【初稿】 X-连锁肌张力障碍-帕金森症

X-Linked Dystonia-Parkinsonism

X-连锁肌张力障碍3, Lubag
英文原文链接

, MD
Director, Movement Disorders Center of Arizona
Scottsdale, Arizona

翻译者：商慧芳,陈永平

Initial Posting: 2017-12-02 11:26:24; Last Update: 2018-05-23 03:21:13.

概要

临床特征。

肌 张力障碍-帕金森症（XDP）的患者患有不同程度的肌张力障碍和帕金森症。X-连锁肌张力障碍-帕金森症好发于菲律宾男性以及很少一部分菲律宾女性。男性 的平均发病年龄为39岁；临床病程高度多样化，其中帕金森症作为初期表现，随着疾病进展逐渐被肌张力障碍所取代。帕金森症的特征包括静止性震颤，运动迟 缓，肌强直，步态异常和严重的曳行步态。肌张力障碍呈局灶性分布，最常位于颌，颈，躯干，和眼睛，较少位于四肢，舌，咽，喉，最常见为颌肌张力障碍经常进 展为颈肌张力障碍。单纯患有帕金森综合征的病人表现有缓慢进展的非致残症状；患有帕金森症和肌张力障碍的病人在几年之内表现为多局灶性或全身性症状，因肺 炎或反复感染早逝。女性携带者大多数无症状，尽管一小部分可能出现肌张力障碍，帕金森症，或舞蹈病。

诊断/检查。

XDP的诊断基于临床表现，,菲律宾的班乃岛的祖籍，正电子发射断层扫描（PET）和（SPECT）的影像学结果，和。嗅觉检查指示疾病初期嗅觉机能障碍。XDP的 是名为TAF1/DYT3的多转录系统。可以针对作用于多个转录系统的疾病等位基因特异变异型进行定位分析，如DYT3基因中的c.94C>T (p.精氨酸32半胱氨酸)变异型（过去被称作DSC3）。

治疗。

临床表现的治疗：药 物治疗肌张力障碍或帕金森症或二者兼顾。胆碱能阻滞药，苯二氮卓，抗精神病药物有时用于早期肌张力障碍；当肌张力障碍进展为多局灶性或全身性障碍时使用唑 吡坦和丁苯那嗪。肉毒杆菌毒素注射改善局灶性肌张力障碍，但可能加重之前表现吞咽困难的病人的吞咽症状。左旋多巴和多巴胺受体激动剂用于治疗帕金森症的震 颤。尽管对于帕金森症的治疗效果有限，双侧苍白球深部电刺激可以用于治疗晚期疾病和难治性肌张力障碍。

继发性并发症的预防：为了将误吸风险减少到最小，评估吞咽功能来指导饮食调节和吞咽技巧。物理疗法和最大剂量药物与手术治疗可能有助于延缓其不可移动期和并发症。

监测： 暂无临床表现的男性应每年进行临床评估，已有临床表现的男性应一年进行两次评估来监测药物治疗，定期进行吞咽功能评估，特别是那些主观吞咽困难的患者。

遗传咨询。

XDP为遗传方式。大约94% 患者已知有疾病家族史。至 今为止还未发现与疾病相关的新变异型。X-连锁肌张力障碍-帕金森症的男性患者将与疾病相关的TAF1/DYT3单体型传递给他们所有的女儿，而他们的儿 子则不受影响。作为携带者的女性在每一次怀孕时有50%的几率将与疾病相关的TAF1/DYT3单体型传递下去：继承了与疾病相关TAF1/DYT3单体 型的男性将会患病；继承了继承了与疾病相关TAF1/DYT3单体型的女性大多无症状，一小部分可能出现症状。一旦家族中确认了与疾病相关的 TAF1/DYT3单体型，可以对高危的女性亲属进行携带者评估。对于已使用确诊的家庭，可以对高危孕妇进行产前检查。

诊断

临床诊断

对拥有以下临床特征，神经影像学结果和神经生理检查结果的患者进行 肌张力障碍-帕金森症的诊断。

临床发现

  • 局灶性至全身性不同程度肌张力障碍
  • 帕金森症
  • 家族史符合的遗传模式
  • 母系祖籍起源于菲律宾的班乃岛 XDP患者的基因有着；目前所有已知病例的患者都是菲律宾后裔。

神经影像学

CT 和脑MRI 20个已有XDP临床表现的患者的CT和脑部MRI结果并未显示明显的纹状体或脑干萎缩 [很明显，个体观察]。在一些患者中可以观察到广泛性大脑萎缩（一般轻度）。

正电子发射断层扫描 (PET)

