临床特征.

巴氏综合征在受累的男性患者中表现为心肌病、中性粒细胞减少症、骨骼肌病变、青春期前发育迟缓和独特的面部特征（婴儿期最明显）; 所有特征不一定在某一特定病人中全部体现。患者五岁前几乎都患有心肌病，典型的为扩张性心肌病，伴或不伴有心内膜弹性纤维增生症（EFE）或左室心肌致密化不全（LVNC）; 肥厚性心肌病（HCM）较罕见。心力衰竭是影响发病率和死亡率的重要因素; 患者心律失常和猝死的风险增加。中性粒细胞减少症通常与口腔溃疡、肺炎和败血症有关。非进行性肌病主要影响近端肌肉，导致早期运动延迟。青春期前的发育迟缓伴有青春期显著的“追赶式”生长亢进。正常核型的杂合女性表型和生化指标均正常。

诊断/检查.

巴氏综合征的诊断主要依据典型的临床特征，5到20倍的3-甲基戊烯二酸（3-MGC）水平和尿3-甲基戊二酸，2-乙酰肼酸中度增加。该诊断是在男性先证者中建立的，包括单溶血心磷脂增加：心磷脂比例（如果可检出）和在分子遗传学检测中发现TAZ的 致病性变异 。

管理.

对症治疗 : 住院和门诊使用标准的抗心力衰竭药物治疗。每天使用阿司匹林有助预防血栓形成，从而降低患有严重心脏功能障碍和/或需重视的LVNC水平男性中风的风险。预防性抗心律失常药物或植入式心脏除颤器的潜在作用尚不明确。心脏移植在严重的难治性心衰中成功实施。对中性粒细胞减少症的治疗包括对颗粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的常规管理和高风险情况下的管理（如手术或感染）、预防性应用抗生素以及其他预防性治疗策略的管理。睡前食用未煮熟的玉米淀粉被推荐作为避免夜间肌蛋白流失的一种方法。过度疲劳和特定的认知特征需要在学龄早期得到教育支持。

继发性并发症的预防: 可以考虑使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或预防性使用抗生素预防复发性感染; 必要时禁食(如手术前)和同时提供静脉葡萄糖; 在腹泻期间监测血清低钾水平，静脉输入含钾液时检测高钾血症水平。

监测: 定期监测身高和体重，并注意观察巴思综合症特有的生长模式; 考虑每年至少考虑一次心脏标准化评估，包括心电图和Holter监测; 评估潜在的严重心律失常症状 (如心悸，晕厥)，对异常的筛查，或猝死家族史。

需要避免的药物/环境因素: 对中性粒细胞减少症患者使用直肠温度计; 琥珀酰胆碱作为非去极化神经肌肉阻滞剂的应用可能会有持续作用。

评估有患病风险的亲属: 对 先证者的兄弟进行评估是合理的，以便尽早识别可以从治疗和预防措施中获益的个体。

妊娠管理：由于产前并发症（例如，宫内生长受限，羊水过少，宫内心室功能不全，胎儿水肿）的风险增加，建议已知患有Barth综合征的男性胎儿的妊娠高风险管理是明智的。

遗传咨询.

巴斯综合症以X-linked方式遗传。如果母亲有TAZ的致病性变异，在每次妊娠中传递它的几率是50%。遗传TAZ致病性变异的男性是受累的; 遗传TAZ致病性变异的女性将是携带者。受累的男性将TAZ致病变异基因传给所有的女儿，但不传给儿子。如果在受影响的家庭成员中发现TAZ致病性变异，则可以对高危女性亲属进行携带者检测，并对高风险妊娠者进行产前检测。

提示性的结果

符合以下任何一项的男性儿童应考虑Barth综合征的诊断：

• 至少有下列心脏检查结果之一:
  • 扩张型心肌病 ± 心内膜弹力纤维增生症（EFE）：左心室壁厚度正常时心室腔扩大和收缩功能障碍，伴或不伴心室心内膜弥漫性增厚
  • 左心室非致密化（LVNC）：非致密性左心室心肌，具有突出的小梁和与心室腔连通的深部小梁间凹陷
  • 肥厚型心肌病（HCM）（极不常见）：心室壁厚度增加为特征
• 中性粒细胞减少症
  • 定义为:
    • 轻度中性粒细胞减少症。 绝对中性粒细胞计数（ANC）在1000~ 1500 cells/µL;
    • 中度中性粒细胞减少症。 ANC介于500~1000 cells/µL;
    • 严重的中性粒细胞减少症。 ANC <500 cells/µL。
  • 在一项对83名患有Barth综合征的男性进行的研究中，ANC中位数为1100cells/μL（范围：140-5400 cells/μL）[Dale et al 2013]。这些发现与法国队列相似，其ANC中值为1300个细胞/μL（范围：0-6400个细胞/μL）[Rigaud et al 2013].。 在这两项研究中，ANC有波动性，但没有检测到周期性。
• 骨骼肌病或肌张力减退
• 青春期前的生长延迟
• 婴儿和幼儿典型 变形的 表现包括圆脸，脸颊饱满，突出的尖下巴，大耳朵和深陷的眼睛
• 与 X-linked 遗传一致的家族史，包括涉及男性胎儿的反复妊娠丢失 [Steward et al 2010]

