简介
本概述关于遗传性肌张力不全的目的是帮助临床医生确定一个人是否患有遗传性肌张力不全，以便提供有关再发风险和评估高危亲属的信息。
目标1 描述肌张力不全的临床特征。
目标2 复查遗传性肌张力不全的原因。
目标3 提供评估策略以确定先证者中遗传性肌张力不全的病因。
目标4 回顾遗传性肌张力不全的鉴别诊断（即肌张力障碍的非遗传原因）。
目标5 提供有关复发风险的信息以及对有遗传性肌张力不全的先证者亲属进行评估的风险。
肌张力不全的临床特征
肌张力不全是一种运动障碍，其特征在于持续或间歇的肌肉收缩引起异常的，重复的运动和/或姿势。 肌张力运动通常是有规律的和扭曲的，并且可能与震颤有关。肌张力不全通常是由自主性行为引起或加重的，并与肌肉激活有关。 大多数形式的肌张力不全倾向于恶化。 没有神经退行性变的肌张力不全的形式通常会达到稳定的状态，而与神经元丢失相关的肌张力不全会随着时间的推移逐渐恶化。
肌张力不全可以根据发病年龄，身体分布（见Table 1），时间模式和相关特征进行临床分类。
发病年龄
- 婴儿期（新生儿– 2岁）
- 童年（3-12岁）
- 青春期（13-20岁）
- 成年初期（21-40岁）
- 成年后期（> 40岁）
身体分布 Table 1.
Table 1
肌张力不全按身体部位分类
| 肌张力不全的类型 | # 受影响的身体部位 | 详细 |
|---|---|---|
单纯型 | 1 | 例子：
|
节段型 | ≥2个以上相邻的身体区域受累 | 例子：
|
多灶型 | ≥2个 相邻或不相邻的身体区域受累 | 例：
|
偏身型 | ≥2 | 同侧臂&腿 |
全身型 | ≥3 | 躯干部&其他≥2个区域； ±腿部受累 |
- 1.
一些局部的肌张力障碍可能扩散并最终泛化。
发作时间
- 持续性 肌张力不全全天持续到相同程度。
- 特定于动作（例如，音乐家肌张力障碍不全，作家痉挛）
- 昼夜波动（例如多巴反应性肌张力障碍）
- 阵发性 肌张力障碍/运动不全突然出现并且是自我限制的，通常是由特定的触发因素引起的。
肌张力不全按相关特征分类
- 孤立的肌张力不全. 肌张力不全是唯一的运动功能，但可能会发生震颤（请参见 Table 3）。
- 合并肌张力不全. 肌张力不全合并与另一种运动障碍（例如肌阵挛，帕金森病）（见Table 3）。
- 复杂性肌张力不全. 肌张力不全与其他神经系统或全身表现同时发生；肌张力不全不一定是最突出的疾病表现，甚至可能是不一致的 特征（见Table 4)）。
当肌张力不全运动是主要症状或体征时，肌张力不全的类别（即孤立的，合并的或复杂的）可能难以识别。尽管在大多数成年性肌张力不全中可以将逐渐发作的局灶性或节段性肌张力不全分类为孤立性疾病，但对于大部分的儿童期发作性肌张力不全并不如此[Fahn et al 1987]。因此，必须将儿童肌张力不全的存在视为复杂且通常为严重疾病的潜在迹象，并需要进行全面评估。
遗传性肌张力不全的病因
最初，将这些单基因疾病命名为DYT，其后依次是代表首次文献描述的表型和/或遗传发现，参见Table 2（pdf）。尽管某些遗传性肌张力不全具有典型的表型，但可能会发生大量的表型重叠，从而使仅基于表型的分类成为问题（例如，DYT-Tor1A和DYT-KMT2B可以相似）。
由于“ DYT命名法”的不一致， Marras et al [2012]提出了一种结合了“ DYT”名称和相关基因名称的命名系统，现在该命名系统遵循了国际帕金森氏病和运动障碍学会特别工作组 [Marras et al 2016] 的遗传运动障碍命名法的建议（见Table 3）。该命名系统消除了先前列出的错误，重复或未确认的基因座，以及并非以张力不全为主的疾病。 Marras et al [2016]推荐通过用“ PxMD”代替“ DYT”来区分阵发性运动障碍。值得注意的是，不包括与肌张力不全风险增加相关的基因-但未达到认为是致病变异的基因。
Table 31
单纯型肌张力不全（单基因）和合并型肌张力不全/运动障碍的遗传形式的命名系统
| 肌张力不全的形式 | 基因 | 基因座名称 | 新名称&表型亚组 | 额外的特点 | MOI | |
|---|---|---|---|---|---|---|
单纯型 | TOR1A | DYT1 | DYT-TOR1A | 儿童期或青少年期发病，广义 | AD | |
| THAP1 | DYT6 | DYT-THAP1 | 青春期发病，颅病或全身性 | AD | ||
| ANO3 | DYT24 | DYT-ANO3 | 成人发病，局灶性或节段性 | AD | ||
| GNAL | DYT25 | DYT-GNAL | 多为成年发病，局灶性或节段性 | AD | ||
| KMT2B | DYT28 | DYT-KMT2B | 早发，全身性，轻度综合征性 综合征性 特征 | AD | ||
复合型或复杂型 | 肌张力不全加帕金森症 | GCH1 | DYT5a | DYT-GCH1 | 多巴反应性 | AD, AR |
| TH | DYT5b | DYT-TH | 多巴反应性 | AR | ||
| SPR | Not assigned | DYT-SPR | 多巴反应性，认知障碍 | AR | ||
| TAF1 1 | DYT3 | DYT-TAF1 | 神经变性 | XL | ||
| PRKRA | DYT16 | DYT-PRKRA | 肌张力不全/轻度帕金森病 | AR | ||
| ATP1A3 | DYT12 | DYT-ATP1A3 | 快速发作 | AD | ||
| 肌张力不全加肌阵挛 | SGCE | DYT11 | DYT-SGCE | 精神病 | AD | |
| 阵发性 肌张力不全 +其他 运动障碍 | PNKD 2 | DYT8 | PxMD-PNKD | 阵发性非运动反应性运动障碍 | AD | |
| PRRT2 | DYT10 | PxMD-PRRT2 | 阵发性运动性运动障碍 | AD | ||
| SLC2A1 | DYT18 | PxMD-SLC2A1 | 阵发性劳累性运动障碍 | AD | ||
| ECHS1 | Not assigned | PxMD-ECHS1 | 阵发性劳累引起的运动障碍 | AR | ||
单纯型肌张力不全
DYT-TOR1A（早期发作的全身性肌张力不全）通常在儿童（平均年龄13岁，范围1-28岁）中首先表现为四肢扭曲。症状往往开始于身体下部，并逐渐累及其他肢体和躯干，但通常不涉及面部或颈部[Bressman et al 2000]，外显率降低；大约35％的TOR1A 致病性变异 杂合的人是 受累的。如果在28岁时对TOR1A致病变异杂合的人的表现不明显，则该人一生通常将保持无症状。表现随发病年龄，发病部位和进展而变化。较晚发作或在手臂发作的个体受到的影响较小。特定的TOR1A致病变异，即编码区的三对-碱基对 缺失(NM_000113.2：c.907_909delGAG），在非犹太人人群中约占总肌张力障碍的60％，在Ashkenazi Jewish 人群中约占90％的建立者效应的结果[Ozelius et al 1997].