  • [18F] 氟多巴PET扫描
    • 三个有XDP临床表现的男性患者的PET显示纹状体葡萄糖代谢的选择性降低，但是[18F]氟多巴的摄入是正常的，提示锥体外表现的代谢病灶位于纹状体突触后。 [].
    • 在一个专题报告中，患有中度帕金森症与肌张力障碍的男性患者的[18F]氟多巴PET结果显示纹状体摄入减少，与突触前黑质纹状体参与的假设一致。 [].
  • 对六个分子遗传学确诊的XDP男性患者进行脱氧葡萄糖（FDG）PET扫描。在所有四个具有临床表现的患者中（两个只表现帕金森症，两个表现全身性肌张力障碍-帕金森综合征）观察不到双侧壳核；两个无临床表现的患者结果正常[]。四个具有临床表现的患者中，三名患者的脑部CT/MRI显示轻度普遍性萎缩，一名患者的结果正常。因此，具有早期或轻度临床表现的患者可能在FDG PET扫描上表现出壳核异常，CT或MRI的结果正常。

注意：未研究与XDP相关的其他PET示踪剂，如雷氯必利，丁苯那嗪和哌甲酯。

单光子放射断层摄影 (SPECT)

  • 对一个全 身性肌张力障碍和左旋多巴反应性帕金森症的患者使用β-甲酯基-碘苯基-莨菪烷测定多巴胺转运体密度进行SPECT扫描，结果显示双侧壳核摄入降低。我们 对他患有严重帕金森症和多局灶性肌张力障碍的弟弟使用碘-123碘氟潘进行脑部多巴胺转运体的SPECT扫描，结果显示右侧壳核活动性严重降低，左侧壳核 活动性中度减少，双侧尾状核头部活动性轻度减少。因此，在XDP患者中DAT扫描异常的模式可能与在帕金森病中的相似，即壳核相较尾状核受累更加严重，一侧较另一侧受累更加严重。患者的两位同胞患有对左旋多巴治疗具有反应性的帕金森症[Evidente个人观察]。
  • 对另一名患有多局灶性肌张力障碍和和左旋多巴反应性标示帕金森症的男性患者进行氟丙基-β-甲酯基-碘苯基-莨菪烷（FP-CIT）SPECT扫描，结果显示壳核多巴胺转运体活动性中度降低，提示XDP中突触前黑质异常。 []. 经颅实质超声显示双侧黑质强光团信号进一步证实了这一结论。对相同患者进行 123碘-碘苯甲酰胺 (IBZM)-SPECT扫描，结果显示双侧纹状体中多巴胺D2受体均下降，提示多巴胺突触后障碍。

因此，功能成像显示患有XDP的患者可能符合以下某种情况：

  • 突触后纹状体作用。 大部分XDP患者属于这种情况，他们从早期表现单纯肌张力障碍或肌张力障碍-帕金森症结合；这类患者对左旋多巴无响应。
  • 突触前黑质纹状体作用。少数患者多年表现单纯帕金森症，病程晚期才表现肌张力障碍；这类患者对左旋多巴有更强的响应性。

神经生理学检验

嗅觉检查。  使用文化修正后包含25种味道的明尼苏达大学嗅觉测试(ccUPSIT)测试20个XDP男性患者与20个对照组个体。XDP患者ccUPSIT平均分数(18±3.19) 显著低于(p=0.003)对照组(20.5±3.02)。嗅觉分数与表现型，肌张力障碍严重程度，病程长短无关。20个XDP患者中有九人(45%) ccUPSIT分数低于平均值, 最低分数为11, s说明病程早期XDP患者就可有嗅觉障碍的表现。嗅觉障碍的程度可与帕金森病同样严重。

在菲律宾的乡村疾病流行地区无法进行分子遗传学检查, 嗅觉检查可帮助诊断有症状（可为症状前）的XDP患者，尽管这种可能需要进一步研究。

其他。 对十个表现肌张力障碍和帕金森症的有症状XDP男性患者进行研究，他们的神经传导检查，体感诱发电位检查，脑电图 (EEG)，瞬目反射检查和脑干诱发电位检查无异常[Evidente个人观察].

进行诊断

多数情况下，对拥有上述临床表现的男性进行XDP诊断。无已知XDP家族史的患者需要分子遗传学检查，早期出现症状，和/或单纯帕金森症，单纯震颤，或无肌张力障碍的舞蹈病表现型进行确诊。

多位点转录系统中的一个名为TAF1/DYT3的单体型是XDP的唯一相关位点。XDP的分子病因还未确认；因此，在TAF1/DYT3疾病相关单体型的变异型可指示XDP (见表1)。

分子遗传学检查方法包括针对TAF1/DYT3疾病相关单体型的定位分析和 的使用。

定位分析针对XDP疾病特异序列变异型c.94C>T (p.Arg32Cys) ，可对所有男性进行确诊。

的使用包括XPD疾病特异序列变异型和其他考虑到的相关基因 (见 鉴别诊断) 注意：不同实验室不同时间段相关的基因和多基因面板的敏感性有所差别。

表1。

针对X-连锁肌张力障碍-帕金森症的分子遗传学检查总结

基因/位点标志 1 本基因/位点突变导致XDP的比例 检测方法
TAF1/DYT3 菲律宾裔患者中100% 2 XDP疾病特异序列变异型c.94C>T (p.Arg32Cys)的定位分析3
1.