初步检测Preliminary Testing

尿有机酸Urine organic acids.  3-甲基戊二酸（3-MGC）通常增加5至20倍，平均值为44.6±25（SD）μg/ mg Cr (表1)。

注意：单次样本检测尿液3-MGC水平可正常 [Gedeon et al 1995, Bleyl et al 1997, Jarvis et al 2001, Schmidt et al 2004, Brady et al 2006, Donati et al 2006, Takeda et al 2011]。

• 在一项研究中，所有28名年龄从10个月到30岁的患者的尿液3-MGC水平升高[Vernon et al 2014]。
• 相比之下，法国队列16个人中只有8个人的3-MGC水平升高[Rigaud et al 2013]。

3-甲基戊二酸和2-乙基氢丙酸可适度升高 [Kelley et al 1991]。

血浆3甲基戊二酸(3-MGC). 在一项研究中，28名年龄从10个月到30岁的 受累的 个体，血浆3-MGC水平升高，平均为1088 nmol / L±435（范围：393-2326 nmol / L）[Vernon et al 2014] (见表1).

确立诊断

Barth综合征的诊断是在 先证者 中建立的，其具有增加的单一心肌脂蛋白：心磷脂比（如果可用）或在 分子遗传学检测 中检测TAZ 致病性变异 (见表2).

单可溶性心磷脂. 心磷脂比率。由于Barth综合征患者缺损的蛋白质负责线粒体内膜中的心磷脂（CL）重塑， 受累的 个体具有（在各种组织中）：

• 单可溶性心磷脂增加(MLCL);
• 心磷脂降低（特别是四氢萘基心磷脂，L4-CL）。

使用高效液相色谱 - 质谱（HPLC-MS）， van Werkhoven et al [2006] 等测量了具有Barth综合征和对照的男性培养成纤维细胞的MLCL和CL水平。他们发现Barth综合征的MLCL：CL比值范围为5.41-13.83，对照组为0.03-0.12。血栓筛查方法，Kulik et al [2008] 等发现所有患有Barth综合征的男性的MLCL：CL比率> 0.40且所有对照的比率<0.23。 使用0.30的截止值，他们报告了100％的 敏感性 和特异性。

• 同一团队后来验证了培养的成纤维细胞，淋巴细胞和骨骼肌中的检验方法[Houtkooper et al 2009]。
• 在一项法国研究中，所有16名 受累的 男性的MLCL：CL比率均升高：成纤维细胞（14人）; 在淋巴母细胞中（1人）; 和血小板（1人） [Rigaud et al 2013]。

临床表现

    尽管Barth综合征的典型特征是心肌病、中性粒细胞减少症、骨骼肌病、青春期前生长延迟和特征性畸形，但特定的患者可以不具备所有这些特征。

法国对来自16个家庭的22名患有Barth综合征的男性进行了研究，首次寻求医疗护理的中位年龄为3.1周（范围：0-1.4岁）。 [Rigaud et al 2013].

I在对Barth综合征登记处登记的73名男性的另一项研究中，发病年龄为0.76±1.6年，诊断时的平均年龄为4.04±5.45岁。 [Roberts et al 2012]. 因此，Barth综合征出现表型和诊断之间平均有三年的延迟。 73％的表型是心肌病，18％的表型是感染。

心肌病：Barth综合征中的心肌病通常是孤立的扩张性心肌病，也可以联合肥厚性心肌病。在许多受累的男性中也观察到左心室非致密化。

在法国对11名诊断时获得超声心动图的男性进行了研究：

• 七例有左心室致密不全;
• 六例患有扩张型心肌病和肥厚型心肌病;
• 两例患有扩张性心肌病；
• 一人患有肥厚性心肌病。

心肌病遵循特征性病变过程，其中心脏组织可以经历重塑，包括肥大和扩张之间的过渡。心肌病几乎总是在五岁前出现[Clarke et al 2013]。在许多受累个体中心肌病可以改善，还有一些人在幼儿期后稳定。在法国队列中，左心室大小和心功能指数在出生后前六个月增加，之后减少直到两岁，然后趋于稳定。目前数据不足以代表年龄较大儿童中的心肌病情况。