DYT-THAP1（青少年期节段性/全身性肌张力不全）。尽管观察到与DYT-TOR1A的某些表型重叠，但DYT-THAP1的发作较晚（平均19年；范围5-38年），并且颅脑受累更为明显，尤其是在舌头，喉和面部肌肉中，伴发声困难是一个主要表现。DYT-THAP1首先在与一个共同祖先有关联的三个门诺人族中发现[Fuchs et al 2009]。目前，已经报道了90多种不同的致病性错义和截断型THAP1变异-主要分布在欧洲人以及中国和巴西 [Blanchard et al 2011]，外显率估计为50％。
DYT-ANO3（成人发作性局灶性或节段性肌张力不全）。 ANO3的致病变异最初是在主要为颅颈肌张力不全且发病年龄广泛变化的个体中报道的[Charlesworth et al 2012]。在约1％的肌张力障碍患者中检测到致病性变异，并显示与小家族谱系中的表型疾病共隔离。值得注意的是，可以在变异数据库和健康个体中发现大量的错义变异，但是，ANO3中de novo变异存在支持了变异的致病性[Zech et al 2017].
DYT-GNAL（成人节段性肌张力不全）的特征是颈或颅肌张力不全，通常在第四个十年（7-54岁）开始 [Fuchs et al 2013]。据报道，患有肌张力障碍的个体约有30种不同的GNAL致病变异，其中大部分处于杂合的状态，并分布于整个基因中。 GNAL致病变异似乎具有很高的外显率，但不能完全外显[Vemula et al 2013].
DYT-KMT2B（具有轻度综合征性特征的早发性全身性肌张力不全）的特征是早发性全身性肌张力障碍，在临床上可能与DYT-TOR1A没有区别，并且可能是早发性全身性肌张力障碍的最常见原因，至少在阿斯肯纳兹犹太人口之外 [Zech et al 2016, Meyer et al 2017].
由于KMT2B直到最近才被描述为与肌张力不全和轻度的综合征性特征有关，因此尚需确定DYT-KMT2B是否属于遗传性肌张力不全的"孤立的"或“复杂”类别。考虑到与DYT-TOR1A的广泛表型重叠，并且小头畸形，智力障碍，发育迟缓，癫痫发作，痉挛，眼球运动异常和面部畸形仅轻度 表现，已将其暂定为“孤立性肌张力障碍”类别。
复杂肌张力不全
肌张力障碍伴帕金森症 DYT-GCH1（GTP环水解酶1缺陷型多巴反应性肌张力不全）的特征是儿童期发作的肌张力不全以及对低剂量左旋多巴口服给药的剧烈持续反应。发病的平均年龄约为6岁。这种疾病通常表现为脚肌张力不全引起的步态紊乱，后期帕金森氏病以及症状的昼夜波动。受累的患者的相当一部分存在非运动功能，包括睡眠障碍，情绪障碍和偏头痛[Tadic et al 2012]。通常，观察到逐渐发展为全身性肌张力不全。通常不会发生智力，小脑，感觉和自主神经障碍。遗传是常染色体显性遗传， 外显率降低，尤其是男性。家族间和家族内的表型变异都有报道。
DYT-TH 是酪氨酸羟化酶缺乏引起的不完全多巴反应的婴儿发作性肌张力不全。发病年龄在12个月至6岁之间；最初的症状通常是下肢肌张力不全和/或行走困难。可能会出现症状的昼夜波动（直到晚上症状加重，睡眠后早晨症状有所缓解）。其他典型的临床特征包括运动迟缓和肌张力低下（两者均可能很严重），自主神经紊乱（尤其是面部潮红），上睑下垂和眼科疾病。
DYT-SPR 是部分多巴反应性童年性肌张力不全的罕见原因，其特征为轴向肌张力低下，运动和言语延迟，虚弱和眼科疾病。症状表现为昼夜波动和睡眠改善。其他常见特征包括帕金森氏征，肢体高渗，反射亢进，智力残疾，精神病和/或行为异常，植物神经功能障碍和睡眠障碍。
DYT-TAF1在菲律宾的Panay岛上很流行 [Lee et al 2011]，在菲律宾当地方言中被称为“ lubag”，意思是“扭曲”。 DYT-TAF1的特征是肌张力不全和帕金森综合症，是唯一已知的有神经变性的“ DYT”。男性的外显率完全，几乎所有杂合子的女性均不受影响，但据报道有14名受累的女性，其严重程度不同。确切的TAF1致病性变异仍然是一个有争议的问题，因为几种变异（疾病单倍型）与表型分离。 TAF1 [Herzfeld et al 2013]或反转录转座子（SVA） 插入 [Kawarai et al 2013] 内的疾病特异性变化（DSC）正在作为潜在的致病机制进行讨论 [Domingo et al 2015].
