【初稿】 类亨廷顿病综合征2

Huntington Disease-Like 2

英文原文链接

, MD
Professor of Psychiatry and Neurology, Laboratory of Genetic Neurobiology
Department of Psychiatry
Johns Hopkins University School of Medicine
Baltimore, Maryland

翻译者：商慧芳,陈永平

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-05-30 02:50:16.

总结

临床特征.

类 亨廷顿病综合征2 (HDL2)通常在中年起病，表现为不断进展的三联征——运动、情绪和认知功能异常，病情逐渐进展，发病后10到20年后死亡。在一些个体中疾病表现类似青少年型亨 廷顿病 (HD)或the Westphal variant of HD，通常在40岁左右起病(年龄29到41岁)伴协调性减退和体重减轻（尽管食物摄入增加）的症状。神经系统异常包括帕金森综合征(肌强直，运动迟缓，震 颤), 构音障碍, 和腱反射亢进。总的来说疾病表现符合典型HD，但也会有不同。

诊断/检测.

HDL2的诊断需要JPH3，它是唯一一个已知能导致HDL2的。在表现出HDL2临床症状的基础上(检查结果和家族史是HD的典型特征)，发现JPH3区41次或更多重复的CTG三核苷酸重复序列可考虑诊断HDL2。

治疗.

对症治疗:治 疗是对症治疗并类似于HD和其他神经变性疾病的治疗，尽管这是推测的未确定的客观数据。能抑制异常运动的药物包括低剂量抗精神病药如氟奋乃静、氟哌啶醇，和潜 在可能有效的四苯喹嗪。 抗抑郁药, 抗精神病药,心境稳定剂(锂, 丙戊酸, 卡马西平, 拉莫三嗪)，且偶尔可用兴奋剂处理精神症状。对患者进行疾病教育和环境干预（生活规律，使用清单来加强记忆，清理杂物以便更加容易寻找物品）对患者和家庭成员有益。

防止继发的并发症:移除家里的地毯以及杂物防止患者摔跤或受到其他伤害；限制开车以防发生事故；准备的食物应保证不会造成梗呛。

监控:监控营养和吞咽功能以便在必要时改变进食方式以减少误吸风险；需要监控步态，用合适的策略或设备减少摔倒；监控开车以确保个体不会给自己或他人造成危险；监控情绪和易激惹性以减少自杀风险，其他行为异常和悲伤情绪也应被监控。

需要避免的药剂/环境：任何加重共济失调的药物应谨慎使用;避免复方用药，因为其可能会引发谵妄。

遗传咨询.

HDL2是遗传。还未报道有由于突变导致的HDL2。如果的父母一方或者有JPH3扩增，那么先证者同胞患病风险是50%。对于鉴定出有的家庭中高患病风险的怀孕妇女，产前检查是有必要的。

诊断

临床诊断

对于有亨廷顿病（HD）典型表现和有类亨廷顿病综合征家族史，但没有HTT区致病性CAG扩增 (即：或)的个体通常怀疑HDL2的诊断。

临床发现不足以建立HDL2的诊断:需要做。

分子遗传学检测

基因. JPH3是唯一一个已知导致HDL2的。

等位基因大小

  • 正常等位基因。 6到28CTG重复[]。如果没有一个重复次数超过28次则可以排除诊断。

  • 意义不明确的等位基因。29到39个CTG重复序列;这种重复序列等位基因的致病性未知。此种重复序列可能是：

    • 可变的正常等位基因。它们对个体没有表型效应，但是在垂直传递中不稳定。
      注意: (1) 一个48岁患有不典型小脑疾病的女人 (她在因不能控制的糖尿病住院时迅速发病，很少或无进展)有JPH3一个中CTG 的33次重复序列。她30岁的儿子患有Cogan's综合征——一个导致他在25岁完全性耳聋的自身免疫疾病。他有耳鸣，偶尔出现注意不集中和平衡困难，这 些都与Cogan's综合征有关。检查示可能小脑受累。他有CTG35次重复序列，提示在此范围内的重复长度不稳定。 (2)一个被分子诊断为亨廷顿病的患者碰也有一个JPH3等位基因的34次CTG重复 [作者, 个人观察]。