心衰：心力衰竭是发病和 死亡的重要原因; 然而，Barth综合征患者的总体心脏功能差异很大Roberts et al [2012] 。 Roberts等指出随着时间的推移可能会出现心脏功能下降的趋势，因为来自Barth综合征登记处的数据显示，每增加五年，射血分数z-分数平均下降0.6。

在法国的研究中，在54例心力衰竭住院治疗中，有11例是由于感染引起的心力衰竭恶化。 在这个队列中，9人死于心力衰竭，2人死于败血症。 中位死亡年龄为5.1个月（范围：1.2-30.7个月）。

心力衰竭对药物治疗的反应通常是好的Spencer et al [2006] 。 Spencer等观察到，对于扩张型心肌病的标准心脏药物的患者超过16/30具有正常的射血分数和左心室舒张容量。 然而，一些患者最初对治疗有反应但在稳定期后恶化，需要心脏移植。 [Adwani et al 1997, Mangat et al 2007].

心率失常： 心律失常（包括室上性和室性心动过速）和猝死的风险增加。 虽然心律失常见于青少年和年轻人，但它可能发生在所有年龄段的儿童中。心电图异常可包括复极异常和长QTc间期。

所有20名患有ECG的患者在法国队列中具有正常的窦性心律。 在17例中观察到复极化异常（包括ST平坦化和T波倒置）。五个QTc值在正常范围内（QTc <420ms），五个QTc大于460ms。 中间值QTc为440毫秒（范围：360-530毫秒）。

有五例室性心律失常导致心脏骤停或放置内部除颤器：

• 5人QTc间隔正常;
• 其中5例有复发性血管迷走神经症状，包括姿势性头晕，恶心，脸色苍白，提示自主神经紊乱;
• 4例仅有轻度左心室扩张和正常下限至中度的左室功能底下; 只有一名患者在心脏骤停前LV功能较差但稳定;
• 3人电生理检查显示可诱导的室性心律失常;
• 2名（可能还有3名）有一名怀疑患有巴斯综合征的兄弟猝死的家族史; 值得注意的是，没有基因型 - 表型相关性预测心律失常风险增加;
• 1人在Holter监测研究中表现正常; 一人在心率较高时只有复极异常;
• 1人患有心室和室上性心动过速。

中性粒细胞减少和感染：在Barth综合征登记处的研究中，自我报告的数据显示，中性粒细胞减少症*在某时刻出现的比率在69.1％，与法国研究中的数字相似，其中22名男性中有16名出现过至少一次的中位绝对中性粒细胞计数（ANC）<500 /μL。

*定义如下：

• 轻度中性粒细胞减少症。 ANC介于1,000和1,500cells /μL之间
• 中度中性粒细胞减少症。 ANC介于500和1,000cells /μL之间
• 严重的中性粒细胞减少症。 ANC <500细胞/μL

在Barth等对该综合征的最初描述中Barth et al [1983]，已知死亡原因的7名男性中有3名死于感染; 然而，在随后的报道中没有观察到如此高的感染死亡率。事实上，中性粒细胞减少症的影响更多地局限于轻度受累，例如持续性口腔感染 [Barth et al 1999]。在最近的Barth综合征登记研究中，60.2％

 受累的男性患有口腔溃疡，28％患有肺炎，10％患有血液感染。

尽管ANC持续低于1,000个细胞/μL，但这种相对较低的细菌感染发生率可能是由于慢性，实质性单核细胞增多症的进展[Kelley 2002], 最近的两项研究报道了这种情况：

• 在法国研究中，绝对单核细胞计数中位数（AMC）为1,100个细胞/μL（范围：500-4,300cells/μL）。
• Vernon et al [2014] 等报道平均AMC为894±449cells/μL（范围：500-2,400cells/μL），17个受影响的男性中有5个单核细胞计数等于或高于1,000cells/μL。

值得注意的是，血液学参数既不会随着年龄的增长而恶化也不会改善[Dale et al 2013].。

主要影响近端肌肉的骨骼肌病在儿童时期是非进行性的[Clarke等2013]。受影响的儿童经常被诊断为肌张力减退。

Skeletal myopathy, 在儿童时期主要表现为非进行性的影响近端肌肉的骨骼肌病 [Clarke et al 2013]. 受累的 儿童经常被诊断为肌张力减退。

• 在Barth综合征登记研究中，观察到肌病导致发育运动延迟：67名儿童中有44名表现出坐立延迟，67名中有48名表现出行走延迟。值得注意的是 Of note, 34% 受累的 男性表示他们在某阶段曾使用过脚和/或脚踝矫形器，助行器或轮椅。
• 在法国的研究中，步行的中位年龄为19个月（范围：12-24个月）。

一些患有巴斯综合征的男性出生时患有马蹄内翻足，表明可能产前患有肌张力减退。 [Adès et al 1993, Gedeon et al 1995].