DYT-PRKRA的特征是肌张力不全，伴有明显的眶下颌受累，吞咽困难和眼后突。帕金森氏病特征较轻（甚至不存在）并且对左旋多巴疗法无反应 [Camargos et al 2008]。最近，许多报告描述了PRKRA中具有 纯合性 NM_003690.4:c.665C> T(NP_003681.1：p.Pro222Leu）变异的单个家族，因此证实了这一变化在肌张力不全的致病性[Quadri et al 2016] 。
DYT-ATP1A3 特征是肌张力不全突然发作并伴有帕金森氏症（主要是运动迟缓和姿势不稳），涉及尾椎区域在内的梯度（面部>手臂>腿）；而且对左旋多巴疗法的充分试验没有反应[Brashear et al 2007]。有焦虑，抑郁和癫痫发作的报道。发病年龄为4至55岁。发烧，生理压力或酒精中毒常会触发症状发作。最初发作后，症状通常会稳定下来，但几乎没有改善。有时，随后的发作会突然恶化，不完全外显率 。 ATP1A3致病性变异还可导致儿童的半身不遂，表现为无力和/或肌张力不全，癫痫发作和逐渐的认知功能减退[Heinzen et al 2014].
肌阵挛肌张力不全 DYT-SGCE的特征在于肌阵挛和肌张力不全（在大多数个体中）的组合 [Zimprich et al 2001]。除了或代替运动障碍，许多SGCE致病性变异的杂合子还具有精神病学特征 [Weissbach et al 2013]。 SGCE的母系印记解释了以下观察结果：绝大多数受累的患者都从父亲那里继承了致病性变异。相反，那些从其母亲那里继承该变异体的人可能终生不会受到影响[Müller et al 2002].
阵发性肌张力不全与其他运动障碍 PxMD-PNKD（阵发性非动力性运动障碍）发作通常是肌张力不全，舞蹈症，无神力症的组合；持续数分钟至数小时；在最严重的情况下，受累的患者可能每周发生几次。酒精和咖啡因以及压力，饥饿，疲劳和吸烟会加剧发作。有两种PNKD（以前为MR-1）致病性错义 变异(NM_015488.4:c：c.20C> T（p.Ala7Val）和NM_015488.4：c.26C> T p.Ala9Val）是致病性的 [Lee et al 2004].在单个家族中发现了其他可能的致病变异[Ghezzi et al 2009, Gardiner et al 2015].
PxMD-PRRT2（阵发性运动性障碍）发作主要是肌张力不全 ，舞蹈性运动和手足舞蹈徐动征。通常持续几分钟，每天最多可能发生100次。发病通常在儿童或青春期[Bhatia 2011]。杂合错义和截短的PRRT2变异被确定为DYT-PRRT2的致病原因 [Chen et al 2011] ，以及等位基因疾病良性家族性婴儿癫痫发作（BFIS）和罗兰癫痫，阵发诱发性运动障碍和写作抽筋 [Schmidt et al 2012, Heron & Dibbens 2013]。此外，与PRRT2中的致病变异相关的表型包括偏头痛和偏瘫偏头痛的发生率较高 [Gardiner et al 2015].
PxMD-SLC2A1（阵发性劳累引起的运动障碍） 发作的特征是运动部位的舞蹈症，肢体无力和肌张力障碍。腿最常受累。单次发作持续几分钟到一个小时，并且经过长时间的体育锻炼后才会发生。值得注意的是，SLC2A1致病性变异可能与可变表型有关，还包括阵发性运动致动障碍，阵发性非运动性障碍，阵发性共济失调和肌强直[Gardiner et al 2015]。除运动障碍外，其他疾病表现还包括癫痫，溶血性贫血和偏头痛。
ECHS1相关的阵发性运动障碍（请参阅 Mitochondrial Short-Chain Enoyl-CoA Hydratase 1 Deficiency）。双等位基因ECHS1致病变异通常与严重的婴儿Leigh-like综合征有关。最近已经报道了双等位基因ECHS1致病性变异，其表型较轻，表现为阵发性劳累引起的肌张力不全，伴有明显的轴向受累，尤其是角弓反张。发病通常在2-4岁之间。有趣的是，一些受累的孩子没有症状，另一些则患有轻度至中度的Leigh-like 综合征，伴有言语问题，吞咽困难，锥体受累和认知障碍。脑部MRI上的苍白细胞高信号非常有特征 [Olgiati et al 2016, Mahajan et al 2017].
复杂性肌张力不全
尽管复杂肌张力不全以肌张力不全为表现，但通常观察到非典型特征和其他神经系统症状。 这些可能包括：
- 静止时持续的肌张力不全（而孤立的或合并的肌张力不全通常取决于动作或姿势）
- 突出的舌头和口周累及导致沙丁鱼病（即固定的，夸张的或扭曲的微笑）
- 金字塔形或小脑征
- 共济失调
- 动眼异常
- 认知障碍
- 听力损失
- 智力障碍/发育迟缓
- 癫痫发作
尽管复杂肌张力不全名单繁琐，但某些规则和模式有助于做出准确的诊断和定制管理。 事实证明，将复杂肌张力不全分为遗传性神经退行性疾病或代谢性疾病（见 Table 4)）和由于脑部病变，药物或心理原因而获得的肌张力障碍（见 Table 5）。
Table 4 1
复杂性肌张力不全：遗传性神经退行性/代谢异常
| 疾病 | 遗传模式 | 基因(s) | 诊断线索 |
|---|---|---|---|
| 神经退行性疾病 | |||
DRPLA（齿状核红核苍白球路易体萎缩症） | AD | ATN1 | 亨廷顿病样； 肌阵挛突出 |
| Huntington disease (儿童青少年Westphal 变异亨廷顿病) | AD | HTT | 家史; MRI上尾状核萎缩 |
| Huntington disease-like 2 | AD | JPH3 | 非洲血统 |
| Rett或类Rett综合征 | XL, AD | MECP2, FOXG1, GNB1 | 不寻常的刻板印象； 自闭症 |
| Parkin type of early-onset Parkinson disease（Parkin型早发性帕金森病） | AR | PARK2 | DaTscan异常 |
| Chorea-acanthocytosis（舞蹈棘形红细胞增多症） | AR (& possible AD) | VPS13A | 血液涂片中的棘细胞 |
| McLeod neuroacanthocytosis syndrome（McLeod神经棘皮症综合征） | XL | XK | Kell抗原的弱表达； 血液涂片中的棘细胞 |
| Neuronal intranuclear inclusion disease（神经元核内包涵体疾病） | AD or 散发性 | Unknown | MRI：DWI图像上的皮质-髓质交界处的高强度信号； 皮肤活检中的核内包裹体 |
| 导致脑钙化的疾病 | |||
| Primary familial brain calcification（原发性家族性脑钙化） | AD | PDGFB, PDGFRB, SLC20A2, XPR1 | MRI / CT：基底节，白质和小脑钙化 |
| 重金属代谢异常 | |||
| Wilson disease威尔逊病 | AR | ATP7B | ↓血浆铜蓝蛋白 Kayser-Fleischer角膜环； MRI上大熊猫标志的脸 |
| Hypermanganesemia with dystonia, polycythemia, and cirrhosis（高锰血症伴肌张力障碍，红细胞增多症和肝硬化） | AR | SLC30A10 | T1-MRI检查基底神经节和小脑的高信号 |
| AR | SLC39A14 | ||
| Neurodegeneration with brain iron accumulation (神经变性伴脑铁积聚，NBIA) | |||
| Mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration（线粒体膜蛋白相关的神经变性） | AR | C19orf12 | MRIT2加权的黑质和苍白球间低密度信号； T2加权内睑球苍白球和外球苍白球之间的高密度信号 |
