临床特征.

17q12复发性重复的临床特征为患者智商在正常至重度障碍之间，以及一些其他多变的临床症状。语言发育迟缓在患者中最为常见，且大部分受累的患者表现出一定程度的粗大运动发育迟缓。75%的患者患有癫痫。超过三分之一的患者有眼睛或视觉方面的问题。在一些罕见的病例中也有患者表现出心脏和肾脏方面的异常。在其他神经发育性和精神问题方面，如孤独症谱系障碍、精神分裂症以及行为异常(侵犯和自残)的情况也有报道。 由于17q12复发性重复大部分患者的父母双方之一为携带者，且表型较轻或是正常，所以该疾病的外显率可能会降低，且有可变的表现度。

诊断/检测.

17q12复发性重复被诊断为染色体chr17:34,815,072-36,192,492 Mb[GRCh37/hg19]约为1.4Mb杂合的 重复。携带这一罕见重复的患者通常会由于智力障碍或语言发育迟缓及偶发的多种先天的异常而进行检测。

疾病诊疗.

对症治疗: 根据患者的具体情况进行针对性治疗。患有语言发育迟缓、认知障碍及行为异常的患者，应由神经发育方面的儿科医师或者临床心理医生/精神病医师进行评估。患有癫痫的患者应该由神经科医生进行规范治疗。患有心脏或肾功能异常的患者则由对应的专科医师治疗。

监测: 建议所有17q12复发性重复的患儿定期进行神经运动发育的评估，受累的儿童和成人患者中均需进行心理方面评估。

亲属风险评估: 对于有患病风险的亲属，有必要预先诊断和治疗，以便尽早对风险亲属监测，即从儿童发育关键期的紧密评估/监测或成年期的心理评估/干预。

遗传咨询.

17q12复发性重复呈常染色体显性遗传,约10%重复为新发，而约90%遗传自表型正常或未受累的双亲。对高危妊娠的家庭进行产前诊断时需要事先确定家庭成员中患者是否存在该片段重复。由于很难精准地预测个体的表型，故对产前检测结果的解释是一项挑战性的工作。

提示性表现

具有以下临床表型的个体，应怀疑17q12复发性重复:

• 语言发育迟缓
• 运动发育迟缓
• 多种先天的异常
• 多种变形的表型
• 肾畸形

值得注意的是, 大部分17q12复发重复患者是在进行发育迟缓、智力障碍和/或自闭症谱系障碍评估情况下，利用染色体芯片分析(CMA)来确认的。

建立诊断

17q12复发性重复的诊断建立在检测到染色体17q12区域上约1.4Mb杂合的 重复。

在本GeneReview中,17q12复发性重复被定义为染色体上chr17:34,815,072-36,192,492 Mb[GRCh37/hg19]约1.4Mb的杂合的 重复。

注意: 临床上应将17q12复发性重复与这个区域内更大或更小片段的重复或缺失导致的临床表型区分开(详见 遗传上相关的疾病)。

尽管一些关键基因位于该1.4 Mb复发性重复片段中(如ACACA、LHX1、HNF1B), 但目前还未找到具体导致17q12复发性重复相关表型的基因(此重复片段内关键基因详见分子遗传学)。

基因组检测方法(明确DNA序列上拷贝数变异)包括染色体芯片(CMA)或靶向缺失/重复分析。

注意: 17q12复发性重复是亚显微的，不能通过常规的染色体G显带或其他传统的细胞遗传的显带技术检测。

• 染色体微阵列(CMA)利用寡核苷酸阵列或SNP分型微阵列来检测先证者是否携带这一复发性重复。检测重复片段大小的能力取决于芯片的类型和覆盖在17q12区域的探针密度。 
  注意: (1)大多数17q12复发性重复的患者是在进行语言发育迟缓、智力障碍和/或孤独症谱系障碍评估的情况下利用CMA进行检测的。(2) 在2008年之前, 很多CMA平台的检测并没有覆盖该区域，因此该缺失（重复）可能没有被检测到。
• 靶向重复分析.荧光原位杂交技术FISH 分析、定量PCR (qPCR)、多重连接性依赖探针扩增(MLPA)或其他靶向定量技术均可以用来对17q12复发性重复的先证者的亲属进行检测。
  注意: (1)对于有探针覆盖在该区域的CMA平台但未检测到17q12重复的个体，靶向重复分析方法并不适用。(2)利用靶向检测方法并不能常规地检测重复的片段大小。

