简介
临床特征 家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（FHL）的特征在于过度活化的巨噬细胞和T淋巴细胞的增殖和浸润，表现为长时间发热，血细胞减少和肝脾肿大的急性疾病。典型发病通常在生命的最初几个月或几年内，偶尔在胎儿期，尽管年长儿童或成人发病比以前发现的更常见。神经系统异常可能是首发症状，随后可能恶化：颅内压增高，烦躁不安，颈部强直，肌张力减退，张力过高，抽搐，颅神经麻痹，共济失调，偏瘫，四肢瘫痪，失明和昏迷。皮疹和淋巴结肿大不太常见，其他发现包括肝功能障碍和骨髓噬血细胞增多 。没有治疗的典型FHL儿童的中位生存期不到两个月;噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和感染的进展是未治疗患者大多数死亡的原因。
诊断/检测 FHL的诊断基于临床标准的存在而进行，并且由分子遗传学检测确认。已描述了五种疾病亚型（FHL1，FHL2，FHL3，FHL4和FHL5）。已经鉴定了致病的四种基因：PRF1（FHL2），UNC13D（FHL3），STX11（FHL4）和STXBP2（FHL5）。
管理 表型的治疗：抗生素或抗病毒剂用于治疗或预防可能引发过度炎症反应的感染。怀疑患有FHL或被诊断患有FHL的个体用化疗法和免疫疗法治疗，尽可能在异基因造血细胞移植（HCT）之前实现临床稳定性。
预防主要表现：同种异体HCT是唯一的治逾方法，并且在确诊的FHL儿童中尽可能早期进行。
监测： HCT后每年的神经心理学评估和移植专家的定期随访，以监测与生长和激素功能相关的晚期并发症。
需要避免的药剂/情况：活疫苗;接触感染。
评估有风险的亲属： 家族性致病变异的高危同胞的分子遗传学测试能够有助于考虑骨髓移植的供体和及时治疗。
遗传咨询 FHL以常染色体隐性遗传方式遗传。 受累的个体的每个同胞有25％的机会受到影响，有50％的几率成为无症状的携带者，25％的机会不受影响也不是携带者。一旦知道有风险的同胞不受影响，他/她作为携带者的风险是2/3。如果家族中的两种致病变异是已知的，则可以对风险亲属进行携带者检测，并对可能增加风险的怀孕进行产前检测。
诊断
临床诊断
如果存在1和/或2，则可以确定家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症（FHL）的诊断，该细胞免疫性疾病是由细胞毒性细胞功能中的遗传缺陷导致巨噬细胞和T淋巴细胞的过度活化，增殖和浸润：
1.双等位致病变异 PRF1，UNC13D（也称为MUNC13-4），STX11或STXBP2中任何一种双等位致病变异 ；
2.基于组织细胞学会指南的Histiocyte Society [Henter et al 2007]以下八项标准中至少有五项 。
- 发烧（> 7天）
- 血细胞减少影响外周血中三个谱系中的两个或三个：
- 血红蛋白 <90 g/L (婴幼儿 <4 weeks: Hgb <100 g/L)
- 血小板 <100x109/L
- 中性粒细胞 <1.0x109/L
- 脾肿大
- 高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症
- 空腹甘油三酯≥2.0mmol/ L或高于同年龄的3个标准差
- 纤维蛋白原≤1.5g/ L.
- 噬血 网状内皮系统中脾，肝，淋巴结，骨髓和中枢神经系统中找到吞噬血细胞且无恶性疾病证据 。注意 （1）在疾病早期可能不会出现明显的噬血现象；（2）肝脏中较少见噬血现象，典型的是其中门静脉区域的淋巴细胞浸润 [Kapelari et al 2005].。
- 自然杀伤（NK）细胞活性减低或不存在。 这在活动性疾病之前和期间是常见的，并且在大部分患有FHL的个体化疗后缓解之后是常见的。 在一些受累的个体中也观察到正常或升高的NK细胞活性，包括具有UNC13D致病变异的个体 [Yamamoto et al 2004, Ishii et al 2005]。注意：（1）NK细胞活性标准值是根据当地实验室参考；（2）循环NK细胞数（CD56 + / 16 +）通常在正常范围内；（3）在继发性（获得性或反应性）噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）中，NK细胞活性在病情缓解正常 [Horne et al 2005b, Ishii et al 2005]
- 高血清铁蛋白 。 血清铁蛋白浓度≥500μg/ L（正常10-290μg/ L）
- 高血浆浓度的可溶性CD25（可溶性IL2Rα） ≥2400U/ mL .注意：（1）正常范围取决于使用的测试方法 ； （2）必须将结果与年龄匹配的对照进行比较。
脊髓液中炎症细胞的存在与脑脊液中CSF蛋白和/或脑MRI特征性发现（包括生命第一年的严重脱髓鞘或正常髓鞘形成失败，涉及灰质和白质和颅内出血的多灶性炎症， 脑萎缩或脑水肿）也应高度怀疑HLH [Filipovich 2011] ，但不是正式诊断标准的一部分。
此外，有症状个体中受累的同胞和/或父母 近亲婚配的阳性家族史支持FHL的诊断
测试
蛋白质分析
- 通过流式细胞术分析Perforin（PRF1的蛋白质产物）：
- 通常，缺乏或显著减少的穿孔素蛋白表达很可能与PRF1中的 纯合性或复合杂合致病变异PRF1相关。
- 值得注意的是，正常的穿孔素蛋白表达可能与PRF1致病变异有关，因为一些错义变异改变穿孔素蛋白功能而不会显着改变蛋白表达。
- 如果穿孔素蛋白表达正常或增加，应首先考虑UNC13D或STXBP2分子遗传学检测。
- 自然杀伤（NK）细胞活性分析：
- NK细胞活性低或缺乏是FHL患者的重要生物标志。
- 在PRF1，UNC13D，STXBP2或STX11中确认双等位基因的致病变异的人中通常观察到低或不存在NK细胞活性[Sieni et al 2012a]。
- 在继发性（获得性或反应性）噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）中，NK细胞活性可能随时间波动 [Horne et al 2005b, Ishii et al 2005]
分子遗传学检测基因/位点 5个位点（FHL1，FHL2，FHL3，FHL4和FHL5）与家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症有关; 五种疾病亚型基于这些位点（(Table 1)）。 已经鉴定了四种基因：PRF1（FHL2），UNC13D（FHL3），STX11（FHL4）和STXBP2（FHL5）。
Table 1.