值得注意的是，在患有Barth综合征的男性中观察到的运动不耐受是由于心脏损害和骨骼肌氧利用率降低导致的。 [Spencer et al 2011].

生长发育迟缓. 在6至36个月之间，患有Barth综合征的男孩体重的第50百分位大致相当于标准曲线中的第3百分位;在27至36个月之间，体重的第50百分位大致等于标准曲线中的第3百分位数。 [Roberts et al 2012].

Roberts et al [2012] 等发表了Barth综合征男孩的特定生长曲线[见图1a-d]。 [Roberts et al 2012; see Figure 1a-d].

Spencer et al [2006] 等发现，患有Barth综合征的男性表现出青春期后的生长突增，伴有显着的“追赶”增长：

• 男性年龄≤18岁：

  平均体重在第15百分位数（范围：<1-66），其中26个男性中的15个低于第五个百分位数。平均身高在第八百分位数（范围：<1-38），其中26名男性中有15名等于或低于第五百分位数。

在年龄> 18岁的男性中，平均体重在第13百分位数（范围：<1-63），平均身高在第50百分位数（范围：8-90）。

面部畸形： 患有巴斯综合征的年轻男性具有特征性的面部形态，在婴儿时期最明显，其特征是高大宽阔的额头，圆脸，脸颊饱满，突出的尖下巴，大耳朵和深陷的眼睛。这种表现在童年时期持续存在，在青春期后变得不那么明显。耳朵往往保持突出，眼睛深陷。

此时和青春期后期“追赶”生长后，最显着的特征是女性化脂肪分布。 [Hastings et al 2009].

智力发育： Barth综合征男孩的认知特点是具有符合年龄水平的词汇和基本阅读技巧，但数学能力低于平均水平，视觉空间技能的选择性困难并非由于肌病导致的运动功能受损。 [Mazzocco et al 2007]. 数学困难在学龄前并不明显，似乎在幼儿园时期出现。 [Raches & Mazzocco 2012].

在巴斯综合症登记处研究中，60名年龄大于3岁的男性中有30名报告说他们开始说第一个单词以及将单词组合在一起的时间都有推迟；67人中有31人参加了言语治疗。 46名年龄超过7岁的男性中有22名报告了某种形式的“学习障碍”。

与喂养和进食相关的问题很常见，许多患者对咸味，奶酪和辛辣食物有强烈的偏好，同时对食物的整体有所限制。一些例如强烈的呕吐反射等问题会在发育早期出现。 [Reynolds et al 2012].

心理社会能力： 患有Barth综合征的男孩的生活质量低于健康对照组和单纯患有心脏病的男孩 [Storch et al 2009]。 34名儿童中有9名正在接受学校心理学家的监测，34名儿童中有8名与学校辅导员保持密切联系。

急性代偿期： 已经报道了代谢性酸中毒，血浆乳酸升高，转氨酶升高，低血糖和高氨血症的急性代谢表现。 [Donati et al 2006]. 值得注意的是，甚至在心脏功能大致保留的情况下也有这种症状的报道 [Yen et al 2008, Steward et al 2010]. 目前为止报告的呈现这种代谢所有四名男性均在新生儿期（第1天和第13天之间）出现症状。他们随后的疗程与其他男性患有Barth综合征的情况没有不同。

其它：根据巴氏综合征登记处研究收集的数据，其他观察到的发现是：

• 骨龄延迟（58％）;
• 脊柱侧凸（20％）;
• 通过胃造口管或鼻胃管（70个人中的23个）补充食物。

围产期：在19个患有Barth综合征的家庭中， Steward et al [2010]等发现6例患者存在严重的围产期问题，包括男性胎儿丢失，9例死产，以及严重的新生儿疾病或死亡。作者指出，Barth综合征可能是男性胎儿丢失的一个未得到认可的原因。其他人早在妊娠18周就描述了Barth综合征（心内膜纤维母细胞增多症和心肌细胞心内膜空泡化）的特征性心脏病变 [Brady et al 2006]。

在巴斯综合征登记处研究中，65名男性中有9名于29至36周早产; 48名男性中有9名出生体重<2.5公斤。

在法国研究中，中位出生体重为2770克（范围：2180-3730克），22例男性中有7例严重宫内生长受限，出生体重低于第三百分位数。

生存期. 与生存相关的两个因素是诊断和出生时（2000年之前或2000年之后）的严重中性粒细胞减少症。 [Rigaud et al 2013].