染色体位点和蛋白质见表A. 基因与数据库。此中检测的等位基因变异型信息见分子遗传学。

2.

菲律宾裔患者的检出频率为100%。其他人群众比例未知。

3.

普通c.94C>T (p.Arg32Cys) 变异型（过去被称作疾病特异单核苷酸改变3（DSC3）是唯一一个嵌于预测的基因 见表2)。 另外发现XDP疾病特有的四个疾病特异单核苷酸改变和一个48bp大小[]。另外在XPD单体型上还发现SVA逆转座子TAF1基因中[]。XPD的分子病因未知。多转录详情见分子遗传学。

临床特征

临床描述

肌张力障碍-帕金森症（XDP）好发于菲律宾成年男性和极少数女性。男女性别比为99:1。男性发病年龄的平均值为39岁，范围在12至64岁之间。女性发病年龄的平均值为52岁，范围在26至75岁之间[]。 从肌张力障碍发病起到进展为全身化之间的时间范围在1至23年之间，中位数为3.8年。

XDP患者的临床病程高度多样化。尽管传统认为多数病例中临床表现为肌张力障碍[]，一个针对无临床表现或有早期临床表现的遗传学确诊XDP患者的纵向随访显示，初期表现几乎全部为帕金森症[]。值得注意的是，在早期有临床表现的患者中，经常可在神经查体中发现快速轮替肢体运动（可为非对称性）异常。

帕金森症。XDP患者可主要表现一种或多种帕金森病的主要特征，包括静止性震颤，运动迟缓，肌强直和步态异常。在无下肢肌张力障碍的情况下，曳行步态可严重至导致反复跌倒和行走能力显著下降。

一些患者可于多年内表现单纯帕金森症，而无肌张力障碍[]。这种患者中一些人的肌张力障碍在病程上出现地非常晚，一般呈局灶性或节段性。当肌张力障碍发展至晚期（比如多局灶性或全身性分布），帕金森症依然存在，尽管会被肌张力障碍所掩盖。

一些患者可能具有帕金森症的所有主要特征，不对称临床表现和左旋多巴反应性。这些患者可能最初被误诊为帕金森病。这种情况对于患有XDP的男性与女性同样适用[, ]。

肌张力障碍。肌张力障碍于局部区域进展，最常见于颌，颈，躯干，和眼睛，较少见于四肢，舌，咽，喉。

在XDP 男性患者中最常见的肌张力障碍为颌肌张力障碍，更普遍表现为可颌与闭颌更加困难。颌肌张力障碍常进展为颈肌张力障碍，其中颈后倾比斜颈更加常见。颈后倾可 严重至伸展超过90度，躯干过伸。颈肌张力障碍可能伴随有张力障碍性头震颤。躯干伸展肌张力障碍相较躯干屈曲或外侧肌张力障碍常见得多。

睑痉挛是XDP唯一一个非常见初期症状。随着疾病进展会变得更加普遍。可以和脸中部或下部肌张力障碍共存。

肢肌张力障碍是一个非常见初期临床表现，随着疾病进展变得更加普遍。上肢与下肢好发程度无明显差异，常影响双侧,尽管一侧的严重程度可大于另一侧。与DYT1扭转痉挛不同，XDP只极少表现为足肌张力障碍。

T也可见舌肌张力障碍，可表现为无意识的吐舌或吐舌受限。患有口舌肌张力障碍的患者常患有咽肌张力障碍，其表现为吞咽苦难。咽肌张力障碍常导致体重显著下降，吸入性肺炎和早逝。

喉肌张力障碍造成喘鸣，少数情况下也可造成猝死。患有口舌，咽，或喉肌张力障碍的患者可出现呼吸音[]。

在吸气与呼气中都可观察到这样的发音。在患有肌张力障碍的XDP患者中可观察到知觉哄骗（触摸特定区域造成肌张力障碍改善），特别是颈肌张力障碍的患者。

其他神经表现。人们传统上认为XDP只是肌张力障碍与帕金森症的结合[]； 但是，随着遗传相关的研究，发现了其他神经表现，包括单纯性震颤，舞蹈病，手足徐动症和肌阵挛。