与FHL相关的位点名称, 基因, 和致病性变异
| 位点名称 | 基因 | % of FHL | 变异鉴定 |
|---|---|---|---|
| FHL1 | N/A | 4个 近亲婚配的 巴基斯坦家族 1 | N/A |
| FHL2 | PRF1 | 20%-30% 2, 3 全球 >50% 非裔美国家族 4 | 整个编码区有多个致病性变异 |
| FHL3 | UNC13D (MUNC13-4) | ~20%-30% 3, 5 全球 | 整个编码区和剪接区有多个致病性变异 深度测序 内含子的 致病性变异 和大片段的倒位已有报道 6 |
| FHL4 | STX11 | ~20% 土耳其/库尔德家族 5, 7 在其他种族群体中鉴定的双等位基因致病变异，尽管频率较低 8 | 3在土耳其/库尔德家族中发现了三种复发性致病变异 其他群体中发现的其他致病变异 |
| FHL5 | STXBP2 | 约16%，在中欧，土耳其和沙特 9 约占20％，患有FHL的北美人10 | 整个编码区 和 剪接 位点存在多种独特的致病变异 |
- 1.
在4个 近亲婚配的患HLH的巴基斯坦家族用纯合子定位作连锁分析鉴定出在染色体 9q21.3 22的位点 (FHL1) [Ohadi et al 1999]. 在这个位点上没有发现基因 致病性变异
- 2.
- 3.
- 4.
- 5.
- 6.
- 7.
- 8.
Marsh et al [2010b]; Weitzman, personal communication (2010)
- 9.
- 10.
位点 异质性的证据 . 被诊断患有FHL的个体中大约30％没有在四种基因中的任何一种中鉴定出致病变异 (见 Table 1). Ménasché et al [2005] ， 证明其他基因位点可能是FHL的原因。
临床测试
用于家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症的分子遗传学检测简述
| 位点名称 / 基因 1 | 致病性变异在FHL 所占比例 | 测试方法 | 变异鉴定 2 | |
|---|---|---|---|---|
| FHL2 / PRF1 | 20%-30% 3 >50% 4 | 测序分析 5 / 致病变异筛查 6 | 测序分析 7 | |
| FHL3 / UNC13D | 20%-30% 3 | 测序分析 5 / 致病变异筛查 6 | 测序分析 7, 8 | |
不明 | 致病变异目标分析 9 | 253-kb 插入 9 | ||
| FHL4 / STX11 | ~20% in 土耳其/库尔德 10 1% in 北美 11 5% in 中欧 10 | 测序分析5 / 致病变异筛查 6 | 测序分析 | |
| 不明 | 缺失 / 重复 分析12 | 外显子 和全基因 缺失 13 | ||
| FHL5 / STXBP2 | ~20% in 北美 14 | 测序分析 5 | 测序分析 7 |
- 1.
染色体 位点 和蛋白见 Table A. Genes and Databases 。
- 2.
等位基因信息见 Molecular Genetics 。
- 3.
在西欧和日本血统的个体中，已经确定PRF1和UNC13D中的致病变异具有几乎相等的频率（~20％-30％） [Göransdotter Ericson et al 2001, Molleran Lee et al 2004, Ishii et al 2005, Lee et al 2006].
- 4.
对于非裔美国人后裔 [Molleran Lee et al 2004]
- 5.
- 6.
序列分析和扫描全基因致病变异可以具有相似的变异阳性率;但是，扫描的变异检测率根据实验室之间所使用的具体方案有很大差异。
- 7.
已在少部分HLH患者中鉴定出 PRF1 [Johnson, 未发表(2012)], UNC13D [zur Stadt et al 2005; Qian, 个人联系 (2012)], and STXBP2 [Johnson, 未发表 (2012)] 的单个 致病性变异. 这些数据表明用直接测序未检出另一等位基因的致病性变异，或者有不同的HLH相关基因为少数病例的病因 。根据家族研究，没有证据表明FHL2，FHL3，FHL4或FHL5中存在显性疾病模式。
- 8.
深度测序 内含子的 致病性变异 已有报道; 这必须包括在 序列分析设计范围内 (见 Molecular Genetics) [Meeths et al 2011].
- 9.
253-kb 插入点为目标特异 PCR (见 Molecular Genetics) [Meeths et al 2011]
- 10. Rudd et al [2006], zur Stadt et al [2006]
- 11.
- 12. 用编码的序列分析和基因组的DNA内含子侧翼区域测序无法检测到的删除/重复的测试 ; 包括各种方法的使用: quantitative PCR, long-range PCR, MLPA , 和包含了这些基因/染色体的 染色体芯片 (CMA) .
- 13.
STX11的全基因 缺失 已有报道[zur Stadt et al 2005].
- 14.