| Aceruloplasminemia（铜蓝蛋白血症） | AR | CP | MRI：T2加权基底神经节，丘脑，红核，枕部皮质和小脑齿状核图像上的低密度信号 |
| Woodhouse-Sakati syndrome（Woodhouse-Sakati综合征） | AR | DCAF17 | 肌张力障碍性耳聋综合征; 性腺功能减退; 脱发 |
| Fatty acid hydroxylase-associated neurodegeneration（脂肪酸羟化酶相关神经变性） | AR | FA2H | MRI：T2加权图像苍白球低密度信号，白质融合高密度信号，小脑萎缩， 胼胝体薄 |
| Neuroferritinopathy（神经铁蛋白病） | AD | FTL | MRI：T2加权图像上基底节的囊性病变，双侧苍白坏死； 尾状核，苍白球，壳状核，黑质和红核的低密度信号 |
| Pantothenate kinase-associated neurodegeneration（泛酸激酶相关神经变性） | AR | PANK2 | MRI上的老虎之眼标志 |
| PLA2G6-associated neurodegeneration（PLA2G6相关神经变性） | AR | PLA2G6 | MRI小脑发育不全和T2加权小脑高密度信号 |
| Beta-propeller protein-associated neurodegeneration（β-螺旋桨蛋白相关神经变性） | XL | WDR45 | MRI：T2加权图像上苍白球和黑质的低密度信号 |
| 脂质储存障碍 | |||
| 神经元蜡样脂质褐素沉积病 | AR; adult-onset AD or AR | ATP13A2, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, CTSD, CTSF, DNAJC5, GRN, KCTD7, MFSD8, PPT1, TPP1 | 痴呆; 癫痫; 儿童视力减退 |
| 岩藻糖苷病 | AR | FUCA1 | MRI：T2加权图像上的苍白球和黑质低密度信号； 重症肌无力 |
| Niemann-Pick disease type C（尼曼-匹克病C型） | AR | NPC1, NPC2 | 核上凝视麻痹，脾肿大，血氧化型固醇水平升高 ↑ |
| 神经鞘脂病 | |||
| Arylsulfatase A deficiency（芳基硫酸酯酶A缺乏症） | AR | ARSA | 进行性脱髓鞘 |
| 溶酶体贮积病 | |||
| Krabbe disease（Krabbe病） | AR | GALC | 进行性脱髓鞘，视神经增粗和黑斑 |
| GM1-gangliosidosis（GM1神经节病） | AR | GLB1 | MRI：T2加权图像上尾状核和壳状核的高信号，伴弥漫性髓鞘减少的迹象 |
| GM2-神经节病，AB变异 | AR | GM2A | 与GM1神经节病无法区分 |
| 脑白质营养不良 | |||
| Creatine deficiency syndromes（肌酸缺乏综合征） | GAMT, GATM, SLC6A8 | MR光谱：无肌酸峰 | |
| Pelizaeus-Merzbacher disease（佩-梅病） | XL | PLP1 | MRI的髓鞘减少 |
| 嘌呤代谢异常 | |||
| Lesch-Nyhan syndrome（莱-尼氏综合征） | XL | HPRT1 | 自残； 血浆和尿液中的尿酸↑ |
| Mitochondrial disorders（线粒体病） | |||
| Leigh syndrome（雷吉氏综合征） | AR, mt | mtDNA中的致病变异； 核基因 1 | MRI检查双侧基底神经节病变； ↑MR光谱上的乳酸水平 |
| Leber hereditary optic neuropathy （leber遗传性视神经病） | mt | mtDNA中的致病变异 | 眼底镜检查视神经改变 |
| MELAS (（线粒体脑病，乳酸性酸中毒和中风样发作) | mt | mtDNA中的致病变异 | MRI上的深部白质改变和中风样病变 |
| MERRF (肌阵挛性癫痫伴有参差不齐破碎红纤维) | mt | mtDNA中的致病变异 | 进行性肌阵挛，癫痫和共济失调； 肌肉活检显示纤维参差不齐； 血清和脑脊液中的乳酸 ↑ |
| POLG-related disorders（POLG相关疾病） | AR, AD | POLG | 进行性眼外肌麻痹，共济失调 |
| Deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome (Mohr-Tranebjaerg syndrome，耳聋肌张力障碍视神经症综合征) | XL | TIMM8A | 肌张力障碍（尤其是颌下颌）和耳聋 |
| 其他肌张力障碍耳聋综合征 | AD | SERAC1, SUCLA2 | 肌张力障碍和耳聋 |
| XL | DDP | 肌张力障碍和耳聋 | |
| Organic acidurias（有机酸尿症） | |||
| D-2-hydroxyglutaric aciduria（D-2-羟基戊二酸尿症） | AR | D2HGDH | 新生儿筛查 |
| Glutaric aciduria type 1（戊二酸尿症1型） | AR | GCDH | 新生儿筛查 |
| Methylmalonic acidemia（甲基丙二酸血症） | AR | MCEE, MMAA, MMAB, MMADHC, MMUT | 新生儿筛查 |
| Aminoacidurias（氨基酸尿症） | |||
Homocystinuria caused by cystathionine （半胱氨酸引起的高半胱氨酸尿症） β-synthase deficiency（β合成酶缺乏症） | AR | CBS | 血液中同型半胱氨酸水平↑ |
| Phenylketonuria（苯丙酮尿症） | AR | PAH | 新生儿筛查 |
| Hartnup disorder | AR | SLC6A19 | 尿液中性氨基酸水平↑ |
| Disorders of biotin metabolism（生物素代谢紊乱） | |||
| Biotinidase deficiency（生物素酶缺乏症） | AR | BTD | 新生儿筛查 |
| Disorders of thiamine metabolism（硫胺素代谢紊乱） | |||
Biotin-thiamine-responsive basal ganglia disease （生物素硫胺素反应性基底节病） | AR | SLC19A3 | 复发性亚急性脑病； MRI显示尾状核，壳状核和皮层对称和双侧水肿性病变 |
| Disorders of galactose metabolism（半乳糖代谢紊乱） | |||
| Classic galactosemia and clinical variant galactosemia（经典半乳糖血症和临床变异性半乳糖血症） | AR | GALT | 新生儿筛查 |
| 发病机制不确定脑病 | |||
| Aicardi-Goutières syndrome | AD, AR | ADAR, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, TREX1 | 早发性脑病； 冻疮样病变 |
| 以共济失调为主要特征疾病 ，尤其是AD SCA（例如SCA3）和AR早发共济失调（例如ataxia-telangiectasia共济失调-毛细血管扩张） | |||
- 1.