    • 外显下降的等位基因导致非常晚期发病和/或一个不同的和/或在正常生命周期中没有临床症状。

  • 完全(致病)等位基因。41次CTG重复或更多。在一个符合HDL2临床症状的患者中,若一个有41次或更多次CTG重复则考虑HDL2的诊断。目前发现的最长的扩增序列是58个三核苷酸。

    注意：拥有致病性重复序列的未受累个体终将发生此疾病。一个个体(在一个通过临床，神经病理和分子证实HDL2的家庭中)有一个44次CTG重复扩增的序列，她65岁但并没有明确的HDL2的临床症状。有可能在检查前几年发生的一次轻度卒中遮盖了HDL2的体征。

临床检查

  • 靶向病理性突变分析。 通过PCR检测的方式，分析JPH3基因的一个或两个CTG三核酸等位基因的重复次数。

表 1.

类亨廷顿综合征2分子遗传学检测总结：

基因 1检测方法检测到的突变2检测方法的突变检测频率3
JPH3靶性突变分析CTG重复扩增近100%
1.

见表 A.  和蛋白质的基因和数据。

2.

见分子遗传 ：获取等位基因突变信息

3.

检查结果的解释. 这个检测应该检查近乎所有的扩增的等位基因；但理论上扩增重复序列可能不会被检测到，这是由于引物位点的或一个不常见的长重复序列。

检查策略

证实/建立诊断需要

对于无症状有患病风险的家庭成年成员进行预测性检测前需要通过鉴定家族致病性JPH3扩增来证实HDL2的诊断。

  • 如果确立诊断的遗传验证无法获取，在一个无症状成年中出现阴性的HDL2检测结果可能意味着这个疾病不是HDL2.

  • 然而如果在无症状成年中出现阳性结果，该结果仍然是预测性的。

对有患病风险的怀孕事件进行产前诊断和(PGD)前需要鉴定家族。

临床特点

临床描述

类亨廷顿病 [, ], HDL2通常在中年起病，表现为不断进展的三联征——运动、情绪和认知功能异常，病情逐渐发展，发病10到20年后死亡。

HDL2的病程显示出两种结局可能不同的临床表型谱 [, , , , , , ].这两种表现是： (1)体重减轻和协调能力减退，伴随快速发生的肌强直和肌张力障碍 (2)舞蹈症伴进展不是那么迅速的病程。随着其他HDL2个体被鉴定，这些表现型可能将不断扩大。

HDL2的第一种表现，与青少年型亨廷顿病(HD)或Westphal variant of HD相似，这些表现在具有先证者的家族中被观察到，它的许多分支和可疑分支在南非之外的病例中占相当大的比例。[] 起病年龄通常在29到41岁伴协调功能减退和体重减轻，虽然食物摄入增加但体重仍明显下降。起病10-15年后，疾病进展到终末期，即卧床不起、言语不能并伴严重痴呆。

神经系统异常包括：肌强直、运动迟缓、震颤、构音障碍、反射亢进，但没有明显的小脑体征和很少或无眼球运动异常。尽管大多数患病个体都会存在肌张力障碍和舞蹈症，但舞蹈症多为轻度。普遍有痴呆和精神异常。精神异常常表现为抑郁、淡漠、烦躁。通常起病后10-20年死亡。

第二种表型的变异性更大，但总的来说符合典型HD的表现。通常于50岁左右或超过50岁起病。舞蹈症较为明显且可伴异常眼球运动(jerky saccades)，但肌张力障碍、运动迟缓、震颤、反射亢进和构音障碍不明显。精神和认知异常轻微，病程进展较缓慢。

一个棘红细胞增多症被报道出现于1个HDL2家庭的成员中，在另外一个HDL2的家庭受累成员中，发现多个棘红细胞增多症患者。棘红细胞增多症的意义并不明确。 [, ].

