提示性表现

具有如下临床表现的个体，应怀疑Kleefstra综合征：

• 中度到重度的智力低下，并伴有严重的语言发育迟缓。
• 特殊面容
• 儿童期肌张力低下
• 运动发育迟缓
• 心脏病
• 肾脏/泌尿系统疾病
• 生殖器缺陷（男性）
• 严重的呼吸道感染
• 癫痫/热性惊厥
• 儿童期有孤独症样特征
• 青春期后有极度的感情淡漠或紧张性精神分裂 症样的表现
• 大脑结构性异常
• （脑及脊髓的）白质异常

建立诊断

先证者检测到包含EHMT1基因的9q34.3微缺失或EHMT1基因检测到致病性变异，即可诊断为Kleefstra综合征（表1）。[ Kleefstra et al 2006a, Kleefstra et al 2009]. EHMT1基因失活是大多数Kleefstra综合征的主要特征。

Kleefstra综合征由以下两种机制中任一种导致：

• 9q34.3微缺失可以解释75%的病例。Yatsenko等分析了28例9q34.3微缺失的无亲缘关系个体后，将该综合征分成三类。[ Yatsenko et al 2009]:
  • 50%是真实的自发性末端缺失
  • 25%为区域内部缺失
  • 25%为复杂的染色体重排或衍生的染色体
• EHMT1基因的致病性变异可以解释25%的病例。

分子检测包括基因组分析，EHMT1基因的微缺失/重复分析，以及EHMT1基因序列分析。

基因组分析. 因为Kleefstra综合征具有复杂的临床表现，目前主要的病例（~70%）都是通过全基因组缺失/重复检测的方法确定的。基因芯片（CMA）可以检测到先证者的缺失。基因芯片能检测到的缺失的大小依赖于芯片的种类和 9q34.3区域探针的密度。

EHMT1基因的微缺失/重复分析. 约5%的Kleefstra综合征患者由 EHMT1基因内部的缺失导致，用于检测单个外显子缺失或重复的方法（如多重连接依赖性探针扩增[MLPA]，qPCR和靶基因CMA）可以检测这部分病人。这些方法可以用于一些由于太小而无法被基因芯片检测到的非基因内缺失（如包含C90RF37基因末端和EHMT1第一号外显子的缺失）的检测。
注意：（1）FISH通常无法确定缺失的大小。（2）常规的染色体分析无法检测到9q34.3微缺失。

EHMT1序列分析.EHMT1基因编码区序列分析可以在25%的先证者中检测到致病性变异。

临床描述

Kleefstra综合征在临床上可辨认的表现包括体格，发育和行为特征。男女同样受累。[ Stewart et al 2004, Yatsenko et al 2005, Kleefstra et al 2006b, Stewart & Kleefstra 2007, Kleefstra et al 2009, Willemsen et al 2012].
出生体重通常是正常或正常偏上; 在儿童时期，体重增加会导致肥胖(50%)。 [Cormier-Daire et al 2003, Kleefstra et al 2009, Willemsen et al 2012]. 面部特征包括短（小）头畸形、宽前额、连眉、眉毛形态不正常（拱形或直线）、轻度的上斜睑裂、面中部后缩、耳轮增厚、鼻孔前翻的短鼻、下唇肉质唇红外翻和 夸张的丘比特唇弓或帐篷状上唇，舌头过长和凸颌。(图1， 图2).

图1.

这些图片显示患者的面部特征：短头畸形、宽眼距、一字眉或拱形眉毛、面中部后缩、过长的舌头、下唇唇红外翻和凸颌（更多……）

Figure 2.