与线粒体DNA相关的Leigh综合征和NARP相关的基因：BCS1L，C20ORF7，C8ORF38，COX10，COX15，FOXRED1，MTTFM，NDUFA2，NDUFA9，NDUFA10，NDUFA12，NDUFAF2，NDUFAF6，NDUFS1，NDUFS，NDUFS，NDUFS4，NDUFS1，NDUFS4 SURF1
神经变性疾病
- Huntington disease亨廷顿病 亨廷顿病的主要运动障碍是舞蹈病，至少在成人中是这样。然而，约10%的亨廷顿病患者有儿童期发病（称为威斯特伐尔变异），通常表现为（1）局灶性或节段性肌张力障碍（而不是舞蹈病），逐渐变得全身性和（2）帕金森综合征[Bruyn & Went 1986]。颅颈部肌张力障碍包括骶髂肌是常见的，常伴有言语和吞咽问题。儿童期发病的亨廷顿病在致病性变异父系遗传时更为常见。伴随着大量的CAG重复 [Went et al 1984].
- Chorea-acanthocytosis舞蹈病-棘红细胞增多症的特征是严重的口舌肌张力障碍，导致咀嚼困难，有时嘴唇、舌头或脸颊受损（所谓的“进食性肌张力障碍”） [Schneider et al 2007]。其他特征性的运动异常包括全身性舞蹈病、运动和发声抽搐、间歇性头下垂，有时还伴有帕金森综合征。
- McLeod neuroacanthocytosis syndrome McLeod神经棘红细胞增多症定义为Kx红细胞抗原表达缺失和Kell血型抗原表达减弱，从而引起棘红细胞增多症和溶血。它是一种多系统疾病，表现为感觉运动性轴索病，肌肉无力，神经精神病和认知障碍以及运动障碍，尤其是全身性舞蹈症和口舌肌张力障碍。
- 瑞特综合症。 Rett综合征常见不对称的肌张力不全或全身性肌张力不全[Temudo et al 2008]。它几乎只在女孩中发生，因为它在男性中具有胚胎致死性。受累的女孩早期发育接近正常后，会发展成自闭症，痴呆症，癫痫症，痉挛性轻瘫或四肢瘫痪以及典型的刻板印象（拍手，编织动作或身体摇摆）。在最初的快速发展之后，症状通常会稳定下来，因此这些人通常可以存活到成年。
导致大脑钙化的疾病
- Primary familial brain calcification原发性家族性脑钙化除了认知和精神症状外，还可伴有肌张力不全。血管和脑实质钙化主要由磷酸钙组成，见于基底节和其他大脑区域，包括小脑、丘脑和脑干。
重金属代谢紊乱
- Wilson disease威尔逊病是一种铜代谢紊乱，通常包括严重的颅颈肌张力不全、早期语言和吞咽问题以及其他延髓症状。
- Hypermanganesemia with dystonia, polycythemia, and cirrhosis表现为肌张力不全、红细胞增多症和肝硬化的高锰血症类似于威尔逊病，但由锰代谢紊乱引起。其特点是早发性全身性肌张力不全和成人发作性帕金森综合征。血清锰水平升高，脑部核磁共振检查显示基底节、丘脑底核和齿状核高锰血症的典型表现。
脑铁蓄积（NBIA）性神经退行性疾病 其特征在于大脑中进行性铁蓄积和基底神经节中铁蓄积异常，这主要表现为（但不仅限于）苍白球和黑质中的低丘脑损伤 T2加权图像上的网状。 在T1加权图像上，这些区域是等强度的。 请参阅 NBIA Overview.。
- Mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration线粒体膜蛋白相关的神经变性的特征是肌张力不全，常累及四肢，偶而泛发[Hogarth et al 2013]。相关的特征是帕金森综合症，伴有运动迟缓，僵硬，震颤和姿势不稳，认知能力下降发展为痴呆症，明显的神经精神异常和运动神经元病的各种组合。脑部MRI显示黑质和苍白球中T2加权/梯度回声低强度，脑铁积聚的独特模式，通常在内部低点和外部苍白球之间具有独特的T2加权高强度条纹。
- Fatty acid hydroxylase-associated neurodegeneration脂肪酸羟化酶相关的神经退行性变在儿童期表现为痉挛性轻瘫，共济失调和常发性肌张力不全，随后发作性神经功能减退。脑部MRI通常显示苍白球的T2加权低密度，融合的T2加权白质过高和严重的小脑萎缩 [Kruer et al 2010].