诊断时ANC <500细胞/μL的男性的一年存活率为25％，而ANC> 500细胞/μL的男性存活率为68％。

2000年以前出生的男性的五年生存率为22％，而2000年或之后出生的男性为70％。这一发现可能与近年来更好地治疗心力衰竭有关。

在法国的研究中，五年生存率为51％，三岁或以上的男性没有死亡报告; 因此，早期死亡的风险似乎在生命的最初几年达到顶峰。

Ronvelia et al [2012] 等报道了一名51岁的Barth综合症患者（确诊为最年长的存活患者），并提到两名受累的 男性，一名40多岁，一名60多岁。

实验室结果： 可能与Barth综合征相关的实验室检查结果：

• 乳酸性酸中毒。血液乳酸盐的范围从正常到远高于正常，与心脏和代谢状态相关（正常：0.5-2.2 mmol / L）。
• 血浆氨基酸

  • 在一项法国研究中，得到了8名受累的男性的血浆氨基酸水平，所有人的精氨酸水平都低于对照组。

    
    

  • 这一发现在28例男性患者中再次得到证实，其中Barth综合征（平均精氨酸水平43μmol/ L）与对照组（70μmol/ L）相比具有统计学上差异显着的p值[Rigaud et al 2013]。这28只雄性也显示出比对照（165μmol/ L）显着更高的脯氨酸水平（291μmol/ L）。

• 低胆固醇血症（总胆固醇<110 mg / dL）。在25名患者中的6名患者中进行了描述[Spencer et al 2006]。在另一项研究中，28例中只有2例被发现为低胆固醇血症，平均胆固醇水平为137±26 mg / dL[Vernon et al 2014]。

  
  

• 低血糖症。尽管不是常见的发现，但偶尔也会描述低血糖 [Kelley et al 1991, Christodoulou et al 1994]至少有一例曾被报道。 [Rigaud et al 2013].
• 肌酸激酶。据报道，20名男性中有3名患者的轻度升高范围为192至397 mg / dL。 [Spencer et al 2006].
• 前白蛋白。已经在19名测试的男性中的15名中描述了低前白蛋白（<20mg / dL） [Spencer et al 2006]。

  在一项单独的研究中，18名受影响的男性中有13人表现出前白蛋白水平降低，平均值为16.9±4.0 mg / dL呼吸链研究显示骨骼肌和成纤维细胞中复合物III和IV的活性降低[Vernon et al 2014]。

呼吸链研究： 呼吸链研究显示骨骼肌和成纤维细胞中复合物III和IV的活性降低 [Barth et al 1983] ， [Barth et al 1996]。

病理

• I型肌纤维内的脂滴的累积和非特异性线粒体异常已被描述。在至少一种情况下，最初的呈现是脂质储存肌病 [Barth et al 1983, Ino et al 1988, Kelley et al 1991]。 I型肌纤维内的脂滴的累积和非特异性线粒体异常已被描述。在至少一种情况下，最初的呈现是脂质储存肌病 [Takeda et al 2011]。
• 肝。报道描述了肝脏中的脂质堆积。 [Ino et al 1988, Kelley et al 1991, Donati et al 2006].
• 骨髓

  • 在该疾病的最初描述中提到了骨髓细胞成熟阶段的停滞[Barth et al 1983]。

  • 最近，在一个具有5个骨髓涂片的法国队列中，2个表现出早幼粒细胞 - 髓细胞成熟停滞，没有完全停滞的样本表现为原始细胞比例增加，髓细胞，间质细胞和中性粒细胞的比例大幅降低[Rigaud et al 2013]。

女性杂合子： 女性杂合子不会表现出疾病。 8名女性携带者尚未发现生化异常。 [Vernon et al 2014].

基于对16个专性携带者中X染色体失活模式的研究，提出女性携带者由于在活性X染色体上具有突变的TAZ等位基因的细胞的X染色体失活选择而是健康的[Orstavik et al 1998]。在这项研究中，16个中有6个具有极度偏斜的X染色体失活模式（≥95：5），5个具有偏斜模式（80：20- <95：5），这在148个女性对照中未观察到。

唯一报道有Barth综合征的女性由于双等位基因的变异（1）父本等位基因的完全缺失（与环状X染色体包含TAZ基因的大片段缺失相关）和（2）母本TAZ等位基因中1-5外显子缺失。淋巴细胞和成纤维细胞培养物的分析显示具有环状X染色体 嵌合的 单体性X；因此，至少在淋巴细胞中，她缺乏正常的TAZ等位基因。

基因型-表型相关性

 基因型-表型 没有相关性 [Johnston et al 1997, Rigaud et al 2013].