这些图片显示患者的面部特征：短头畸形、宽眼距、一字眉或拱形眉毛、面中部后缩、过长的舌头、下唇唇红外翻和凸颌（更多……）

随着年龄的增长，患者的面部变的更加粗糙，面中部后缩和凸颌保持不变。牙齿的异常越来越明显，尤其是可以看到初生的牙齿及乳牙存留。
Kleefstra综合征患者表现出一系列认知和适应性问题，尽管有部分个体仅仅有轻微的智力落后（总的IQ约为70），但绝大多数个体都有中度或重度的 智力落后。大部分病人都有严重的语言表达发育迟缓，而其一般的语言发育处于较高的水平。因此，对于许多患者来说，手语或者象形文字的使用是很有意义的。
由于儿童期肌张力低下，病人的运动发育是受到损害的。但几乎所有的病人在2到3岁后都能独立行走。
在相当一部分的Kleefstra综合征患者中可以看到先天性缺陷。50%的患者有（圆锥动脉干）心脏病。已报道的心脏相关疾病有ASD/VSD、法洛四联症、主动脉狭窄、主动脉瓣闭锁和肺动脉狭窄。许多患者有心房扑动。
10%-30%的病人存在肾脏疾病，包括膀胱输尿管反流（VUR）、肾积水、肾囊肿、慢性肾功能不全。
30%的男性有生殖方面的缺陷，如尿道下裂、隐睾和小阴茎。有些病人有马蹄内翻足。其他已经被报道的异常包括腹壁疝、气管/支气管软化合并呼吸困难以及胃食管反流。
30%的病人有癫痫发作，包括强直-阵挛发作、失神发作和复杂的部分性癫痫。
除了社会行为问题，在儿童早期时，病人有睡眠障碍、刻板行为、轻度自残和孤独症。有报道发现一些青少年和成年人存在极端冷漠和紧张症（样）的行为 。  [Verhoeven et al 2010].  睡眠障碍的特点是在夜间和清晨频繁地觉醒，而在白天过度的清醒，可以与史密斯-马吉利综合征的睡眠障碍进行对比。
目前没有明确的数据表明患者寿命的长短。然而，值得注意的是，心脏病、反复吸入性肺部感染等并发症会导致患者死于婴儿或儿童期。 [Stewart & Kleefstra 2007].

基因型-表型相关性

目前研究表明EHMT1基因的致病性变异（如错义变异或无义变异）与9q34.3微缺失（<1 Mb）的病人有着相似的临床症状。而那些携带较大缺失（>1Mb）的患者会有更严重的身体问题。与那些仅仅携带9q34.3微小缺失或EHMT1基 因的致病性变异的患者相比，携带较大缺失的患者更容易出现肺部感染和呼吸困难。

外显率

外显率可能是100%：尽管Kleefstra综合征患者的临床表现在严重程度上存在差异，但EHMT1基因有一个拷贝失活时，患者一定会出现Kleefstra综合征的临床特征。

命名

Knight等在端粒FISH研究中首次认识到这个疾病。  [Knight et al 1999, Dawson et al 2002]. 在一个有着类似表型的患者中检测到一个自发性的平衡易位，该平衡易位导致EHMT1基因功能异常。因此， Kleefstra等推测9q34缺失患者的临床表型是由EHMT1基因的单倍剂量不足导致[ Kleefstra et al 2005]. 随后在其他的病人中鉴定出EHMT1基因的缺失，使得OMIM将这种疾病称为Kleefstra综合征。

发病率

目前没有明确的发病率。基于包括智力低下在内的罕见病数据，Kleefstra综合征的人群发病率至少为1/200,000，因为许多的病人尚未得到明确的诊断，所以真实的发病率可能要高得多。
本综合征没有地域和种族的差异。

首诊后评估

为了确定疾病的范围和Kleefstra综合征患者的需求，推荐进行以下评估：

• 所有器官系统的全面检查
• 体格和神经系统检查
• 肾脏超声检查评估肾/泌尿系统异常
• 超声心动图和心电图评估心脏结构性异常和房性心律异常；根据心脏异常的严重程度进行随访。
• 包括听力检查在内的言语/语言评估
• 胃食管反流(GER)征象的评估
• 物理和/或职业治疗疗效评估
• 睡眠史
• 脑电图评估癫痫发作
• 神经影像（MRI）在发现癫痫发作和/或运动障碍、极端冷漠/紧张症、和/或精神运动发育倒退上尤为重要。
• 临床遗传咨询

症状治疗

治疗方法如下：

• 由儿科或神经科医生、精神科医生进行常规的儿科护理，和/或由智力低下成年人的护理专家对成年人进行常规护理。
• 根据患者的年龄，分别进行儿童期早期干预、特殊教育和/或职业培训。
• 言语/语言治疗、物理和职业治疗以及感觉统合疗法
• 对具有极端行为问题或运动障碍的患者进行专门的神经或精神方面的治疗。行为疗法包括特殊教育技术（通过强调个性化教学的设计可能对减少在学校期间的行为问题有一定的帮助）、结构和一系列日常事务。
• 睡眠障碍目前没有很好的治疗方法
• 对癫痫患者进行专门的神经系统的护理；按照标准程序处理癫痫发作。
• 按照标准程序治疗心脏、肾脏、泌尿系统和其他临床问题
• 助听帮助确定听力丧失的病人