头颅MRI 显示出与HD相似的典型征象：尾状核和大脑皮质显著萎缩伴脑干和小脑萎缩 [].这些征象在疾病早期可能很轻微。

神经病理. 纹状体和大脑皮层的神经元缺失最明显。类似于HD，纹状体萎缩限于棘突神经元的缺失并且表现为从纹状体背侧发展到腹侧的顺序。神经元核内包涵体包括多聚谷氨酰胺、泛素蛋白[, ]、人扭转蛋白A[]、TBP，这些包涵体尤其在皮质中显著[].

基因型-表型相关性

CTG重复越长起病年龄越早，这种相关性与在亨廷顿病中观察到的相同[]。HDL2的第一种亚型中，可能重复越长(~50次CTG重复或更长)病程越险恶。然而，这种相关性主要是来自一个大的家族史阳性的家族 []，然而这种现象可以用其他遗传或环境因素来解释。因此，在未来更多数据被收集以前，解释CTG重复长度所代表的临床意义时需谨慎。同时，其他家庭成员的病程对于个体的临床咨询具有一定的价值。

外显率

由于宗教原因，只检测了患HDL2家族中的几个未受累个体；因此未知。

预期

用目前大的先证者家系建立的临床信息进行疾病的预后的评估显示证据不足 [].

术语

此疾病偶尔 (并且是错误地)被称为HD2.

患病率

HDL2罕见。目前发现的个体很少，这限制了关于HDL2的信息收集(少于25个家系和40个受累个体)。

大多HDL2患者有确定的或可能的非洲血统，包括一个墨西哥家庭(失事非洲奴隶船上的幸存者最初殖民在这个地区)，5个不相关的巴西病例。在摩洛哥也发现一名HDL2患者[]。还有一名患者来自中东地区[]。

在南非，有类似HD的非洲种族个体患HD和HDL2的可能性一致[]。

南非以外地区，在没有 HTT HDL2的患病率仅为临床或病理定义为HD的患者的约1%[, , ]。在大约44%人口都是非洲人种的巴西，约10%的类HD样表现患者都为HDL2[]。

  • 在美国一个大型商业HD诊断实验室检测的300人中发现2名HDL2患者。所有300名检测者均未发现HTT致病性 扩增。

  • 在有不同运动障碍疾病但无痴呆的74名个体中(60名法国人种)，36%有遗传模式[],，仅仅发现了一例HDL2患者(此患者来自北非)。

  • 德国和奥地利神经病学医生发现，在未发现HTT的1600名个体中(包括147名有舞蹈症家族史的个体)均无JPH3扩增[]。

  • 如果将HDL2考虑进诊断，并且进行性缩小诊断范围，HDL2的诊断频率会更高。例如，4名被鉴定出有类HD疾病的人中，只有2名最终证明是HDL2。

  • 尽管只检测了小部分人群，日本并未发现HDL2的病例。

基因相关 (等位基因的) 疾病

JPH3突变与其他表型不相关。

鉴别诊断

HDL2的鉴别诊断与亨廷顿病(HD)相同，并且以下症状共同出现：(1)运动异常(舞蹈症，肌张力障碍，和/帕金森病)，这些反映了基底节功能障碍，痴呆，和精神异常； (2) 遗传。
最容易排除的诊断是HD。也被视为神经铁蛋白病(铁蛋白相关基底节病)。

其他可能性：

症状类似HDL2的非家族性疾病包括：迟发性运动障碍(常见)，Sydenham's舞蹈症，系统性红斑狼疮(SLE)，神经梅毒，高血糖，获得性Creutzfeld-Jakob病，怀孕 ，多系统萎缩，和甲状腺疾病。