外显率

尽管巴斯综合征的外显率问题从未得到正式评估，但人们认为男性表现出完全的外显率，尽管具有可变的表现度。

有正常46，XX核型的女性携带者不表现该疾病（参见临床描述，女性杂合子）。

流行病学

截至2013年，全球共收录了151名患有巴斯综合征的男性。

• 据估计，每年在美国被诊断患有巴斯综合征的新患者不到10名，这表明发病率为1：300,000-1：400,000 [Kelley 2002]。
  
• Clarke et al [2013]等计算出英格兰西南部和南威尔士的活产率可能高达1：140,000。
  
• Rigaud et al [2013] 等根据1995年至2008年间法国的数据估计出生率为1.5 /百万分之一（95％CI：0.2-2.3）;然而，他们指出，一些患者可能由于轻度临床病程或突然无法解释的死亡而未被诊断。
  

根据世界范围内报道巴斯综合症没有显示种族或种族偏好。

初步诊断后的评估

为了Barth综合征个体的明确诊断和确定医疗需求的程度，建议进行以下评估：

• 全血细胞计数和分类
• 超声心动图
• 心电图
• 血浆氨基酸
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

治疗表型

管理心力衰竭：在Barth综合征中没有针对心脏功能障碍或心律失常的具体治疗。标准心力衰竭（HF）药物用于改善症状，实现心室的逆向重塑，并且通过射血分数（EF）评判心室功能的改善。

这些药物包括用于典型门诊治疗的ACE抑制剂，β受体阻滞剂和地高辛，以及用于急性失代偿期住院治疗的静脉注射用药物，包括米力农。

法国队列中的22个人接受治疗 [Rigaud et al 2013] 包括：16/22 beta阻滞剂，9 /22β受体阻滞剂，11/22地高辛，17/22利尿剂，5/22抗凝剂和5/22阿司匹林。

尽管没有研究可用于评估Barth综合征男性的药物疗法的有效性，但当药物停止时，通常会观察到心脏功能下降。然而，这有时难以与临床 表型的自然波动区分开（参见临床特征，临床描述，心力衰竭）。

对于患有严重心功能不全和/或明显LVNC的男性，应考虑使用阿司匹林预防血栓形成（从而降低卒中风险）。建议阿司匹林剂量为儿童每日5毫克/千克，成人每日81至325毫克。

预防性抗心律失常药物或植入式心脏除颤器对预防原发性心律失常的潜在作用尚未阐明。

心脏移植已经在严重的难治性心衰中获得成功 [Mangat et al 2007, Roberts et al 2012]; 然而，鉴于婴儿期后心室功能改善的自然进程，应慎重考虑心脏移植。

治疗中性粒细胞减少症. 治疗中性粒细胞减少症： Barth综合征患儿中性粒细胞减少症的治疗方法各不相同，包括定期给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF），仅在高风险时服用G-CSF（如手术或感染），预防性抗生素和其他预防措施治疗策略。

早期，有人提出在疑似或已知细菌感染期间给予G-CSF可有效降低严重感染的发生率 [Cox et al 1995]。 G-CSF的常用起始剂量为2-3μg/ kg /剂，给药频率为每周两次至隔天一次 [Clarke et al 2013]。

在83名患者中，42名患者接受了G-CSF治疗，中位剂量为2.78±0.78（SEM）μg/ kg /剂量（范围：0.45-12.8μg/ kg /剂量） [Dale et al 2013]。平均而言，G-CSF开始时年龄为5.8年，平均暴露时间为7.3年;没有急性髓性白血病的发生，G-CSF对治疗的反应可长期维持。

值得注意的是，虽然中性粒细胞减少似乎随着G-CSF治疗而改善，但在法国队列中，有6名 受累的男性积极接受G-CSF治疗，其中2名患者发生严重感染，包括一次脓毒血症休克 [Rigaud et al 2013]。

营养.在睡前给予未经烹煮的玉米淀粉被推荐作为一夜之间避免肌肉蛋白质损失的手段。根据年龄和体重的具体剂量可以从巴斯综合症基金会[Avery 2006]获得。

学校的教育支持：Barth综合征患儿的过度疲劳和特征性认知 表型 （见临床特征，临床描述）需要在早期学龄期进行教育支持 [Mazzocco et al 2007] ，需要特别关注数学 [Raches & Mazzocco 2012]。