亲属风险评估.FISH, qPCR,或其他靶向重复分析的定量方法能用来检测17q12复发性重复 先证者的高危亲属。检测父母双方的样本对于明确再发风险很重要(详见遗传咨询)。

临床描述

17q12复发性重复于2006年首次在一例智力障碍的患者中报道[Sharp et al 2006]。继首次报道后,至少46例有一定表型的患者陆续被报道[Sharp et al 2006, Mefford et al 2007, Mencarelli et al 2008, Nagamani et al 2010, Faguer et al 2011, Brandt et al 2012, Bierhals et al 2013, Girirajan et al 2013, Hardies et al 2013, Smigiel et al 2014, Mitchell et al 2015]。携带这一罕见重复片段变异的患者通常由于智力障碍或者语言发育迟缓以及偶发的多种先天的异常而检测。17q12复发性重复的大部分患者其父母双方之一为携带者，且表型较轻或是正常。所以该病的外显率可能降低，且具有可变的表现度。

发育迟缓和智力障碍(ID).患者的智力表现为从正常到严重。大部分受累的患者(30/34)报道有发育迟缓或智力障碍。然而, 由于该病可变的表现度，导致实际上这一表型发生的概率可能更低，且目前大部分17q12复发性重复的患者由于发育迟缓或ID而被诊断，存在一定诊断偏差。语言发育迟缓较为常见(24/28)。大部分患者(17/29)有一定程度的粗大运动发育迟缓。

癫痫至少在75%的受累的患者中都有报道。核磁共振成像MRI检测偶发的异常包括脑皮质发育不良、胼胝体发育不良、脑室周围白质软化以及可能的脑裂畸形。

畸形特征.大部分受累的患者有轻微的畸形特点，但在患者中并不一致。

• 一例患者表现出多种变形的特征（畸形）已有报道。
• 在3例或更少的患者中有报道三角头畸形、斜头畸形、发际线低、一字眉、浓眉、长睫毛、深邃的眼睛、招风耳、蒜头鼻、香肠嘴及短人中等表型。
• 5例患者表现出斜睑裂(其中3例患者为上斜睑裂，2例为下斜睑裂)。

眼睛或视觉异常包括斜视、散光、弱视、白内障、眼组织缺损及小眼畸形，在超过43%的患者中都有发现。

小头畸形在约在50%的患者中都有报道。

其他神经发育和精神疾病在一些受累的孤独症谱系障碍, 精神分裂症、行为异常的症状的患者中有报道(包括侵略型和、自残型和强迫症)。

其他异常.尽管下列异常表型在患者中有描述，但并不十分常见。

• 心脏病。小室间隔缺损在报道过的先天的心脏病中最为常见。
• 肾脏畸形, 约25%的患者都有，如马蹄肾、肾囊肿及肾脏发育不全。
• 气管食管瘘已在3例患者中报道。

外显率

17q12复发性重复的外显率目前还没有确定。虽有文献报道估计约21%的外显率[Rosenfeld et al 2013], 但大部分17q12复发性重复的患者遗传自父母一方，父母受累较轻或是表型正常，这也使得该病的外显率很难确定。

患病率

在设置正常对照的4组研究中,17q12复发性重复患者所占的比例为1/2443[International Schizophrenia Consortium 2008, Itsara et al 2009, Shaikh et al 2009, Moreno-De-Luca et al 2010]。而在一项来自欧洲冰岛101,655人的研究中,患病率为1/2,675 [Stefansson et al 2014]。

在两组关于智力障碍、发育性迟缓或孤独症个体的研究中,17q12复发性重复的患病率分别为5/2,034(0.25%)[Mitchell et al 2015]和21/15,749 (0.13%)[Moreno-De-Luca et al 2010]; 然而, 在所有临床实验室样本中，其所占比例更低(19/22,231, 0.085%) [Mitchell et al 2015]。

在一组精神分裂病患者中，17q12复发性重复占

初诊后评估

为确定17q12复发性重复的患者的疾病程度和具体情况, 建议进行以下评估:

• 一般的临床检查
• 神经发育儿科医生和/或临床心理医师/精神病学医师对发育迟缓的程度进行评估
• 若患者具有神经系统功能异常表型或疑似癫痫，由神经科专门医师进行评估
• 眼科评估
• 超声波心电图
• 肾脏超声检查
• 肠胃科医生或喂养指导小组对胃肠疾病、疑似吞咽困难或喂养困难进行评估
• 临床遗传学家进行遗传咨询

对症治疗

治疗方案应该根据患者的具体情况来制定。发育迟缓、认知障碍、行为异常或心理问题(孤独症谱系障碍,精神分裂症) 的患儿应该由神经发育儿科医师或者临床心理学/精神病学医师进行评估后推荐对应的治疗方案。