  • 静止性震颤或动作性震颤可 出现于疾病的早期和晚期。在一些患者中可观察到节律为3-6 Hz（与帕金森病中相同）的非对称单侧静止性震颤。一些患者也可表现为粗糙，相对对称的与家族遗传性震颤相似的上肢震颤或头震颤。这种震颤不仅限于四肢与 头部，还可包括躯干，头面部区域（唇，颌或面肌）和发声区域。远侧肢端震颤有时表现为慢频率（1-3 Hz），此为肌律的残留 []。
  • 舞蹈病常于疾病早期舞蹈病表现在上肢远端，并与精细肌张力障碍结合，由此导致手足徐动运动。全身肌张力障碍运动中也可出现舞蹈病。
  • 活动性肌阵挛也可见于上肢甚至头面部区域。肌阵挛特征为快速短暂闪电样的肌收缩，经常与震颤混淆。
    • 电生理学研究显示肌肉收缩时间为50-100毫秒或以下。逆向锁定的脑电平均技术可能显示抽搐前运动对侧感觉运动区域表面阳性皮层脑电描记器电位，支持肌阵挛的皮层起源。

一般认知常保持完整，尽管额叶执行功能可能出现问题[]。

抑郁也是一个常见特征，特别是在更晚期的病例中，可能与XDP导致的严重残障和失业有关[]。在XDP患者中还发现了病理赌博型冲动控制失调[]。

疾病进展。患有伴随极少或不伴有肌张力障碍的帕金森症病人预后最好；他们的非致残症状进展缓慢或不进展。

在第一年表现为帕金森症与口颊舌肌张力障碍与颈肌张力障碍三者结合，或表现其中之二的患者预后最差。这种患者从发病后第二年至第五年进展为多局灶性或全身性症状，很快卧床不起，因不可移动导致的吸入性肺炎，喉喘鸣，和反复感染而早逝。

女性表现型。女性XDP携带者多无临床表现，尽管一小部分可能会出现临床表现。与男性相比，女性XDP患者常无肌张力障碍表现，即使有也常为局灶性，非进展性和非致残性的[]。肌张力障碍可以微妙地表现于颈部或四肢。但是，少数病例中XDP女性患者与男性患者相似，表现为全身性肌张力障碍[]。 女性患者中的其他临床表现包括舞蹈病（可以为半侧分布），局灶性震颤（常位于四肢），或帕金森症。帕金森症常为轻度，非进展性和非致残性的。少见情况下，可以观察到与帕金森病非常相似的左旋多巴反应性帕金森症。

神经病理学。关于XDP的神经病理学信息较少。

最早关于XDP的神经病理学研究基于一个患有肌张力障碍-帕金森综合征的菲律宾男性患者，在其尾状核和壳核侧部表现为神经元丢失和多局灶性星形胶质细胞嵌合式增生 []。对 这一信息进行了进一步研究，报告了“在新纹状体中，XDP的肌张力障碍期有纹状小体而无基质的参与，而后面的帕金森症期也有基质的参与。在肌张力障碍期， 纹状小体抑制突触的丧失导致黑质多巴胺神经元的去抑制，可能会导致运动机能亢进状态；而在帕金森症期，位于基质突触的显著减少可能导致黑质外帕金森症。”

针对一个患有严重全身性肌张力障碍和帕金森症患者的神经病理学检查确认了之前报告的纹状体神经胶质细胞嵌合式增生，同时也注意到神经胶质斑点表现梯度顺序为从背侧到腹侧，从头部到尾部，从内侧到外侧。[]。 尾状核相较壳核更 严重，伏隔核很大程度上免受影响。尾状核的头部相较尾部受累更严重。纹状体神经胶质细胞点状增生区域与小胶质细胞的活化无关。相较腹侧与边缘纹状体而言， 尾状核和壳核更明显的作用表明从边缘叶向纹状体突触的输入与从感觉运动区及相关皮质的相比受累更小。突触免疫染色发现神经胶质点状增生区域和突触素染色困 难区域相关，显示神经胶质点状增生的基础为突触而不是神经元丢失。在苍白内核和外核中也观察到突触丢失和神经胶质增生。在黑质网状部而非致密部也发现的一 些局灶性神经胶质增生。

基于纹状体组成部分（如纹状小体和基质部分）的基底核尸检研究显示在XDP患者的新纹状体中纹状小体显著丢失，而基质部分相对完整。[]。因此新纹状体组成和它们的传出纤维的非等比例受累可能导致XDP和其他神经退行性疾病中的肌张力障碍。

更近的神经病理学研究已经表明XDP患者神经肽Y系统有新纹状体缺陷，说明神经肽Y系统可能在纹状体神经的进展性丢失中起着重要作用[]。

基因型-表现型关系

Al无论表现型如何，所有具有临床表现的患者拥有相同的[]。

遗传早现

在XDP中未观察到遗传早现。

命名

最初将XDP描述为“畸形性肌张力障碍”。

在菲律宾本地方言里，“lubag”描述间歇性扭曲或姿势。其他相关短语包括XDP患者中常见的“wa-eg”（持续的姿势）和“sud-sud”（曳行步态）。

患病率

进行了首例统计学研究。文章描述了500多个XDP病例。XDP来自于菲律宾特别是班乃岛进行50代减数分裂（大约1000年）左右至今。 在班乃岛发病率为5.24:100,000，其中作为地方病发病的地卡皮斯省拥有最高的发病率，为18.9:100,000[]。