物理疗法：目标应该是实现里程碑式的发展和同时监测心血管状况的功能结果 [Jarvis et al 2001]。

预防继发性并发症

抗生素预防已被用于预防复发性感染：法国22名患者的研究中，有4名患者接受了抗生素预防 [Rigaud et al 2013]。

由于患有巴氏综合征的男性可能易患低血糖症，因此禁食（如手术前）应尽可能短，并同时静脉输注葡萄糖[Schlame 2013]。

钾代谢异常：

• 低钾血症的风险增加。因为患有Barth综合征的男性在胃肠道疾病期间会迅速变为钾耗竭（任何患有明显肌肉发育不全的人）[Kelley 2002]，在腹泻发作期间应监测血清钾水平。
• 高钾血症的风险增加。因为患有巴斯综合征的男性缺乏钾的正常肌肉“储库”[Kelley 2002]，所以当给予含钾的静脉注射液时，它们会迅速发生高钾血症;因此，应在静脉输液给药期间监测血清钾水平。

由于它们的生长延迟，具有Barth综合征的男性的热量需求低于正常值，并且通过过度喂食诱导生长的尝试可导致慢性腹泻[Kelley 2002]。

监控

应定期监测身高和体重，同时参考Barth综合征特异性生长模式 [Roberts et al 2012]。

至少每年进行一次包括超声心动图，心电图和动态心电图监测在内的标准化心脏评估[Spencer et al 2005]。

进行电生理学研究以评估潜在严重心律失常的低阈值是合理的，特别是在存在心悸，晕厥，异常心律失常筛查结果或猝死家族史等症状时[Spencer et al 2005]。

避免的药物/环境

避免以下情况：

• 直肠温度计在中性粒细胞减少症中的应用
• 使用琥珀胆碱作为非去极化神经肌肉阻滞剂可能会产生持续的效应[Schlame 2013]

一般不鼓励使用人体生长激素，因为大多数 受累的 男性在成年后都会达到正常的身材。

尽管已报道使用七氟醚没有副作用，但与一般人群相比，Barth综合征的肌肉受累可能增加恶性高热的风险 [Schlame 2013]。

亲属患病风险评估

先证者的兄弟需要评估，以便尽早确定那些将从治疗和预防措施中获益的人。

• 如果家族中的TAZ致病性变异 是已知的，则可以使用分子遗传学检测 来明确具有患病风险的男性同胞的遗传状态。
  
• 如果家族中的TAZ致病性变异未知，则通过检测MLCL：CL比率（如果可测）可用于明确有风险的男性同胞的遗传状态。
  
• 如果没有MLCL：CL比例，尿液有机酸分析，全血细胞计数和分类，以及超声心动图的组合可能能够阐明有风险的男性同胞的遗传状态。然而，这种检测不能完全排除Barth综合征的诊断。

有关以遗传咨询为目的的有风险亲属的检测，请参阅遗传咨询。

孕期管理

鉴于Barth综合征与不同的产前并发症有关，包括宫内生长受限，羊水过少，宫内心室功能不全和胎儿水肿 [Cardonick et al 1997, Steward et al 2010]，建议已知患有Barth综合征的男性胎儿由高危产科医生管理妊娠是明智的。值得注意的是，没有关于模式，时间或出生地点的具体建议。

正在评价的疗法

搜索美国的ClinicalTrials.gov和欧洲的www.ClinicalTrialsRegister.eu，了解各种疾病和病症的临床研究信息。注意：这种疾病可能没有临床试验。

其他

泛酸

泛酸：用泛酸成功治疗Barth综合征的最初报告 [Ostman-Smith et al 1994] 未被后来的报道证实[Kelley 2002, Rugolotto et al 2003]。

辅酶Q10：使用辅酶Q10的基本原理是基于以下事实：辅酶Q10和3-甲基戊二酸（3-MGC）均可由二甲基烯丙基焦磷酸（DMAPP）产生，二甲基烯丙基焦磷酸酯是胆固醇合成中的中间体。因此，如果辅酶Q10的产生受损，更多的DMAPP可能会被分流到3-MGC的产生 [Costeff et al 1998]。然而，尚未进行任何正式研究来证明辅酶Q10治疗对患有Barth综合征的男性的疗效。在对15名患有Barth综合征的男性进行的一项研究中，有3人服用了辅酶Q10[Spencer et al 2011]。

左旋肉碱.虽然早期的报道声称在患有Barth综合征的男性中补充肉毒碱有显着的益处 [Ino et al 1988]，但随后的报道发现有时补充肉毒碱会使心脏功能迅速恶化 [Ostman-Smith et al 1994, Kelley 2002]。因此，除非血浆肉碱水平低，否则其补充对Barth综合征的治疗没有作用。