- Neuroferritinopathy神经铁蛋白病通常表现为进行性成人发作性舞蹈症或肌张力不全和轻微的认知缺陷。运动障碍在五到十年内累及其他肢体，在20年内变得更加普遍。当存在时，不对称在整个疾病过程中仍然存在。受累的大多数人会因言语诱发的构音障碍和发声困难而引起特定的口面部动作特异性肌张力不全。额肌过度活跃，口语运动障碍和吞咽困难也很常见。脑部MRI常常显示出基底节和双侧苍白细胞坏死的囊性病变，此外尾状，苍白球，壳状核，黑质和红色核中还积聚了铁。
- Pantothenate kinase associated neurodegeneration泛酸激酶相关的神经变性（PKAN）约占NBIA的50％。在经典的PKAN中，发病较早，通常在6岁之前发病，并且进展迅速。患病儿童的步态通常表现为肌张力障碍，构音障碍和肢体僵硬。皮质脊髓束受累会引起痉挛。 T2加权图像上的苍白球中央高强度区周围低血脂（“虎眼征”）是PKAN的病理特征，并且与双等位基因的PANK2致病变异高度相关。
- PLA2G6-associated neurodegeneration PLA2G6相关的神经变性（PLAN）包括三个具有连续临床和放射学特征的表型的连续：经典型婴儿神经轴索营养不良（INAD），非典型神经轴索营养不良（非典型NAD）和PLA2G6相关的肌张力不全-帕金森病。与构音障碍相关的进行性肌张力不全以及包括多动和冲动在内的行为异常在NAD（发病年龄约4岁）中很常见，而在INAD中则不常见。与PLA2G6相关的肌张力障碍-帕金森氏症的特征是青少年帕金森氏症与锥体束征，痴呆，精神病特征以及脑和小脑萎缩相关，而MRI上没有脑铁积聚[Paisan-Ruiz et al 2009, Hayflick et al 2013].
- Beta-propeller protein-associated neurodegenerationβ-螺旋桨蛋白相关的神经变性的特征是发育延迟，成年早期恶化，进行性肌张力障碍，帕金森病和痴呆为特征。癫痫发作，痉挛和睡眠障碍也很常见。尽管帕金森氏症是左旋多巴反应，但几乎所有受累的人都有早期的运动障碍并发展为残疾。脑部MRI显示黑质和苍白球中的铁沉积，黑质中T1加权高信号的特征是“晕” [Hayflick et al 2013].
脂质储存障碍
- Niemann-Pick type C,Niemann-Pick C型，少年变异，是一种鞘磷脂贮积病，在学龄前或学龄前期发作，特征是脾肿大，行为异常，共济失调和核上凝视麻痹。通常累及口面肌肉的进行性广泛性肌张力障碍也很常见。
线粒体疾病
- Leigh syndromeLeigh综合征是一种进行性神经退行性疾病，其特征是发育退化和脑干功能障碍的迹象，包括呼吸异常和眼球震颤。其他常见的表现包括视神经萎缩，眼球轻瘫，发育落后，肌张力低下，虚弱，痉挛，共济失调，癫痫发作，延髓问题和肌张力障碍。神经病理学特征是基底神经节，小脑，丘脑，脑干和视神经对称性坏死性病变 [Lera et al 1994].
- Leber hereditary optic neuropathyLeber遗传性视神经病变通常表现为年轻人无痛的亚急性双侧视力障碍。肌张力不全可以是临床表现的一部分[Wang et al 2009].
- Deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome耳聋-肌张力障碍-视神经症综合征（Mohr-Tranebjaerg综合征）的特征是，在童年初期发生严重的感觉神经性听力丧失，此现象发生于肌张力障碍发作的第一至第六个十年（在第二和第三个十年达到峰值）。肌张力障碍发作时往往呈局灶性，节段性或多灶性分布，以上身为好发，并累及头部，颈部和上肢[Ha et al 2012]。在大多数受累的男性中，肌张力障碍普遍存在，而与发病年龄无关。
有机酸尿症
由戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏症引起的1型戊二酸尿症（OMIM 231670）与神经胶质增生和基底神经节的神经元丢失有关，从而导致肌张力不全[Harting et al 2009]。典型的临床情况是急性脑病是由感染或免疫引起的，伴有舞蹈病和肌张力低的迅速发作，随后数月和数年间逐渐出现严重的全身性肌张力不全。静息下行动诱发肌张力不全 ，通常丧失工作能力，构音困难和吞咽困难也很常见，而认知功能可以保留。早期诊断和特殊饮食可以预防脑病，从而大大改善预后。
硫胺素代谢紊乱
- Biotin-thiamine-responsive basal ganglia disease 生物素-硫胺素反应性基底神经节疾病通常出现在儿童期，由高热病引发的亚急性脑病发作，特征是精神错乱，构音障碍，吞咽困难和外部眼肌麻痹。该疾病是进行性疾病，如果不及时治疗，会导致持续的严重肌张力不全，四肢瘫痪或昏迷甚至死亡。服用高剂量的生物素和硫胺素后几天内症状消失。生物素和硫胺素改善症状的确切机制尚不清楚。脑部MRI通常显示出尾状核和壳状核，鞘下和上脑皮层以及脑干的对称性和双侧病变[Tabarki et al 2013].
复杂肌张力不全的其他遗传原因
值得注意的是，常染色体显性遗传脊髓小脑性共济失调（SCA）和常染色体隐性遗传性共济失调均可能与肌张力不全相关（请参见 Hereditary Ataxia）。最常见的常染色体显性SCA（即SCA1, SCA2, SCA3和SCA6）加在一起占所有受累的家庭的一半以上。小脑功能障碍的体征通常伴有其他临床特征 [Schmitz-Hübsch et al 2008]。肌张力不全有时会出现，并且可能是最突出的体征。