菲律宾总人口的发病率大约为0.34:100,000。

尽管多数病例母系祖籍可追溯到班乃岛，一些患者没有可追溯的疾病祖籍。

遗传相关（等位）疾病

除了这篇GeneReview中讨论之外再无与TAF1/DYT3病源变异型相关的已知表现型。

鉴别诊断

帕金森病多面板可能包含大量与此章节讨论疾病相关基因的检测。

见肌张力障碍综述。

Ind有震颤表现的肌张力障碍-帕金森症患者可被误诊为帕金森病或特发性震颤，特别是没有或细微帕金森症的早期阶段。具有所有帕金森症主要特征，不对称临床表现和左旋多巴反应性的XPD患者经常被诊断为帕金森病或帕金森叠加综合征。

治疗

初步诊断后评估

为肌张力障碍-帕金森症（XDP）患者的疾病程度与需要进行诊断，推荐下列检查：

  • 神经查体
  • 言语评估
  • 吞咽评估
  • 营养评估
  • 体表肌电图（EMG）检查
  • 遗传医学咨询

临床表现的治疗：

肌张力障碍的药物治疗

胆碱能阻滞药和苯二氮卓类药物。在肌张力障碍分布为局灶性或节段性的疾病早期，抗肌张力障碍药物可有显著疗效，特别是胆碱能阻滞药和苯二氮卓类药物。

  • 两种最常使用的胆碱能阻滞药是三己芬迪（安坦™）和比哌立登（安克痉™）。三己芬迪相较比哌立登药效更加平稳且有效，特别是中期至晚期时。
  • 苯二氮卓类药物中疗效最好的是氯硝西泮。
  • 当胆碱能阻滞药和氯硝西泮相结合时，针对肌张力障碍的疗效有更显著的提升。

唑吡坦。一旦肌张力障碍进入多局灶性或全身性分布，多药疗法也只能针对症状进行部分减轻。在这种情况下观察到唑吡坦具有很好的疗效。 [].

唑吡坦在主要发病形式为全身性肌张力障碍运动且无挛缩的患者中及其有效。这种病例可有非常显著的疗效：一些患者在几小时之内就感到肌张力障碍改善效果接近100%。

  • 唑吡坦于前几周的临床效果大约为10mg剂量持续六到八个小时。接下来疗效变短，降至两到三个小时。
  • 之前有报告称唑吡坦在一些进行性核上性麻痹（PSP）[]和帕金森病[]患者中具有一定疗效；但是，它对于XDP患者的肌张力障碍较帕金森症而言更加优越。
  • 常服用唑吡坦的XDP患者既可能快速克服其催眠效果，也可能表现出耐受性白日嗜睡。

抗精神病药常用于治疗，特别是那些具有强烈多巴胺D受体拮抗功能的药物，因为它们相对便宜且易于取得。

  • 氟哌啶醇常被班乃岛的基层医生针对XDP患者经常使用。尽管氟哌啶醇对于轻度到中度的肌张力障碍最初可能有效，在更严重的肌张力障碍中其效果存疑，因为肌张力障碍进展是否由疾病单纯导致或一部分归功于氟哌啶醇的锥体外副作用并不清楚。
  • 利培酮在控制肌张力障碍的疗效上不如氟哌啶醇。剂量为6mg每天或以上时，利培酮也可导致锥体外副作用，包括迟发性运动障碍和帕金森症。
  • 就非典型抗精神病药而言，氯氮平至少在一段时间内最有效。但是其可能导致再生障碍性贫血的副作用和频繁血常规检查的需要限制了其临床实用，这在班乃岛XDP最常见的乡村区域是不实用的。

丁苯那嗪 （非抗精神病类突触前多巴胺清除剂）在一些临床晚期肌张力障碍患者中也有作用[]。和唑吡坦相似，丁苯那嗪对于全身性肌张力障碍运动且无挛缩的患者最为有效。

肉毒杆菌毒素注射改善局部肌张力障碍，特别是颈肌张力障碍，睑痉挛，舌肌张力障碍和颌肌张力障碍。但是，注射在颈部或舌部区域可能大幅加重之前有吞咽困难症状患者的吞咽症状。肉毒杆菌毒素的巨额花费也限制了其在乡村地区XDP患者中的使用。对109个XDP患者进行肉毒杆菌毒素A注射发现其对于口腭和舌肌张力障碍有大幅度改善，对于躯干-中轴肌张力障碍有中度改善，并可大幅降低其相关疼痛。