HD样综合征也可以由药物引发，包括：抗精神病药，抗痉挛药，口服避孕药，锂，兴奋剂。

也要考虑不同的帕金森状态包括：帕金森病，进行性核上性麻痹，皮质基底节变性，多巴反应性肌张力障碍，和连锁于17号染色体伴帕金森病的额颞叶痴呆

治疗

初步诊断后的评估

诊断HDL2后评估疾病程度需要一下评估：

  • 神经影像学排除其他疾病，如跌倒后硬膜下出血，其可能导致相似症状或体征。

  • 标准评估工具：如统一亨廷顿病评分量表(UHDRS)或针对运动异常的量化神经系统检查(QNE)和评估认知的简易精神状态评价量表 (MMSE)。

  • 临床遗传学家或遗传顾问咨询

对症治疗

治疗是对症的，其基于针对HD和其他神经变性疾病的治疗。

  • 药物治疗可以减轻异常运动。最常见的选择是低剂量抗精神病药，如氟奋乃静、氟哌啶醇。

  • 一名患者使用氯硝西泮后震颤被抑制。然而，氯硝西泮、左旋多巴/卡比多巴，抗胆碱能药，和经典或非经典抗精神病药在治疗其他患者的异常运动中无效。

  • 给予治疗亨廷顿病的经验，抗抑郁药、 抗精神病药、情绪稳定药(锂，丙戊酸，卡马西平，和拉莫三嗪)，和偶尔兴奋剂也可有效治疗HDL2的精神症状。.

  • 在唯一一篇专门针对HDL2的报道中，一名患者的抑郁与舍曲林部分相关，另一名患者抑郁则与去甲替林相关[].

  • 应该告知个体、其他家庭成员和护理者疾病的可能进程。向其保证认知功能下降、抑郁和易激惹是疾病的症状而非患者自身的“过错”，从而可以减轻患者的压力和愧疚。.

  • 环境干预(建立规律的生活作息，降低预期以维持家庭经济，鼓励列清单来辅助记忆)可能有效。

  • 家庭通常需要社会服务的帮助(见资源)。

预防原发症状

目前仍然没有可以治愈或减缓HDL2进展的治疗方法。

预防次级并发症

应移除患者家中松弛的地毯和杂物以防跌倒或其他伤害。应限制患者驾驶以防事故发生。应更换食物以防梗阻。

监测

持续监测营养和吞咽功能。必要时更换食物的性质以降低误吸风险。

需监测步态，根据需要，咨询最适于患者的物理治疗以减少跌倒。

需监测驾驶，如果不确定是否安全，应考虑进行正规的驾驶安全评估。

监测情绪和易激惹，以减少自杀率、其他行为异常以及不幸。

需避免的药剂/环境

谨慎使用任何可增加共济失调的药剂。

HDL2患者，同其他神经变性疾病患者一样，容易由疾病、药物，尤其是多药治疗引发谵妄。

对有患病风险亲属的评估

见遗传咨询中关于针对目的对有患病风险亲属进行检测的话题。

怀孕管理

没有关于孕期疾病管理的专门信息。谨慎建议严密照看以防跌倒，并且需监测吞咽功能。应针对孕期用药安全作一综述。

正处于研究中的治疗

搜索ClinicalTrials.gov来寻找更广泛的关于疾病临床研究的信息。注意：也许没有关于此病的实验。

遗传咨询

遗传咨询提供给个体和家庭关于家族遗传病的性质、遗传和含义的信息，帮助他们知情并做出自己的决定。下面的章节处理基因风险评估和应用家族史和基因检测来证实家族成员的基因状态。这部分并不是处理个体所面临的所有的个人、文化或种族问题 ，也不是替代专业的遗传咨询。—ED.

HDL2是一个遗传疾病。

家庭成员患病风险

父母

注意：尽管大多HDL2患者父母一方，由于未识别出其家庭成员的疾病、父母出现症状前去世、或受累父母疾病晚发，患者家族史可能为阴性。

同胞 

  • 同胞的患病风险取决于先证者父母的基因状态。

  • 如果父母一方或有JPH3扩增，同胞患病风险为50%。

  • 一方父母有重复序列，其长度恰好在引起疾病的阈值上，他可能给一名同胞传递扩增的，并向另一名同胞传递不扩增的等位基因；这样的病例未被发现。

子女。每个HDL2子女均有50%几率遗传.