癫痫患者应该由神经科专门医师按标准常规治疗。

患有心脏病、眼科疾病、或肾脏异常的患者应由相应的医师进行治疗。

监测

所有17q12复发性重复的患儿建议定期进行精神运动发育方面的评估。早期的干预治疗计划对于患者可能很有利。

亲属风险评估

通过基因检测来评估已确诊的17q12复发性重复综合征先证者，以便尽早地让患儿在儿童发育关键期进行评估/监测或在整个成年期进行心理学问题监测，关于亲属风险检测的遗传咨询问题见本章遗传咨询。

在研治疗

更多关于疾病的临床研究信息，检索ClinicalTrials.gov。

遗传模式

17q12复发性重复呈常染色体显性遗传方式; 大约10%的重复为新发，即大约90%的重复遗传来自双亲。

家庭成员风险评估

先证者父母

• 利用FISH, qPCR,或其他靶向重复分析的定量方法来对17q12复发性重复 先证者进行检测。
• 尽管至今还未发现，但对于17q12复发性重复,父母双方可能存在体细胞或生殖细胞胚系嵌合的理论，实际可能性较小。

先证者同胞：患病风险取决于父母双方的遗传状态:

• 若17q12复发性重复 先证者，其父母双方均不患病，则其同胞患病风险比普通人群要稍微高些(尽管仍小于1%)，考虑存在父母双方生殖细胞胚系嵌合的可能。
• 若父母中有一方为17q12复发性重复, 则后代遗传这一重复片段的概率为50%。然而，这也不可能很可靠地预测后代的临床表型。 

先证者后代。后代患17q12复发性重复的概率为50%，然而也不可能很可靠地预测后代表型。

其他家庭成员。取决于先证者父母双方的遗传状况：若双方之一为17q12复发性重复，则其家庭成员也可能携带这一重复片段。

相关遗传咨询问题

为了早期诊断和治疗，家系成员患病风险的详细信息详见本章节亲属风险评估。

家庭生育计划

• 判断遗传风险、明确携带者状态、探讨产前检测可行性的最佳时间是妊娠之前。
• 对可能生育17q12复发性重复的患儿风险的父母适当地提供遗传咨询 (包括讨论后代的潜在患病风险和生育选择)。

DNA库是对DNA的存储(通常从白细胞中提取)以备以后使用。由于检测方法以及我们对基因、等位基因变异和疾病的理解在将来会不断地深入，故应该考虑对受累的患者的DNA样本的储存。

产前诊断及植入前产前诊断

明确17q12复发性重复风险增加的妊娠。利用FISH, qPCR或其他靶向重复片段分析的定量方法进行产前检查和植入前遗传诊断，对先证者的17q12这一复发性重复片段检测，可在以下情况下进行:

• 父母双方之一患有17q12复发性重复;
• 父母不携带这一重复片段，但其子代患病，携带17q12该重复片段。这种情况下，由于父母生殖细胞胚系嵌合或其他诱发遗传机制的再发风险可能略大于一般人群(仍小于1%)。

未明确17q12复发性重复风险增加的妊娠。在妊娠期针对其他适应症利用CMA(如高龄产妇)进行检测，确定是否后代携带17q12复发性重复片段。

注意: 无论有无17q12复发性重复妊娠风险，产前检查结果都不能可靠地预测个体的表型。

分子遗传发病机制

重复机制.17q12复发性重复的侧翼序列为节段性重复(低拷贝重复)，故易受非等位同源重组(NAHR)的影响[Bailey et al 2002, Sharp et al 2006]。复发性重复的断裂点位于在这节段性重复区域内。

该区域内关键基因.1.4Mb大小的17q12复发性重复区域内含有16个基因(AATF, ACACA, C17orf78, DDX52, DHRS11, DUSP14, GGNBP2, HNF1B, LHX1, MRM1, MYO19, PIGW, SYNRG, TADA2A和ZNHIT3)。但在患者中这些基因具体与综合征的哪些表型相关还不清楚。

HNF1B基因的致病变异(或缺失)与肾囊肿和糖尿病综合征(RCAD)有关, 而LHX1基因的致病变异在苗勒管发育不良/Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser综合征患者中已有报道。然而，这些基因的变异是否引起17q12复发性重复的这些表型目前还不知道。

DNA拷贝数变异的改变及其他类型的遗传变异也可能导致临床表型的异质性。

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• 25 February 2016 (bp) Review posted live
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