解释测试结果
测试策略
在先证者中确认/确立诊断 HLH患者的推荐基因检查很复杂，取决于个体的民族/种族，免疫检测结果和临床表现等因素（参见Genotype/Phenotype Correlations）。 有一种testing algorithm可以帮助临床医生确定测试的优先次序 [Jordan et al 2011]。
没有独特的临床发现区分FHL2，FHL3，FHL4和FHL5。 然而，免疫学测试可用于指导具有FLH的人的遗传检查（参见Genotype/Phenotype Correlations and testing algorithm）
- 在北欧血统的个体中，UNC13D分子遗传学检测通常在下一步进行。 UNC13D致病变种在非裔美国人中很少见。 应该对UND13D的整个 编码区和外显子/内含子边界进行测序，包括深度内含子的 剪接变异的目标分析和大的插入片段分析。
- STX11中的致病变异占北美HLH患者约1％和约5％的中欧患者。如果PRF1，UNC13D和STXBP2致病性变异分析未检出至少一种，应进行 STX11 致病变异的序列分析或目标扫描 。 如果序列分析是正常的，则可以考虑STX11的 deletion/duplication analysis分析，因为已在STX11中报告了大缺失。 STX11中的致病变异已经在大多数种族/种族群体中被鉴定出 [Marsh et al 2010b]。
临床特征
临床表现
家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL）的症状通常在生命的最初几个月或几年内明显 [Aricò et al 1996]，甚至可能在子宫内发育期既有表现[Malloy et al 2004]。然而，在一些病例中观察到整个儿童期甚至成年期的才有症状表现[Aricò et al 1996, Allen et al 2001, Clementi et al 2002, Zhang et al 2011, Sieni et al 2012b]。
FHL通常在儿童时期呈现为长期发烧（> 7天），血细胞减少和肝脾肿大的急性疾病。皮疹和淋巴结肿大的发生率较低。肝功能障碍（血清转氨酶和胆红素升高），神经功能障碍（烦躁或嗜睡，张力减退或张力过高，癫痫发作，共济失调，颅神经受累，表现为神经麻痹和失明），以及骨髓噬血细胞增多症典型的疾病表现。
通常，FHL与相关感染相关，尤其是疱疹病毒感染[Imashuku et al 2005] 和利什曼病[Filipovich 2011]。
在成人中，FHL可能表现为急性发作的典型HLH，或者是更为隐蔽的不典型症状，其反复发作的HLH非特异性症状可能会自发消退或仅使用类固醇即可有效。成人中的HLH经常被错误地归因于感染性病因学而没有进行完整的基因检查。
常见症状和表现
- 发热通常是惰性的和旷日持久的，但可能会自发消退。 在一些孩子中，它可能在疾病的过程中出现较晚。
- 脾肝肿大通常是明显的和进行性的进展 。
- 皮疹是不典型的，短暂的，通常与高烧有关。
- 淋巴结肿大在不到50％的个体中发展，但偶尔是很明显的 。
- 神经系统异常可能在初始临床表现时出现，或者在许多情况下可能在疾病过程中发生。 该表现可能包括烦躁，婴儿囟门膨胀，颈项强直，肌张力减退，肌张力增和抽搐。 可能发生颅神经VI和/或VII麻痹，共济失调，偏瘫，四肢瘫痪，失明和昏迷，以及颅内压增高的非特异性体征。
在检查CSF时，蛋白质升高，单核细胞数量增加，偶尔出现噬血细胞增多症是特征性发现。
MRI可能显示在出生后第一年的脱髓鞘或正常髓鞘形成失败。 MRI还可能显示涉及灰质和白质的多灶性炎症。 可观察到出血，全身性萎缩和脑水肿。 CT上的高密度区域可能被错误地解释为钙化。
- 预期寿命 在没有治疗的情况下，典型FHL的中位生存期不到两个月。 进展性HLH和侵袭性感染占未治疗儿童死亡的大部分 [Sung et al 2002]。 虽然儿童可以在没有造血细胞移植（HCT）的情况下存活[Henter et al 2002]，但单独接受化疗的儿童的五年生存率在一个大型系列研究中仅为10.1％。 同种异体造血干细胞移植有望治愈（见 Management）。
- 成人FHL和预期寿命的研究尚未有很好的研究。
基因型 - 表型相关性
Feldmann和Molleran Lee都记录了FHL2中表型与不同类型的PRF1致病变异基因型无相关性 [Feldmann et al 2002, Molleran Lee et al 2004]。
一般而言，在具有nonsense和错义PRF1变异的患者中，发病年龄趋于更年轻[[Clementi et al 2002, Feldmann et al 2002, zur Stadt et al 2006, Trizzino et al 2008]。特别是，在受累的非洲人后裔中常见的p.Leu17ArgfsTer34 致病性变异纯合性致病性变异与其他PRF1致病性错义变异相比较，前者与早期发病相关（中位年龄3个月;范围1.5-10个月）[Lee et al 2006]。然而，同一家族中受影响的个体可能在不同年龄才表现出症状[Allen et al 2001]。
在一项对35名患有FHL的日本人进行的一项研究中，Ishii et al [2005] 得出结论，PRF1致病变异患者的发病时间早于UNC13D致病变异者或FHL未检出致病变异者 。
在所有FHL2患者中化疗后持续存在NK细胞活性不足，而一些FHL3或非FHL2 / FHL3亚型的个体在缓解期间显示NK细胞活性的部分恢复。
异体抗原特异性CTL介导的细胞毒性在具有PRF1致病性nonsense变异的FHL2个体中是缺乏的，在 FHL3的患者中非常低，但在具有PRF1致病性错义变异的FHL2的患者中仅中度降低[Ishii et al 2005]。
Ueda et al [2006]发现，PRF1致病变异中NK细胞活性缺陷的发生率高于UNC13D或未鉴定的致病变异者。此外，有PRF1致病性nonsense变异者铁蛋白和可溶性Il2Ra水平显著高于其他FHL亚型。
Horne et al [2008] 得出结论，PRF1致病变异患者的症状发作早于STX11致病变异者，并且后者的疾病程度略低于PRF1变异 ，UNC13D变异或无特征性致病变异者。 Rudd et al [2006]报道了一些STX11致病变异患者在没有特异性治疗的情况下长期缓解。他们还报道了STX11致病变异小组中精神运动迟缓和骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病的发生率高于预期。 Marsh et al [2010b] 指出，与STX11中的无义变体相比，STX11中的致病性错义变异与发病晚和保留的NK细胞功能相关，前者导致NK细胞功能的消失。