乙醇和利多卡因注射阻滞肌肉的传入神经，相较肉毒杆菌毒素注射花费减少很多，已在颈肌张力障碍的XDP患者中尝试使用。它们只于一至两周内具有临床效果，且可导致包括注射中严重疼痛，多次使用后肌肉纤维化和挛缩的副作用。

帕金森症的药物治疗

左旋多巴。左旋多巴可在XDP患者，特别是单纯帕金森症的患者中有效。表现有肌张力障碍帕金森症患者在肌张力障碍过程中可对左旋多巴逐渐失去反应性。需要注意的是，左旋多巴的长期使用不会导致左旋多巴相关运动障碍。

多巴胺受体激动剂也可控制XDP患者的震颤，但对于控制运动迟缓或曳行步态，疗效不如左旋多巴。少数情况下，左旋多巴和多巴胺受体激动剂可能是XDP患者的肌张力障碍症状恶化。

肌张力障碍和帕金森症的手术治疗

脑深部电刺激（DBS）。双侧苍白内核DBS成功治疗了一个XDP患者[]。 此患者患有帕金森症和全身性肌张力障碍，严重致残性开颌肌张力障碍，流涎，吞咽困难和构音障碍（说话很难懂）。通过服用左旋多巴，吡贝地尔（一种多巴胺受 体激动剂），三己芬迪和唑吡坦，他的症状只得到了部分缓解。在手术后的第一周他全身性肌张力障碍与帕金森症的症状得到了显著改善，在随访的七年里长期获 益。因此，双侧苍白球刺激可能是患有晚期和药物难治性肌张力障碍的XDP患者缓解症状的最好选择。[, , ].

尽管行双侧苍白球DBS的XDP患者普遍改善了肌张力障碍，帕金森症的反应性较差 []。一个表现快速进展性肌张力障碍的XDP患者行行双侧苍白内核DBS有早期显著获益[]。另外一个行双侧苍白核DBS的XDP患者身上出现了与行DBS的帕金森病患者相似的冲动控制失调[]。

主要临床表现的预防

见临床表现的治疗

继发性并发症的预防：

严重肌张力障碍和不可移动的继发性并发症常和肌张力障碍的进展相关。

吞咽功能评估，特别是对于那些主观吞咽困难的患者，可指导其饮食调节，吞咽技巧的使用可将误吸风险减少到最小。

物理疗法和最大剂量药物与手术治疗可能有助于延缓其卧床不起期和其并发症。

尽管传统抗精神病药可在初期改善局灶性或节段性肌张力障碍，它们最终会恶化XDP患者潜在的帕金森症，慢性使用也可导致迟发性运动障碍。因此决定传统抗精神病药是否改善或加重患者的肌张力障碍而进行慢性治疗很困难。

监测

已知带有的暂无临床表现的男性30岁以后需要每年进行临床评估来鉴定是否出现症状以期尽早进行合适的治疗。

一旦患者出现临床表现，推荐一年随访两次调整用药，来确保针对肌张力障碍和/或帕金森症的最佳治疗。

进行周期性吞咽评估，特别是那些主观吞咽困难的患者。

高危家属的评估

对高危家属的检查见遗传咨询。

研究阶段的治疗

大量疾病的临床试验信息请搜索ClinicalTrials.gov。

其他

其他睡眠药物如扎来普隆（索纳塔™）对XDP患者的肌张力障碍无获益。

对XDP患者的肌张力障碍具有较差或不稳定效果的经验使用药物包括加巴喷丁，托吡酯，氯苯氨丁酸和替托尼定。

表现为晚期肌张力障碍的XDP患者之前脑部手术失败案例包括4例丘脑切除术，2例苍白球切除术和1例大脑组织移植[]。

遗传咨询

遗传咨询提供给个体和家庭关于家族遗传病的性质、遗传和含义的信息，帮助他们知情并做出自己的决定。下面的章节处理基因风险评估和应用家族史和基因检测来证实家族成员的基因状态。这部分并不是处理个体所面临的所有的个人、文化或种族问题 ，也不是替代专业的遗传咨询。 —编辑。

遗传方式

肌张力障碍-帕金森症（XDP）为X染色体连锁遗传方式。

家庭成员患病风险

父母

  • 男性的父亲既不会患病也不会成为TAF1/DYT3疾病相关单体型的携带者。
  • 存在一个以上患者的家族中，男性的母亲为。
  • 大约94%的患者有已知的疾病家族史。
  • 当男性为家族中唯一受累者是（例如病例），其母亲可能从其母系女性祖先继承了TAF1/DYT3疾病相关单体型。