其他家庭成员

  • 其他家庭成员的患病风险取决于父母的基因状态。

  • 如果父母一方或有JPH3扩增，他或她的家庭成员有患病风险。

相关遗传咨询问题

突变者家庭。当有遗传的父母任一方均无致病扩增时，可能是先证者的新生变异。其他的解释包括或母亲(如，辅助生殖者)身份不明的收养。

有患病风险成人的检测。对无确切症状的成人检测基因扩增是一种预测性检验。无症状、有HDL2患病风险成人的检测方法可见分子遗传学检测。在检测有HDL2患病风险的家庭成员前，应先检测患者以确定该病在其家族中的分子诊断。

一个无症状成人是否患HDL2可通过JPH3区重复长度来预测，尽管这种预测是基于对少数几个HDL2患者检测JPH3重复次数与疾病的相关性分析. 尤其是，接近疾病阈值重复长度的和重复长度与起病年龄的相关性未知。随着更多的HDL2患者被报道，基于HDL2致病扩增的临床预测可靠性将增加。目前，一种方法是将有41次或更多次扩增三核苷酸的患病风险个体定义为"高可能性。"

有 患病风险、无症状的成年家庭成员可以做检查，以便于做出关于生育、经济问题和事业规划等的决策。其他做检查的人员可能有不同的目的。在检查无症状、有患病 风险的成年家庭成员时需进行检测前咨询，包括：做检查的动机，该个体对HDL2的了解程度，阳性或阴性结果可能造成的影响，和神经功能状态。应告知那些需 要做检查的人他们今后可能遇到的问题，这些问题关于他们的健康、生活、伤残保险、职业、教育歧视、社会和家庭交往的改变。其他要考虑的问题是对其他 家庭成员的患病风险的影响，以及关于HDL2可获取信息的有限性。应获取知情同意并保存。有阳性结果的患者需要安排长期随访和评估。最好的HDL2预测试验模型是亨廷顿病的预测试验。Prudence建议遵循亨廷顿病的基因检测指南，包括检测前咨询，社会的支持，遗传检测结果可靠的咨询服务.

检测有患病风险且小于18岁的个体。共识指出：无症状，有成人起病患病风险的小于18岁的个体不应该做检查。反对儿童时期检查无症状个体的主要根据是：

  • 剥夺了个体想或不想知道知否患病的选择权。

  • 可能导致个体在家庭或社会中的羞辱感。

  • 对教育和事业产生严重影响。

  • 针对这种疾病没有预防治疗措施。

小于18岁有症状的患者明确诊断后可获益。

也可以参照国家遗传协会对未成年人依照成年人的标准采取遗传检测的声明，和美国儿科学会和美国医学遗传学和基因组学学会的政策性声明：儿童遗传检测和筛选的种族和政策性问题。

家族计划

  • 评估遗传风险和产前诊断可行性的最佳时期是在怀孕前。

  • 可以为或有患病风险的年轻人提供(包括评估子女的潜在患病风险和生育选择)。

DNA 银行 贮存DNA (典型的从白细胞中提取)以备未来之需。因为检测方法会不断进步，我们对基因、等位基因突变、疾病的认识也会在未来不断深入，所以存储患者DNA库时需谨慎。

产前诊断

如果在家庭成员中已鉴定出JPH3，可以对有患病风险的怀孕妇女进行，进行产前诊断的实验室需要提供针对这种的检测或.

在一些鉴定出的家族中，也可应用胚胎植入前诊断(PGD)。

Resources

GeneReviews staff has selected the following disease-specific and/orumbrella support organizations and/or registries for the benefit of individualswith this disorder and their families. GeneReviews is not responsible for theinformation provided by other organizations. For information on selectioncriteria, click here.

  • Hereditary Disease Foundation
    3960 Broadway
    6th Floor
    New York NY 10032
    Phone: 212-928-2121
    Fax: 212-928-2172
    Email: cures@hdfoundation.org
  • Huntington Society of Canada
    151 Frederick Street
    Suite 400
    Kitchener Ontario N2H 2M2
    Canada
    Phone: 800-998-7398 (toll-free); 519-749-7063
    Fax: 519-749-8965
    Email: info@huntingtonsociety.ca
  • Huntington's Disease Society of America (HDSA)
    505 Eighth Avenue
    Suite 902
    New York NY 10018
    Phone: 800-345-4372 (toll-free); 212-242-1968
    Fax: 212-239-3430
    Email: hdsainfo@hdsa.org
  • International Huntington Association
    Callunahof 8
    Harfsen 7217 ST
    Netherlands
    Phone: +31 573 431 595
    Fax: +31 573 431 719
    Email: iha@huntington-assoc.com
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • Neuroacanthocytosis Database (Registry)
    K枚nigstrasse 46
    Stuttgart D-70173
    Germany
    Phone: 49 731 500 63100
    Fax: 49 731 500 63082
    Email: benedikt.bader@med.uni-muenchen.de