一般而言，STXBP2致病变异[Meeths et al 2010b]的个体发病年龄往往晚于PRF1或UNC13D致病变异者;然而，即使在同一家庭中，发病年龄也是可变的。据报道，与具有各种错义变异的个体相比，STXBP2中常见的c.1247-1G> C变体（在纯合性和复合杂合状态下）的发病年龄较晚[zur Stadt et al 2009, Pagel et al 2012]。相比之下，作者已经观察到超过一半的c.1247-1G> C变异个体在婴儿期出现HLH，以及表型和相同基因型同胞之间发病年龄的相当大的不一致[Johnson ，未发表的数据（2012年）]。胃肠道疾病，出血和低丙种球蛋白血症，通常在HLH症状出现之前，已经在具有STBXP2致病变体的个体亚组中报道[Meeths等，2010b]
一般而言，STXBP2致病变异[Meeths et al 2010b]的个体发病年龄往往晚于PRF1或UNC13D致病变异者;然而，即使在同一家庭中，发病年龄也是可变的。据报道，与具有各种错义变异的个体相比，STXBP2中常见的 c.1247-1G>C变异（在 纯合性和复合杂合状态下）的发病年龄较晚[zur Stadt et al 2009, Pagel et al 2012]。相比之下，作者已经观察到超过一半的c.1247-1G> C变异个体在婴儿期出现HLH，以及表型和相同基因型同胞之间发病年龄的相当大的不一致[Johnson ，未发表的数据（2012年）]。胃肠道疾病，出血素质和低丙种球蛋白血症，通常在HLH症状出现之前，已经在具有STBXP2致病变异的个体中报道[Meeths et al 2010b]。
成人期起病的FHL的致病性变异已有充分描述 [Allen et al 2001, Clementi et al 2002, Ueda et al 2006]。最近报道14％的成人HLH 有PRF1，UNC13D和STXBP2中的错义和剪接位点变异[Zhang et al 2011]。同样，Sieni et al [2012b]等2个研究小组在11名成人FHL中鉴定出PRF1，UNC13D，STXBP2和SH2D1A 致病变异。在两项研究中，PRF1中的p.Ala91Var变异是最常识别的变异。虽然p.Ala91Var本身不是致病性的，但它确实对细胞毒性功能有影响[Voskoboinik et al 2005]并且可能在一些受累的个体中起疾病的遗传修饰物的作用。
命名法
分类 广泛使用的组织细胞病的现代分类由组织细胞学会于1987年提出并于1998年完善。
组织细胞学会的写作小组建议将组织细胞疾病分为三类：
- 树突状细胞相关疾病，其中Langerhan的细胞组织细胞增生症（LCH）是迄今为止最常见的
- 巨噬细胞相关疾病（包括噬血细胞性淋巴组织细胞增多症[HLH]）
- 恶性疾病
命名
- FHL曾被称为家族性吞噬性淋巴组织细胞增多症（FEL）。
- 与鉴定的病毒感染一起发生的FHL被称为VAHS（病毒相关的噬血细胞综合征）; 然而，现在已经认识到FHL可能由病毒感染引发。
- 一般术语噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）包括所有形式的疾病。
流行
FHL的估计患病率为1：50,000出生[Henter et al 1998]，性别分布相同。
在非裔美国人群中，已经在FHL患者中以高频率观察到常见的PRF1致病性变异, p.Leu17ArgfsTer34 [Lee et al 2006].。
遗传（等位）基因相关疾病
遗传相关（等位）疾病
PRF1 有报道称其他表型与PRF1突变有关;病理机制尚未明确。
Clementi et al [2005] 报道了一部分淋巴瘤患者的PRF1序列变异：
四个淋巴瘤患者中有两个有两个PRF1序列变异，其中一个是c.272C>T (p.Ala91Val)，在约3％的对照组中发现有此变异[Molleran Lee et al 2004]，对其致病作用的理解仍有争议（见Molecular Genetics）。
Solomou et al [2007] 报道了PRF1突变与获得性再生障碍性贫血之间的关联。报告的五个人中有三个具有上述c.272C> T变异;第四个是 c.11G>A (p.Arg4His变异，非洲裔美国人常见的良性变异[Molleran Lee et al 2004];第五个有一个新的序列变异。据报道，所有受累的个体都没有穿孔素表达或明显减少，并且在显微镜下没有穿孔素显色;五位患者中的四位在骨髓中有噬血细胞增多 。
Chia et al [2009]研究了具有双等位基因的的PRF1致病变异的温度敏感性PRF1错义变异，其在10岁时未发生噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。 50％的成年人至少患有一种血液系统恶性肿瘤。
Orilieri et al [2008] 报道了PRF1p.Asn252Ser（NM_001083116.1:c.755A>G）变异与1型糖尿病中之间的关联。
Cannella et al [2007] 描述了44例患有儿童间变性大细胞淋巴瘤的患者，其中27.3％的患者在PRF1中具有序列变异，而在一般人群中为10.2％（p <.01）
UNC13D Zhang et al [2008] 报道了UNC13D突变与伴巨噬细胞激活综合征（MAS）的sJIA之间的关联。 然而，Donn et al [2008]未能证实PRF1，GZMB，UNC13D或RAB27A突变与 sJIA / MAS系统发病之间的关联。
STX11 没有表型与STX11突变有关。
STXBP2 在大约三分之一的具有STXBP2致病性变异的个体中患结肠炎，出血性疾病和低丙种球蛋白血症组成的次要表型[Meeths et al 2010b]。 这种表型可能先于HLH症状的出现; 然而，具有该次要表型的致病变异STXBP2 的个体是否会出现HLH症状的相关数据尚不足。
鉴别诊断
继发性（获得性或反应性）噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）仅通过临床或组织学发现很难与家族性（原发性）HLH区分开来。鉴于FHL基因诊断的快速进展，即使在怀疑获得性HLH中也推荐使用分子遗传学检测。
继发性HLH的诊断通常与病毒，细菌，真菌或寄生虫的感染或与淋巴瘤，自身免疫疾病或代谢疾病相关联[Imashuku et al 2000, Imashuku et al 2005]。获得性HLH可能具有降低的，正常的或增加的NK细胞活性。
继发性HLH可以是自限性的，因为一些受累的个体能够完全康复，仅接受了支持性药物治疗（例如静脉用免疫球蛋白）。然而，成人HLH和 CNS累及的患者中在没有使用细胞毒性和免疫抑制疗法的情况下长期缓解是不太可能的[Imashuku et al 1999]。
继发性HLH通常与以下鉴别：