同胞

  • 其同胞患病风险取决于先证者母亲的状态。
  • 母亲最常见为，每一次怀孕时有50%的几率将与疾病相关的TAF1/DYT3单体型传递下去。继承了TAF1/DYT3单体型的男性同胞最终会出现症状；继承了TAF1/DYT3单体型的女性同胞成为携带者，常不会。
  • 至今为止还无证据发现与疾病相关的变异型，尽管其有可能存在。少数情况下的母亲非，则同胞发病的风险低，但仍高于大众人群因为可能存在。

男性子女。X-连锁肌张力障碍-帕金森症的男性患者将与疾病相关的TAF1/DYT3单体型传递给他们所有的女儿，而他们的儿子则不受影响。

的其他家庭成员。的姨妈以及他们的子女有成为携带者或轻度的风险 (取决于他们的年龄, 家庭关系, 和先证者母亲的携带者状态)。

携带者检测

如果家族中发现了与疾病相关的TAF1/DYT3单体型，可以对高危的女性亲属进行携带者评估。

遗传咨询相关问题

计划生育

  • 最佳决定基因风险、阐明状态、并讨论产前检查可行性的时机是在怀孕前。
  • 向，携带者，或有成为携带者风险的成人提供（包括子女潜在风险和生育选择的讨论）。

DNA银行是贮存DNA以备将来之需(典型地从白细胞中提取)。因为检测方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的认识很可能会随着时间发展逐步深入，所以应考虑患者的DNA银行。

产前检查

如果家庭中的成员致病性变异被确认,临床实验室应通过检测此单体型或对增高患病风险的怀孕个体进行产前检查。

注意：解读产前检查结果时应当小心，因为标志疾病单体型的c.94C>T (p.Arg32Cys)变异型未被证实为XPD的分子病因。

医学专业人士和家庭成员就产前检查可能存在视角差异，特别是如果检查被认为是基于终止妊娠的目的而非早期诊断。尽管多数中心将产前诊断的决定视为父母的选择，双方应当就这些问题进行讨论。

植入前遗传学诊断(PGD) 也可作为确认TAF1/DYT3疾病相关单体型的一些家庭的一种选择。

资源

GeneReviews staff has selected the following disease-specific and/or umbrella support organizations and/or registries for the benefit of individuals with this disorder and their families. GeneReviews is not responsible for the information provided by other organizations. For information on selection criteria, click here.

  • American Parkinson Disease Association (APDA)
    135 Parkinson Avenue
    Staten Island NY 10305
    Phone: 800-223-2732 (toll-free); 718-981-8001
    Fax: 718-981-4399
    Email: apda@apdaparkinson.org
  • Dystonia Medical Research Foundation
    One East Wacker Drive
    Suite 1730
    Chicago IL 60601-1905
    Phone: 800-377-3978 (toll-free); 312-755-0198
    Fax: 312-803-0138
    Email: dystonia@dystonia-foundation.org
  • National Parkinson Foundation
    200 SE 1st Street
    Suite 800
    Miami FL 33131
    Phone: 800-4PD-INFO (473-4636)
    Fax: 305-537-9901
    Email: contact@parkinson.org
  • Parkinson's Disease Foundation (PDF)
    1359 Broadway
    Suite 1509
    New York NY 10018
    Phone: 800-457-6676 (Toll-free Helpline); 212-923-4700
    Fax: 212-923-4778
    Email: info@pdf.org

分子遗传学

分子遗传学信息和OMIM表格可能与GeneReview其他处有所不同: 表格可能包含最新信息。—编辑。

表A。

X-连锁肌张力障碍-帕金森综合征：基因和数据库

基因 染色体位点 蛋白质 特异位点 HGMD
TAF1 Xq13​.1 转录起始因子TFIID亚单位 1 TAF1 @ LOVD TAF1
 

资料从下列引用中编译: gene from HGNC; chromosome locus, locus name, critical region, complementation group from OMIM; protein from UniProt. 数据库描述(特异位点, HGMD) 见以下链接, 点击 here.

表B。

X-连锁肌张力障碍-帕金森综合征的OMIM入口(见 All in OMIM)

313650 TAF1 RNA POLYMERASE II, TATA BOX-BINDING PROTEIN-ASSOCIATED FACTOR, 250-KD; TAF1
314250 DYSTONIA 3, TORSION, X-LINKED; DYT3

分子遗传学致病机制

尽管于1976年首次提出，于1990年人们才通过和生化分析得知肌张力障碍-帕金森病为X连锁遗传模式[]。这推翻了之前XDP可能由环境因素（与当时关岛ALS-帕金森病盛行的病因理论相似）或代谢障碍导致的理论。XDP的X连锁遗传模式确认的同时也通过连锁分析得到了疾病位点位于Xq21上[]。

XDP关键区域

lubag(DYT3)确认的应为在XDP中的多转录系统。在这个复杂的转录单元中，不同转录共享3’ TAF1和其他外显子的一些下游基因（称为外显子d1-d5）。后者外显子也可被独立转录[, ]。XDP关键区域的和转录结构更精确；亟待解决一些矛盾结果[, ]。

基因结构。TAF1 (参考序列：NM_004606.3, NP_004597.2)有38个外显子。(reference sequences: )关于和蛋白质信息的详细总结，见表AGene.