精氨酸：因为在具有Barth综合征的男性中检测到的低血浆精氨酸水平 [Rigaud et al 2013, Vernon et al 2014] 可能通过损害蛋白质合成而导致生长延迟和心脏异常，所以已经提出使用口服精氨酸补充剂。R Kelley还注意到氨基酸谱的正常化与心室功能的改善相关。然而，迄今为止尚未公布对该治疗效果的正式评估。

遗传方式

巴斯综合征以 X-linked 方式遗传。

家庭成员的风险

先证者的父母

• 患病的男性的父亲不会受累的巴斯综合征，也不会成为TAZ 致病性变异的携带者。
  
• 在不止一个患者受累的的家庭中，患病男性的母亲是 肯定携带者。 注意：如果一名妇女患有多个患病的儿童而没有其他患病的亲属，并且如果在她的白细胞DNA中检测不到TAZ 致病性变异，则她具有 胚系嵌合。 据报道，Barth综合征的有两个家庭存在生殖腺镶嵌现象 [Chang et al 2010, Momoi et al 2012, Rigaud et al 2013].
  
• 如果男性是唯一受累的家庭成员（即，单发的 病例），则母亲可能是受影响的男性中的 携带者 或者有新的TAZ 致病性变异，那么母亲不是携带者。 根据一个实验室的经验，发现Barth综合征男孩的42名母亲中有5名不会携带儿子的白细胞DNA致病突变 [Kirwin et al 2007].

先证者的兄弟

• 同胞的风险取决于母亲的携带者身份。如果先证者的母亲患有TAZ 致病性变异，那么每次怀孕时传播它的几率为50％。 遗传TAZ致病突变的男性会是 受累的; 遗传TAZ致病突变的女性将是携带者并且不会受到影响
• 如果先证者代表 单发的病例（即，在家族中单次出现）并且如果在母亲的白细胞DNA中不能检测到TAZ 致病性变异，则对同胞的风险低但是大于一般人群的风险，因为母系 胚系嵌合的可能性。

男性先证者的后代. 患病男性将TAZ 致病性变异传递给他们所有的女儿，而不是他们的儿子。

其他家庭成员.  先证者的阿姨可能有成为携带者的风险，而阿姨的后代，取决于他们的性别，可能有成为携带者或受累的个体的风险。

注意：分子遗传学测试可能能够识别TAZ新发致病性变异的家族成员，这些信息可以帮助确定大家庭的遗传风险状况。 一个实验室报告说，TAZ的新发突变在男性祖先中比在女性祖先中更频繁地发生[Kirwin et al 2007]。

携带者检测

对有风险亲属的携带者检测需要事先鉴定该家族中的TAZ致病性变异。

注意：（1）携带者是这种 X-linked 疾病的杂合子的女性，并且通常不会产生与该疾病相关的临床发现（参见临床特征，临床描述，女性杂合子）。（2）鉴定雌性杂合子需要（a）事先鉴定家族中的TAZ致病性变异，或者（b）如果受累的 男性不能进行检测，则首先通过序列分析进行分子遗传学检测，然后如果没有致病性 通过重复/缺失序列分析来鉴定突变。

在Barth综合征中，由于用TAZ致病突变优先灭活X染色体，雌性携带者通常表现出偏斜的X染色体失活。 因此，如果无法检测到家族特异性TAZ致病性变异或者TAZ的分子遗传学检测在临床上无法获得，则X染色体失活研究可能有助于确定有风险的女性亲属是否为 携带者; 然而，随机X染色体失活的发现并不排除携带者状态。

相关遗传问题的咨询

有关为早期诊断和治疗目的评估有风险的亲属的信息，请参阅管理，评估风险亲属。

家庭计划

• 确定遗传风险的最佳时间， 携带者状态的澄清以及产前检测可用性的讨论是在怀孕前进行的。
  
• 向患病个体及 受累的或有携带风险的年轻人提供 遗传咨询（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的。

DNA 库是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。 因为测试方法和我们对基因，等位基因变体和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑受累的个体的DNA库。

产前诊断和植入前遗传学诊断

一旦在 受累的家庭成员中鉴定出TAZ致病性变异，就可以进行妊娠风险评估的产前检测和Barth综合征的 植入前遗传诊断。

医疗专业人员和家庭内部关于使用产前检查的观点可能存在差异，特别是如果考虑将检测用于终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会认为有关产前检测的决定是父母的选择，但对这些问题的讨论是恰当的。

表格 A.

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