- 感染，特别是涉及疱疹病毒组，通常发生在年龄较大的儿童和青少年[Fisman 2000]。一个例子是EBV（Epstein-Barr病毒）相关的HLH，其在亚洲人中比在白人或非洲人中更常见[Ma et al 2001]。有报道在一例患者中，PRF1中两种致病性错义变异的复合杂合性与慢性活动性EBV感染伴有噬血细胞性淋巴组织细胞增多症同时存在[Katano et al 2004]。
- 巨噬细胞激活综合征'（MAS），是全身性幼年特发性关节炎（sJIA）中最严重且危及生命的并发症。 Hadchouel et al [1985]首次将MAS描述为与精神状态改变，肝脾肿大，肝酶血清浓度增加和血细胞计数急剧下降相关的出血性综合征。术语MAS是由Stéphan et al [1993] 创造的，涉及骨髓组织学中发现主动吞噬造血细胞的众多分化良好的巨噬细胞（或组织细胞）。这些细胞可以浸润MAS中的许多器官。 MAS对类似HLH的治疗方法通常有效。来自患有严重sJRA的个体的NK细胞中表达的穿孔素的量小于正常对照[Normand et al 2000]，表明与FHL2相似的对噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）的免疫易感性的机制。最近的研究还表明，自然杀伤细胞功能障碍是sJIA和MAS的一个显著特征[Villanueva et al 2005]。
- 自身免疫性疾病，如风湿病，用免疫抑制剂治疗[Janka et al 1998]。 继发性HLH最常与sJIA相关，但也在系统性红斑狼疮中观察到[Muiesan et al 1998]。
- 先天性代谢缺陷 包括biotinidase deficiency（生物素酶缺乏，Kardas et al 2012]，lysinuric protein intolerance（赖氨酸尿性蛋白不耐受， Duval et al 1999]，galactosemia（半乳糖血症，Marcoux et al 2005]，多种硫酸酯酶缺乏症，Gaucher disease（戈谢病），Pearson syndrome（皮尔逊综合征），半乳糖醛酸病，甲基丙二酸血症和丙酸血症[Gokce et al 2012]已经报道了一些个体的继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。 目前尚不清楚这些代谢紊乱如何导致HLH。
遗传性免疫紊乱可能与高度致命的噬血细胞综合征有关，有时由暴露于EBV或其他病毒引发。这些包括以下内容：
X-linked lymphoproliferative disease（X连锁淋巴组织增生性疾病，XLP）
- XLP1，有SAP缺陷，SH2D1A的半合子的突变引起。这种类型的XLP的三种主要表型是对Epstein-Barr病毒（EBV）感染的不适当的免疫应答，导致异常严重且通常致命的传染性单核细胞增多症，异常球蛋白血症和/或通常来自B细胞的淋巴组织增生性疾病。即使在受累的家庭成员中，XLP1的临床表现也各不相同。最常见的表现是近乎致命或致命的EBV感染，其与不受调节和过激的免疫应答相关，由细胞毒性T细胞，EBV感染的B细胞和巨噬细胞的广泛增殖导致，死亡率大于90％。在大约三分之一的患有XLP1的男性中，在EBV感染之前或在EBV感染的罕见幸存者中诊断出一种或多种免疫球蛋白亚类的低丙种球蛋白血症。如果用常规IV IgG管理，具有该表型的男性的预后更有利。淋巴瘤或其他淋巴组织增生性疾病发生在大约三分之一的患有XLP1的男性中，其中一些患有低丙种球蛋白血症或在最初的EBV感染中存活。在XLP1中看到的淋巴瘤通常是高分化B细胞淋巴瘤，非霍奇金型，通常是结外的，特别是涉及肠道。同种异体HSCT是XLP1唯一的治逾方法，应尽可能早实施 。没有进行骨髓移植的平均预期寿命不到十年，遗传方式是X-linked recessive。
- XLAP2，有XIAP缺陷，并且由XIAP（又名BIRC4）的突变引起，位于X染色体上（顾名思义）[Rigaud et al 2006]。 XIAP缺陷的最常见表现是HLH的表现，这通常是反复发作的。 因此，最近有人提出XIAP缺乏最好被归类为X-linkedHLH的原因 [Marsh et al 2010a]。
- 在XIAP缺乏的个体中也描述了低丙种球蛋白血症和结肠炎。 与XLP1相反，在XIAP缺陷的个体中未观察到淋巴瘤病例[Pachlopnik Schmid et al 2011]。 患者管理包括HLH发生时的治疗，必要时更换免疫球蛋白，以及考虑同种异体骨髓移植。
Chediak-Higashi syndrome是一种复杂的综合征，其特征是斑驳病，血小板功能异常和严重的免疫缺陷。这种疾病是由CHS1的突变引起的，CHS1编码参与细胞内囊泡形成的蛋白质，导致溶酶体不能与吞噬体正确融合。基于嗜中性粒细胞和淋巴细胞中的巨大分泌溶酶体以及皮肤活检中的巨大黑素体，Chediak-Higashi综合征可与FHL区分开来，遗传方式是常染色体隐性遗传。
Griscelli综合征2型（GS2）是由小GTP酶RAB27A突变引起的细胞毒性T淋巴细胞紊乱，RAB27A控制细胞内囊泡的运动[Ménasché et al 2000]。 GS2通常与神经系统异常相关，也与斑驳病表现为皮肤白皙，头发呈银白色相关，HLH发病率极高。瑞典最近的一项研究确定了5％患有原发性HLH有RAB27A致病变异，但没有诊断为GS2 [Meeths et al 2010a]。 GS2和FHL3可能有共同的途径：Neeft et al [2005]表明UNC13D编码的蛋白质是RAB27A蛋白的直接伴侣，RAB27A / UNC13D复合物在调节造血细胞中分泌颗粒与膜蛋白的融合中是必不可少的。遗传方式是常染色体隐性遗传。
处理
初步诊断后的评估
为了确定被诊断患有噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）的个体的疾病程度，以及确定适当的治疗，建议进行以下评估：
- 体格检查评估皮疹，淋巴结肿大，肝脾肿大和神经功能障碍
- 评估血液和骨髓成分（CBC和BM活组织检查）
- 通过检测转氨酶，胆红素，甘油三酯，钠和乳酸脱氢酶的血清浓度来确定肝脏受累程度
- 确定潜在的感染性因子，特别是病毒感染或再激活，这需要特殊的治疗
- 通过评估脑脊液并进行神经影像学和神经心理学评估来确定中枢神经系统受累的存在或程度
- 如果可以进行这些测试，则测试NK细胞活性，细胞内穿孔素和颗粒酶B表达以及CD107a动员
- 评估炎症因子，如铁蛋白，sIL2Rα和其他细胞因子的血清浓度
- 评估和监测PT，PTT和纤维蛋白原
- 临床遗传学咨询
- 分子遗传学检测，如果以前没有进行，可能有助于确定 受累的个体是否是骨髓移植的候选者
- PRF1，UNC13D，STX11和STXBP2致病变异的基因检测