良性等位基因变异型。已有关于XDP正常变异型的报道[]。

致病等位基因变异型。 描述了5例XDP疾病特异性改变（DSC），特别是DSC 1, 2, 3, 10, 和12，还有一个在XDP中标志着TAF1/DYT疾病相关单体型3的48bp大小的。这些DSC与48bp大小的缺失可在所有XDP菲律宾患者中发现，但在正常无XPD家族史的菲律宾对照组或具有相同表现型的其他人群中不存在。 认为DSC3在XDP起着致病作用，尽管其他XDP特异序列改变可能也会导致疾病。

DSC不在任何已知的结构或控制区域内。多数改变存在于重复性DNA中：

  • DSC1位于Alu重复中，DSC2位于LINE2重复中，DSC10位于TAF132的LIMB2重复中。DSC12位于TAF1内含子18中，48单位大小位于TAF1的内含子2中。
  • 只有DSC3(DYT3中的c.94C>T (p.Arg32Cys))包埋在预设的DNA序列中，位于外显子“d4”。DSC3变异型在未受累菲律宾或其他非菲律宾人群中不可见，是XDP核心单体型成熟转录中唯一可检测的分子改变。总结DSC3在XDP起着致病作用，尽管其他XDP特异序列改变可能也会导致疾病（例如通过影响转录）。如今，XDP只在菲律宾后裔中发现，说明其具有遗传同质性。

针对脑组织行XDP表达分析后，使用序列分析的更新研究报道疾病特异散在短小核成分，不同数量串联重复序列和TAF132的逆转座子中的Alu成分（SVA），这些XDP患者的尾状核中TAF1和DDR2（编码多巴胺受体D2）的表达有显著下降[]。

表2.

关键区域中等位基因变异型精选：

基因 /位点名称 变异等位基因分类 DNA 核苷酸改变 蛋白质氨基酸改变
(别名 1)		 参考序列
TAF1/DYT3 致病性 / 标示性 c.94C>T p.Arg32Cys
(DSC3)		 AJ549245​.1 2
 

变异型分类须知: 表中列举变异型由作者提供。GeneReviews工作人员未独立证实变异型分类。

 

命名须知: GeneReviews遵照人类基因组变异型社团标准命名传统(varnomen​.hgvs.org)进行命名。命名解释见Quick Reference。

1.

变异型命名不符合现代命名规则

2.

变异型c.94C>T (p.Arg32Cys)于DYT3的参考序列上命名。

XDP有症状女性患者的分子学机制。大部分患有XDP的有症状女性患者为TAF1/DYT3疾病相关单体型的，说明极度偏态分布。少数情况下，有症状女性可能为TAF1/DYT3疾病相关单体型的纯合子[, ]。

在XDP女性患者中也发现了一组细胞一个X染色体丢失和X染色体(45,X / 46,XX)的情况，与Turner综合征相似[]。

正常。未知

异常。DYT3的DSC3(c.94C>T (p.Arg32Cys))变异型是否会表达异常蛋白质产物还未知。假设DYT3特异性序列改变可能通过影响转录导致疾病。但是，认为TAF1中SVA逆转座子可以通过改变TAF1（包括神经元特异TA14-391）的表达导致XDP，可能通过DNA改变。XDP患者大脑中TA14-391亚型（可以为其他TAF1亚型）表达降低可能导致许多包括DRD2的神经基因转录表达不受调控。

尽管XDP的致病机制为DSC3，其他DSC和SVA逆转座子是否为其中之一抑或几种结合还有待商榷， 的更新研究认为TAF1/DYT3中的DSC3影响多巴胺合成与功能，同时也影响钙的代谢从而导致神经递质小泡分泌缺陷。

参考文献

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Chapter Notes

Acknowledgments

Dr. Evidente has received research support from the Udall PD Research Center of Excellence Grant #P50 NS40256, Mayo Clinic Foundation, and St. Luke’s Medical Center Research & Biotechnology Division (Philippines).

Revision History

  • 23 April 2015 (me) Comprehensive update posted live
  • 18 October 2012 (me) Comprehensive update posted live
  • 22 June 2010 (cd) Revision: prenatal testing available
  • 27 April 2010 (me) Comprehensive update posted live
  • 6 January 2009 (me) Comprehensive update posted live
  • 13 December 2005 (me) Review posted to live Web site
  • 8 March 2005 (vge) Original submission