肌张力不全也是某些 常染色体隐性遗传共济失调的临床表现的一部分，包括 Friedreich ataxia, ataxia with vitamin E deficiency, ataxia-telangiectasiaFriedreich共济失调，缺乏维生素E的共济失调，共济失调毛细血管扩张（A-T）和ataxia with oculomotor apraxia type 1 动眼性失用症1型（AOA1）和type 2型（AOA2）。在这些疾病中，肌张力不全通常涉及颅颈区域和手臂[Fogel & Perlman 2007]。在A-T，AOA1和AOA2中，与眼球相关的头眼协调困难很常见。
肌张力不全的非遗传原因
Table 5 1
肌张力不全的非遗传原因
| 原因 | 病因学 | 举例 |
|---|---|---|
| 获得性脑损伤 | 缺氧损伤 | 脑瘫 支气管肺发育不良 |
| 感染 | 克雅氏病 支原体肺炎 日本乙型脑炎 结核 | |
| 感染并发症 | Reye综合症 亚急性硬化性全脑炎 | |
| 自身免疫性疾病 | 多发性硬化症 抗磷脂抗体综合征 | |
| 代谢紊乱 | 克氏菌 甲状旁腺功能低下 桥脑中央髓鞘溶解 | |
| 血管损伤 | 中风 动静脉畸形 | |
| 创伤性脑损伤 | ||
| 占位性病变 | ||
| 中毒 | 一氧化碳 锰 | |
| 药物性肌张力不全 | 抗精神病药 | |
| 抗惊厥药 | ||
| 心因性肌张力不全 |
由脑部病变引起的复杂性肌张力不全。通常，引起肌张力不全的后天性脑损伤会影响同侧的壳状核，丘脑和/或苍白球，从而导致对侧的肌张力障碍 [Marsden et al 1985, Münchau et al 2000]（即，通常由于对侧对侧脑部病变而引起的肌张力障碍） 。这种脑部损伤引起的肌张力障碍在初次损伤后数月发生， 原因未知，已经提出了异常的重组，但尚未得到证实。同样，尽管通常可以根据病变位置预测虚弱和感觉症状的分布，基底神经节病变后肌张力障碍的进展是不可预测的，因为具有这种病变的大多数人都不会发展肌张力障碍。
由（严重或细微）脑损伤引起的肌张力不全的最常见和临床相关原因是脑性瘫痪（CP）。肌张力障碍（伴有舞蹈症）是运动障碍性CP患者的主要表现，但也可在其他形式的CP中观察到（例如痉挛性偏瘫，痉挛性轻瘫或痉挛性四肢轻瘫）[Johnston 2004]。在患有运动障碍性CP的儿童中，广泛性肌张力不全通常在两岁至六岁之间发展。然而，肌张力不全的发作可延迟数年[Saint Hilaire et al 1991]。眶下，舌和咽肌的累及是常见的，导致特征性的肌张力亢进，言语问题和吞咽困难。此外，肢体和轴向肌张力障碍也很常见。身体残疾可能非常严重；认知能力通常不会受损。
药物诱发的肌张力不全可以发生在成人和儿童中。两种主要形式是急性肌张力障碍反应和迟发性肌张力不全。
- 急性肌张力异常反应 服用多巴胺阻断药（主要是精神安定药）后的数小时或数天内会导致急性肌张力异常反应。它们通常表现为颌下肌或颈肌张力障碍，并在停用致病药物后消退。
- 迟发性肌张力不全是由使用各种类型的抗精神病药引起的，通常可在任何时候出现（开始使用药物后的几天到多年） [Kiriakakis et al 1998]。起初，迟发性肌张力不全通常是局灶性的，但通常会持续数月或数年。通常涉及颅颈区域。
迟发性肌张力不全的表现通常与原发性局灶性肌张力不全的表现是难以区分的。然而，后突和轴向受累是特征。像DYT1肌张力不全一样，随着平均发病年龄的增加，发病部位倾向于从下肢上升至颅骨[Kiriakakis et al 1998]。其他异常运动可包括口咽舌部运动障碍，由于隔膜和躯干运动不足受累引起的异常呼吸节律。迟发性肌张力不全倾向于持续并且难以治疗。服用抗精神病药时间较短或停用抗精神病药的人缓解的可能性更大。
心因性肌张力不全已经提出了心理性肌张力不全的诊断标准[Williams et al 1995]。在个体中诊断出“临床上确定”精神原性肌张力不全：（1）通过心理治疗，暗示或安慰剂缓解了持续症状；或（2）在自己不注意时感觉不到肌张力不全。对于“临床上确定=”心因性肌张力不全的其他标准，例如“肌张力障碍与经典肌张力不全不一致，或在检查中发现不一致之处”，则更加模棱两可。
心理性肌张力不全的阳性迹象包括：突然发作和缓解（例如，在遭受心理或身体创伤之后）；躯体化史；激动剂和拮抗剂的共作用而无异常姿势；分心；暗示性短期内波动严重；客观体征与残疾之间的差异；和心理病理异常。但是，这些迹象均无诊断意义。
上述标准和有关心理性肌张力不全自然史的知识主要基于对成年人的研究； 然而，关于患有精神运动障碍（包括肌张力不全）的儿童的报道表明，类似的“规则”也适用于儿童[Schwingenschuh et al 2008].
评估策略
一旦在个人中确定了肌张力不全的诊断，就可以使用以下方法确定肌张力不全的具体原因，以帮助讨论预后和遗传咨询。为特定个体确定肌张力不全的特定原因通常涉及病史，体格检查，神经系统检查和神经影像学，以及详细的家族史和分子遗传学检测。寻找可治疗的肌张力不全原因特别重要，例如多巴反应性肌张力不全（DYT-GCH1, DYT-TH和 DYT-SPR），Wilson disease以及其他罕见的代谢紊乱以及毒性或药物相关联。
历史
应当记录产前和出生史，尤其是任何出生窒息史或吸毒史，尤其是使用抗多巴胺能药物或左旋多巴。
临床发现
重要特征是发病年龄，发病部位，是否存在其他神经系统异常以及是否存在非神经系统异常（例如发育迟缓，变形的特征）。有无相关发现可能有助于区分孤立的肌张力不全，合并性肌张力不全和复杂性肌张力不全。
肌张力不全表型和临床过程的描述是诊断肌张力不全患者的第一步，可以进行诊断。例如，
- 多个年龄段的肌张力不全突然发作与 rapid-onset dystonia-parkinsonism快速发作的肌张力不全-帕金森病（DYT-ATP1A3）（以前称为DYT12）相容。
- 许多肌张力不全可以由非特定因素触发或加重，例如压力，疲劳，动作或某些姿势。
- 对酒精的“治疗性”反应是myoclonus-dystonia 肌阵挛性肌张力不全（DYT-SGCE）的特征，而左旋多巴的改善支持多巴反应性肌张力不全的诊断 (DYT-GCH1, DYT-TH, and DYT-SPR).