- 考虑在患有HLH的任何个体中测试RAB27A致病变异，即使没有明显的色素减退迹象
- 收集潜在遗传缺陷的材料，最重要的是患有晚期疾病的个体。
表型的治疗：
有关HLH治疗的详细解释，请参阅Jordan et al [2011] (full text)。
HLH-1994 为了提高生存率，1994年，组织细胞学会启动了一项前瞻性国际合作治疗研究。它结合了化学疗法和免疫疗法（依托泊苷，皮质类固醇，环孢菌素A和鞘内注射甲氨蝶呤用于入侵中枢神经系统的个体），而持续性，复发性和/或家族性的HLH采用HSCT。尽管HLH-94主要用于治疗FHL，但它也适用于所有患有非家族性HLH的个体。
HLH-2004 HLH-2004方案于2004年1月1日出台，专为患有FHL和非家族性HLH的个体制定。该方案基于HLH-94方案，具有微小的治疗调整，例如诱导治疗开始时环孢菌素的使用。
由组织细胞协会开发的两种方案可从Histiocyte Societywebsite获得。
鉴于HLH患者如果没有及时有效的治疗则预后不良，建议在临床高度怀疑即马上开始治疗，即使所有推荐的检测都不完整。一般来说，治疗涉及以下方面：
- 在造血细胞移植（HCT）之前，通过化疗和免疫疗法达到临床稳定状态
- 使用抗生素或抗病毒剂用于治疗或预防可能引发过度炎症反应
- 同种异体HCT是唯一的治逾方法，应该尽可能在确诊FHL的儿童早期进行：
- 一旦有家族HLH临床诊断史
- 家族中单发的病人临床缓解后 (即家族中仅一例）
- HCT的使用显著提高了生存率[Henter et al 2002]。 最初，接受HLH-94治疗的儿童的三年生存率约为64％ [Horne et al 2005a]。 最近，HCT之前的强度降低的方案减少了早期移植死亡率，并将三年生存率提高到92％[Marsh et al 2010c]。 长期随访显示，在HCT后，大多数在疾病早期治疗的儿童恢复正常或接近正常的生活质量。 在HLH急性期的神经影像学研究中经常发现的类固醇治疗继发的脑萎缩在HCT后逐渐消退 [Shuper et al 1998]。 然而，尽管在HCT后有足够的疾病控制，但经历严重中枢神经系统受累的儿童可能会出现不可逆的神经系统问题和学习障碍。
预防主要表现
同种异体HCT是唯一的治逾方法，应尽可能早在确诊家族性HLH的儿童中进行。
预防继发性并发症
在免疫功能低下的个体中通过感染预防迅速治疗HLH。
监控
HCT后每年推荐以下内容：
- 神经心理学评估
- 移植专家定期随访，监测与生长和激素功能相关的晚期并发症
要避免的药物/情况
应避免以下情况：
- 接种活疫苗
- 接触感染
风险亲属的评估
针对家族特异性致病变异的高危同胞的分子遗传学测试适合于在出现症状之前的可能受累的患者，和移植供体
有关为Genetic Counseling目的测试有风险亲属的相关问题，请参阅 遗传咨询。
怀孕管理
迄今为止，尚未有患有原发性FHL的妇女的妊娠报道。 继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症是一种罕见的妊娠并发症，超出了本综述的范围。 胎儿中的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症是（据报道）罕见但已被了解，其特征通常为非免疫性胎儿水肿[[Malloy et al 2004, Nitta et al 2007, Woods et al 2009]，早产[Woods et al 2009]，和 /或胎儿死亡。 有报道在子宫内化疗后接着是产后HCT [Shah et al 2009]。
正在尝试的疗法
在ClinicalTrials.gov中搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。 注意：这种疾病可能没有临床试验。
其他
FHL的治疗也是治疗继发性HLH和与其他遗传性免疫缺陷相关的噬血细胞综合征最有效的治疗方法。
遗传咨询
遗传咨询的内容是向患者及其家庭提供该病的性质、遗传方式及其可能造成的影响方面的信息，帮助他们做出基于足够背景知识，以及符合个人情况的决定。 接着几个段落是涉及遗传风险评估， 根据家族史和遗传学检测来确定家庭成员的遗传状态。这一段的目的并不是为了解决所有患者可能面临的个人、文化或伦理问题，或者企图替代遗传学专业人员的咨询工作。-作者ED
先证者的父母
- 杂合子 (携带者) 无症状.
先证者的同胞
- 一旦知道有风险的同胞不受影响，他/她作为携带者的风险是2/3。
- 杂合子 (携带者) 无症状.
先证者的后代. 具有FHL的个体的后代是肯定杂合子（携带者）
携带者检测
如果已知家族中的致病变异，则可以进行携带测试。
相关的遗传咨询问题
有关为早期诊断和治疗目的评估高危亲属的信息，请参阅管理，Evaluation of Relatives at Risk。
高风险无症状同胞测试 使用Molecular Genetic Testing分子遗传测试FHL的高风险无症状同胞。这种测试对于准确预测无症状个体的发病年龄，严重程度，症状类型或进展速度无效。然而，对于具有与症状性先证者相同的基因型的个体而言，预期管理是必要的，并且在症状出现之前HCT可以改善结果。
家庭计划
DNA库是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。 因为测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑受累的个体的银行DNA。
产前检查和植入前遗传学诊断
资源
GeneReviews的工作人员选择了以下疾病特异性和/或orumbrella支持组织和/或登记处，以使这种疾病患者及其家人受益。 GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。 有关选择标准的信息，请单击here.
- Histiocytosis AssociationNJPhone: 856-589-6606Fax: 856-589-6614Email: info@histio.org
- European Society for Immunodeficiencies (ESID) RegistryDr. Gerhard KindleUniversity Medical Center Freiburg Centre of Chronic ImmunodeficiencyEngesserstr. 479106 FreiburgGermanyPhone: 49-761-270-34450Email: esid-registry@uniklinik-freiburg.de
分子遗传
Molecular Genetics和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同：表格可能包含更多最新信息. - 编者.