分子遗传

Information in the Molecular Genetics and OMIM tables may differ from that elsewhere in the GeneReview: tables may contain more recent information. —ED.

表 A.

HDL2：基因和数据库

基因染色体位点蛋白特意位点HGMD
JPH316q24​.2Junctophilin-3JPH3 databaseJPH3

Data are compiled from the following standard references: gene from HGNC; chromosome locus, locus name, critical region, complementation group from OMIM; protein from UniProt. For a description of databases (Locus Specific, HGMD) to which links are provided, click here.

表 B.

OMIM Entries for Huntington Disease-Like 2 (View All in OMIM)

605268JUNCTOPHILIN 3; JPH3
606438HUNTINGTON DISEASE-LIKE 2; HDL2

良性等位基因变异。 CTG重复序列扩增的发生于JPH3的2A外显子的可变剪切中[].。已有证据表明，在人体中，含有CAG重复序列的反向互补链的转录本是可表达的，但若此重复序列扩增，转录和蛋白质产物的表达降低甚至不表达[]。见异常[Holmes et al 2001]。

致病性等位基因变异。致病的重复扩增是目前发现的JPH3的唯一变异。至今未发现JPH3区的其他致病变异。三核苷酸重复的最长次数为58次。

正常。正常全长JPH3产物——junctophilin-3，不包括含三核苷酸重复的2A外显子[]。junctophilin-3蛋白主要在大脑表达，它能帮助建立细胞膜和内质网（ER）之间的连接复合体。进而帮助连接电压门控钙离子通道与内质网上的钙释放通道[, , ]。外显子2A包含重复片段，它是截断的转录本的终端外显子。因为转录中，可变剪接的受体出现在外显子1和外显子2A间，所以重复片段可能落入三种可能的阅读框，例如落入编码多聚丙氨酸阅读框或多聚亮氨酸阅读框，或落入3' 非翻译区。外显子1-外显子2A转录本的表达模式和功能未知，尽管这个短的转录本包括细胞膜识别结构域，而不包括以全长转录的内质网 。

异常。重复扩增通过JPH3转录表达丢失，导致JPH3蛋白产物表达下降[] 。有重复扩增的RNA转录可能对神经元产生毒性作用，这与1型肌强直性营养不良和2型肌强直性营养不良2 的毒性RNA重复扩增作用相似[]。老鼠模型证明JPH3的反向互补链的转录本——包含CAG方向上重复，可以编码多聚谷氨酰胺束从而导致疾病发生[]。如上所述，在人群中，当重复处于正常长度时，这种反义转录本可以被检测。然而，当重复扩增时，这种表达不可以被检测到[]。

参考文献

Published Guidelines/Consensus Statements

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Chapter Notes

Author Notes

The laboratory of Dr Russell L Margolis, which identified the first known family with HDL2 and found the causative mutation of HDL2, is actively investigating the and pathogenesis of HDL2 and welcomes questions about possible HDL2 patients. The laboratory will arrange for free genetic testing for the HDL2 mutation in appropriate patients (DNA, blood, or brain samples). For information, contact Ms. Nadine Yoritomo, 410-955-2398 or ude.imhj@1otiroyn. Additional information is available online.

Revision History

  • 26 April 2012 (me) Comprehensive update posted live
  • 13 August 2009 (me) Comprehensive update posted live
  • 10 March 2006 (me) Comprehensive update review posted to live Web site
  • 30 January 2004 (me) Review posted to live Web site
  • 15 September 2003 (rm) Original submission