监督

应根据需要监测心脏和肾脏/泌尿系统异常。

高危亲属评估

以遗传咨询为目的的高危亲属检测等相关问题见遗传咨询。

治疗调查

查询ClinicalTrials.gov 可以获得大量疾病及临床状况的临床研究信息。注意：可能没有这个疾病的临床试验。

遗传方式

Kleefstra综合征是一种常染色体显性遗传病，主要由9q34.3微缺失或EHMT1基 因的致病性变异导致。 到目前为止，几乎所有病例的基因变异都是自发性的。

家系成员患病风险— 9q34.3 微缺失

9q34.3 微缺失通常是自发的，但当父母亲为复杂的染色体重排或嵌合体时，也会遗传给下一代 。

先证者双亲

• 到目前为止，包含9q34.3区域的不平衡衍生染色体由亲代遗传给子代的情况未见报道。
• 已有报道显示，父母亲在包含9q34.3区域的染色体存在平衡易位，该家庭中会出现多个患者。 [Knight et al 1999, Dawson et al 2002].
• 到目前为止，除了三个家庭外，所有已检测到的9q34.3微缺失都是自发的。三个家庭中的一个存在体细胞嵌合缺失，第二个家庭有两个严重的患儿，其父母有学习困难的表现，第三个家庭一个患儿，其父母也表现为学习困难。[作者，个人观点]
• 对于携带9q34.3微缺失患者的无症状父母，推荐采用常规染色体核型结合FISH技术进行检测，分析其包含9q34.3的染色体片段是否存在平衡性的染色体重排。

先证者同胞

• 先证者同胞的风险取决于双亲的遗传状态。
• 如果（不太可能）父母亲是9q34.3微缺失的生殖腺嵌合体，或者是包括生殖细胞在内的低水平的体细胞嵌合体，或者是包含9q34.3区域的染色体结构发生平衡性重排， 先证者同胞的患病风险会增加。风险的评估取决于特异性的染色体重排。

先证者的后代

• 到目前为止，已有五例确诊为9q34.3 微缺失嵌合体的患者生育了后代。 [Willemsen et al 2011; T Kleefstra, 个人交流].
• 9q34.3 微缺失患者的后代有50%的机会遗传到该微缺失

家系成员患病风险— EHMT1基因致病性变异

几乎所有的EHMT1基因致病性变异都是自发的。

先证者双亲

• 到目前为止，只有一个携带EHMT1基因致病性变异先证者的父母也携带相同的变异，不过致病性变异发生在这个无症状的父母的体细胞中。[ Rump et al 2013] 因此，绝大多数的EHMT1基因致病性变异是自发的，所有的病例都是散发的。(i.e., 一个家庭中只有一个患病的孩子).
• 如果父母的白细胞DNA均无法检测到先证者的致病性变异，其父母可能为生殖腺嵌合体。[ Rump et al 2013].
• 为了评估先证者已确定的EHMT1基因致病性变异是否自发的，推荐对父母进行分子遗传检测。

先证者同胞

• 先证者同胞的风险取决于双亲的遗传状态。
• 如果（不太可能）父母亲是 EHMT1基因致病性变异的生殖腺嵌合体，或者是包含生殖细胞在内的低水平的体细胞嵌合体，先证者同胞的患病风险会增加。

先证者的后代

• 非体细胞嵌合的 EHMT1基因致病性变异患者未见有生育的报道。
• 非体细胞嵌合的 EHMT1基因致病性变异患者的后代有50%的机会遗传到该变异。

相关遗传咨询问题

计划生育

• 孕前是确定遗传风险以及讨论产前检测可行性的最优时间。
• 可以向有怀 Kleefstra综合征患儿风险的青壮年提供遗传咨询（包括讨论后代潜在的风险和生殖选择）。

DNA银行用来储存未来可能使用的DNA（主要从白细胞中提取的）。由于方法的测试和我们对基因、等位基因变异以及疾病的理解将可能在未来得到完善，因此应该考虑建立受累患者DNA银行。

产前检测

对高危妊娠的胎儿进行产前检测之前，需首先确定先证者是否为9q34.3 微缺失或者EHMT1基因致病性变异患者，和/或其父母是否为平衡携带者。因为父母的生殖腺嵌合、包括生殖细胞的体细胞嵌合或染色体平衡易位会增加下一个孩子的再发风险，因此 可以给已生育过一个9q34.3 微缺失或者EHMT1基因致病性变异患儿的父母进行产前诊断。

• 9q34.3 微缺失。 通过在15到18周时的羊膜腔穿刺术或10到12周的绒毛膜穿刺术获取胎儿细胞，制备染色体标本后，采用“诊断”，“建立诊断”中所提到的FISH或MLPA的方法进行分析。

• EHMT1基因致病性变异。 通过在10到12周的绒毛膜穿刺术（或15到18周时的羊膜腔穿刺术）获取胎儿细胞，抽提DNA后，对先证者已检测到的EHMT1基因致病性变异位点进行检测。

注意：妊娠周期是根据末次月经的第一天开始计算，或者通过超声测量。

植入前诊断是有9q34.3 微缺失或者EHMT1基因致病性变异高风险家庭的一种可能选择。

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