Table A A.
噬血细胞淋巴组织细胞增多症，家族：基因和数据库
Table B.
噬血细胞淋巴组织细胞增生症，家族性的OMIM条目(View All in OMIM)
| 170280 | PERFORIN 1; PRF1 |
| 267700 | HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS, FAMILIAL, 1; FHL1 |
| 601717 | SYNTAXIN-BINDING PROTEIN 2; STXBP2 |
| 603552 | HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS, FAMILIAL, 4; FHL4 |
| 603553 | HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS, FAMILIAL, 2; FHL2 |
| 605014 | SYNTAXIN 11; STX11 |
| 608897 | UNC13, C. ELEGANS, HOMOLOG OF, D; UNC13D |
| 608898 | HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS, FAMILIAL, 3; FHL3 |
| 613101 | HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS, FAMILIAL, 5; FHL5 |
PRF1
基因结构 PRF1有三个外显子;外显子2和3编码555个氨基酸的多肽。 PRF1的基因组DNA跨越约5kb。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。
良性等位基因变异 迄今为止，已观察到几种良性变异（见Table 3）。这些已通过体外生化和功能测试进行评估，并且不可能对穿孔素表达具有致病作用。
致病等位基因变异 迄今为止，已鉴定出超过115种致病变异。它们遍布整个编码区。 PRF1中的致病变体包括 nonsense 和错义变异，小缺失和小插入 [Voskoboinik et al 2005]。迄今为止，尚未报告严重缺失，剪接位点变异或复杂重排。
已报道变异c.272C> T为 致病性变异 [Clementi et al 2001]。该序列变异在约3％的北美普通人群中被鉴定[Molleran Lee et al 2004] 并且在FHL患者中的比例更高[Busiello et al 2006, Zhang et al 2007]。早期的研究表明，序列改变c.272C> T导致穿孔素表达水平降低[Voskoboinik et al 2005]，p.Ala91Val穿孔素降低了CTL和NK细胞的细胞毒性 [Trambas et al 2005]。此外，Voskoboinik显示穿孔素中的c.272C> T（p.Ala91Val）取代不仅导致效应细胞中稳态表达水平降低，而且导致溶解的内在能力降低，甚至有一些显性负效。对野生型穿孔素的效果[Voskoboinik et al 2007]。尽管c.272C> T本身不是引起疾病的，但这些累积数据表明序列变异可能是重要的遗传易感因子并且可能在疾病过程中起作用。
Table 3 3.
部分PRF1等位变异
| 变异分类 | DNA 核苷酸改变 | 蛋白质改变 1 (Alias 2) | 序列参考 |
|---|---|---|---|
| 良性变异 | c.11G>A | p.Arg4His | NM_001083116 NP_001076585 |
| c.368G>A | p.Arg123His | ||
| c.726C>T | p.(=) (Cys242Cys) | ||
| c.822C>T | p.(=) (Ala274Ala) | ||
| c.900C>T | p.(=) (His300His) | ||
| 致病性变异 | c.272C>T 3 | p.Ala91Val 3 | |
| c.50delT | p.Leu17ArgfsTer34 |
关于变异分类的注意事项：表中列出的变体由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立验证变体的分类。
关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen- .hgvs.org )的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见Quick Reference。- 1.
p.(=) 表示尚未分析蛋白质，但预计不会发生变化
- 2.
变量名称不符合当前命名法
- 3.
不是致病的，但被提议作为遗传易感因子或疾病调节剂（参见PRF1，致病等位基因变异）
正常基因产物 PRF1编码细胞溶解效应物穿孔素，由细胞溶解性T淋巴细胞和NK细胞表达[Stepp et al 1999]。 穿孔素表达在活化细胞中表达低。穿孔素诱导凋亡细胞死亡以响应颗粒酶（代表T细胞毒性细胞的大部分颗粒含量的丝氨酸酯酶），而不依赖于FAS介导的凋亡机制。
异常基因产物 PRF1致病变异影响细胞的细胞毒性，导致抗病毒防御受损和凋亡机制的失调，包括参与调节对细胞（例如T细胞和巨噬细胞）的不适当增殖的免疫应答。虽然调节穿孔素表达的机制尚不完全清楚，但已知启动子特异性区域的甲基化确实影响穿孔素表达的水平。
UNC13D（MUNC13-4）
基因结构 UNC13D由32个外显子组成，大小从36到235bp不等。有关 基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。
良性等位基因变异 已经观察到十几种良性变异，但不可能对UNC13D蛋白表达具有致病作用。
致病等位基因变异 迄今为止，在整个编码区和UNC13D的 外显子/内含子边界已经确定了100多种致病变异体。已经鉴定的致病变体包括错义, nonsense和 剪接位点变异和小缺失和/或插入。已经检测到一个深内含子的变异（c.118-308C> T）和一个大的 基因倒置[Meeths et al 2011].。大的253kb反演横跨UNC13D 3'末端和相邻序列;已经绘制了断点并且可以通过 致病变异的靶向分析 (Table 2)检测到断点。深内含子变异位于通常未测序的区域;检测将需要特定的引物。
正常基因产物。由UNC13D编码的蛋白质具有1090个氨基酸并且是Munc13蛋白质家族的成员，其是细胞溶解分泌途径的必需效应物。 UNC13D与其他Munc13蛋白不同，因为它不在脑中表达，而是在造血组织中高度表达，包括T-和B-淋巴细胞和单核细胞以及非造血组织，例如肺和胎盘。
UNC13D通过细胞毒性T细胞和NK细胞在含有穿孔素和颗粒酶的颗粒的胞吐作用中参与囊泡 - 质膜融合[Feldmann et al 2002, Ménager et al 2007]，其遵循颗粒对接并先于血浆颗粒膜融合[Ménasché et al 2005]。
UNC13D是RAB27A的直接合作伙伴。这两种蛋白质在细胞毒性T细胞（CTL）和肥大细胞中高度表达，在那里它们共定位于分泌型溶酶体上。它们共同帮助引发囊泡进行胞吐[Ménager & de Saint Basile 2007]。包含Munc13同源结构域的区域对于UNC13D定位于分泌性溶酶体是必需的[Neeft et al 2005]。
异常基因产物 UNC13D中的致病变异可防止与RAB27A的相互作用并消除细胞溶解[Neeft et al 2005]。具有UNC13D致病变异的个体具有受损的淋巴细胞细胞毒性功能，具有正常或增加的穿孔素表达。有趣的是，c.118-308C> T 致病性变异损害淋巴细胞的转录，但不影响其他一些细胞类型[Meeths et al 2011]。
Table 4.
Table 4
部分UNC13D 等位致病性变异
| DNA 核苷酸变异 | 蛋白质改变 | 参考变异 |
|---|---|---|
| c.118-308C>T | NA | NM_199242 NP_954712 |
| (253-kb inversion) | NA |
关于变异分类的注意事项：表中列出的变体由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立验证变体的分类。
关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen- .hgvs.org )的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见Quick Reference。NA = not applicable
STX11
Table 5.
基因结构 STX11由两个外显子组成。 外显子2编码287个氨基酸残基。 STX11的基因组DNA跨越约37kb。 有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。
良性等位基因变异 到目前为止，已经确定了三种良性变异[Zhang，未发表（2010）]; 它们不可能对STX11蛋白表达产生致病作用。 见 Table 5。
致病等位基因变异 共报告了9种不同的致病变异，其中包括高度近亲婚配的土耳其/库尔德FHL4家族中的3个家族。 已经在具有来自其他种族背景的FHL的个体中发现STX11致病变异，尽管频率较低[Marsh et al 2010b]。 参见表5.迄今为止，在大多数受累的个体中已报道了病原性nonsense 和错义STX11变体。 已经报道了STX11中的全基因缺失[zur Stadt et al 2005]。
Table 5.
部分 STX11 等位变异
| 变异分类 | DNA 核苷酸改变 | 蛋白质改变 | 参考序列 |
|---|---|---|---|
| 良性变异 | c.146G>A | p.Arg49Gln | NM_003764 NP_003755 |
| c.546G>A | p.Glu182Gln | ||
| c.651G>T | p.Leu217Leu | ||
| 致病性变异 | c.[369_370delAG; 374_379delCGC] (5-bp 缺失) | p.Val124GlyfsTer60 | |
| c.802C>T | p.Gln268Ter | ||
| g.25560_44750del (19.2-kb 缺失) | -- | AL135917 |
关于变异分类的注意事项：表中列出的变体由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立验证变体的分类。
关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen- .hgvs.org )的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见Quick Reference。正常基因产物 STX11的基因产物因其在囊泡运输中的功能而闻名。它是靶膜上存在的可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体的成员（t-SNARE）[zur Stadt et al 2005]。 STX11在外周单核细胞以及未刺激的NK细胞和CD8 + T细胞中表达[Bryceson et al 2007]。
异常基因产物 在FHL4患者的单核细胞和淋巴细胞中未观察到STX11蛋白的缺失。通过静息PBL在这种疾病中观察到的脱粒和细胞毒性的消除被认为是由STX11中的缺陷引起的[Arneson et al 2007]。
STXBP2
基因结构 STXBP2位于 染色体19p13.3-p13.2上，其基因组的DNA跨越约11kb。 STXBP2包含19个外显子。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。
良性等位基因变异 到目前为止，已经确定了二十多种良性变体[Zhang，未发表（2012）];它们不可能对STXBP2蛋白表达产生致病作用。例如， 良性变异 p.Ala433Val不影响syntaxin-11和UNC13B之间的结合[zur Stadt et al 2009]。
致病等位基因变异 迄今为止，已经在整个 编码区 和STXBP2的 外显子/内含子边界中鉴定了27种致病变异。鉴定的变异包括致病性错义, nonsense, 和 剪接位点变异以及小缺失和/或插入。迄今尚未观察到大量缺失，插入和其他复杂变异[Zhang，未发表（2012）]。Table 6.
Table 6
部分 STXBP2 等位变异
| 变异分类 | DNA核苷酸改变 | 蛋白质改变 | 参考序列 |
|---|---|---|---|
| Benign | c.1298C>T | p.Ala433Val | NM_006949 NP_008880 |
| Pathogenic | c.1247-1G>C | NA |
关于变异分类的注意事项：表中列出的变体由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立验证变体的分类。
关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen- .hgvs.org )的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见Quick Reference。
NA = not applicable
正常基因产物 STXBP2编码突触融合蛋白-11，一种593个氨基酸的多肽和STXBP / Munc-18 / Sec1家族的成员。 Syntaxin-11，以前称为UNC18B，主要在胎盘，肺，肝，肾和胰腺以及外周血淋巴细胞中表达，为大小2.4kb的信使作用[Ziegler et al 1996]。它与可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（SNARE）syntaxins相互作用，并调节细胞内囊泡运输[Côte et al 2009]。与其他Sec / Munc18系列成员一样，STXBP2具有三个域并形成拱形结构。由结构域1和3a形成的中心腔为突触融合蛋白-11提供结合表面。此外，STXBP2和STX11共享结合位点并在CD8 + T和NK细胞中共定位。用IL2刺激可以进一步增强CD8 +和NK细胞的共定位[zur Stadt et al 2009]。
异常基因产物.zur Stadt et al [2009] 表明STXBP2中的错义变异可导致完全丧失结合syntaxin-11的能力。来自STXBP2中致病变异的患者的培养的NK细胞表现出受损的细胞毒性颗粒胞吐作用，CD107表达减少或缺失。 NK和细胞毒性T细胞中的体外细胞毒性均降低[Meeths et al 2010b]。然而，通过用IL2体外刺激可以至少部分地校正脱粒和细胞毒性[zur Stadt et al 2009]。 STXBP2中的缺陷可以减少或完全消除syntaxin-11表达。相比之下，STXBP2表达不需要syntaxin-11 [Côte et al 2009]。
参考文献
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- Cannella S, Santoro A, Bruno G, Pillon M, Mussolin L, Mangili G, Rosolen A, Aricò M. Germline mutations of the perforin gene are a frequent occurrence in childhood anaplastic large cell lymphoma. Cancer. 2007;109:2566 - 71. [PubMed: 17477373]
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