家族史
应获得三代人的家族史，并注意其他有神经系统症状和体征的亲戚。亲属中相关发现的记录可通过对这些人进行直接检查或检查其病历来完成，包括分子遗传学检测，神经影像学研究结果和尸检结果。
测验
提供以下非基于DNA的临床测试（另请参见 Table 4）：
- 多巴反应性肌张力不全（DYT-GCH1，DYT-TH和 DYT-SPR）。进行左旋多巴试验，异常的苯丙氨酸负荷试验，测定脑脊液中总生物蝶呤（BP）（大部分以BH4的形式存在）和新蝶呤（NP）（GTPCH1反应的副产物）的浓度可用于缺乏GTPCH1的DRD的诊断。在GTPCH1-deficient dopa-responsive dystonia,缺乏GTPCH1的多巴反应性肌张力不全中，CSF中的BP和NP的浓度较低，而在TH-deficient dopa-responsive dystonia缺乏TH的多巴反应性肌张力不全中，CSF中BP和NP的浓度均正常。
- Primary familial brain calcification原发性家族性脑钙化（双侧纹状体齿状钙化）。使用CT扫描可以最好地检测出脑钙化[Manyam等1992]。
- Neurodegeneration with brain iron accumulation神经变性伴脑铁积聚。在脑部MRI上检测到铁沉积。
- Chorea-acanthocytosis胆囊吞噬。外周血膜显示吞噬作用；血清肌酸激酶浓度可能升高。
- McLeod neuroacanthocytosis syndromeMcLeod神经棘皮细胞增多症。 Kell抗原的表达较弱。
- 如果家族史提示 常染色体显性遗传，则对肌张力不全和小脑体征的患者进行诊断检查，即使小脑体征微妙，也应进行spinocerebellar ataxia i脊髓小脑性共济失调的检查。
分子遗传学测试
分子遗传学检测方法可以包括multigene panel,，全面的基因组的测序和单基因检测。
选项1
一个以肌张力不全为重点的multigene panel 多基因套餐研究小组，其中包括感兴趣的基因。注意：（1）套餐中包含的基因和每种基因所用测试的诊断 敏感性因实验室而异，并且可能随时间而变化。 （2）一些多基因套餐小组可能包括与本《基因综述》中讨论的病症无关的基因；因此，临床医生需要确定哪个多基因小组最有可能以最合理的成本确定该病的遗传原因，同时减少无法解释潜在表型的，意义不确定和致病性变异的基因鉴定。 （3）在某些实验室中，面板选项可能包括定制的实验室设计面板和/或定制的针对表型的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。 （4）面板中使用的方法可能包括 序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。
有关多基因面板的介绍，请单击 here。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。
选项2
全面的基因组的测试（如果临床可用）包括外显子组测序和基因组测序。有关全面基因组测试的介绍，请单击 here。有关订购基因组测试的临床医生的更多详细信息，请参见here。
选项3
单基因测试 与基因组的检测相反，单基因检测依赖于临床医生根据个体的临床发现，种族和/或给定基因中致病性变异最常出现的顺序，得出关于要检测哪个特定基因的假设。
- 在Ashkenaki犹太血统的个人中，首先应考虑对特定TOR1A致病性变异进行有针对性的测试，即在编码区编码区中进行三碱基对 缺失 (NM_000113.2：c.907_909delGAG）。
- 对于没有临床发现或种族背景提示特定基因的个体，单基因检测很少有用，鉴于肌张力不全的遗传异质性，通常不建议使用单基因检测。通常使用multigene panel 或复杂基因组的测试来代替单基因测试。
遗传咨询
遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 以下部分介绍了遗传风险评估以及家族史和基因测试的使用，以阐明家族成员的遗传状况。 本节的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不能替代遗传专家的咨询。 —编者。
遗传模式
遗传咨询 遗传性，孤立的和合并性肌张力障碍通常以 常染色体显性遗传方式遗传，而复杂肌张力障碍通常以常染色体隐性遗传或线粒体方式遗传。通常，X-linked形式很少见，但应该考虑。遗传咨询和风险评估取决于确定个体遗传性肌张力障碍的具体原因。
重要的是，肌张力障碍的大多数是外显率降低，可以低于50％。对于两种遗传性肌张力障碍，影响外显率的机制已经确定：
- DYT-SGCE仅在由于该基因的母系印记而父系继承SGCE致病性时才表现出来[Müller et al 2002].
- 在另一个等位基因的TOR1A中也具有杂合的NM_000113.2：646G> C（p.Asp216His）变异的个体中，TOR1A中GAG 缺失的外显率从约35％降低至3％ [Risch et al 2007].
常染色体显性遗传–家庭成员的风险
先证者的父母
先证者的同胞
- 同胞的风险取决于 先证者'父母的遗传状况：如果先证者的父母之一具有 致病性变异，同胞遗传致病变异的风险为50％。
- 因为许多遗传的肌张力障碍显示出不完全的外显率，所以并非所有异常致病性变异的人都会发展至肌张力障碍。
先证者的后代
其他家庭成员 对其他家庭成员的风险取决于 先证者'父母的身份：如果父母患有与肌张力障碍相关的致病性变异，则他或她的家庭成员可能处于危险之中。
常染色体隐性遗传
家庭成员的风险
先证者的父母
先证者的同胞
先证者的后代 所有后代都是肌张力不全相关基因中 致病性变异的杂合子（携带者）。
其他家庭成员 先证者'父母的每个同胞成为肌张力不全相关致病性变异的 携带者风险为50% 。
携带者检测 对高危亲属进行携带者检测需要事先确定家族中与肌张力不全相关的致病变异。
线粒体遗传–家庭成员的风险
先证者的父母
- 单个mtDNA缺失
- 线粒体DNA（mtDNA）缺失通常de novo 发生，因此仅影响一个家庭成员。
- 单个mtDNA缺失被遗传时，遗传是来自母亲。
- 线粒体DNA单核苷酸变异和重复
- 线粒体DNA单核苷酸变异和重复可能通过母系传播。
先证者的同胞
- 同胞的风险取决于母亲的遗传状况：如果母亲患有mtDNA致病性变异，则所有同胞都有遗传风险。
- 当 先证者只有一个mtDNA 缺失时，目前对同胞再发风险的最佳估计为1/24 [Chinnery et al 2004]。
先证者的后代
- 具有mtDNA 致病性变异的雄性后代不会遗传该变异。
- 所有具有mtDNA 致病性变异的雌性后代都有遗传致病性变异的风险。
- 携带 线粒体DNA异质的mtDNA单碱基变异的雌性可能将可变数量的突变mtDNA传递给她的后代，导致同一个核心家庭的同胞之间存在相当大的临床变异性[Poulton & Turnbull 2000].
其他家庭成员 对其他家庭成员的风险取决于先证者母亲的遗传状况：如果她有mtDNA 致病性变异，则其同胞和母亲也处于危险之中。
X连锁遗传
家庭成员的风险
男性先证者的父母
- 受累的男性的父亲不会患有该疾病，也不会因肌张力障碍相关的 致病性变异而成为半合子的。因此，他不需要进一步的评估/测试。
- 在一个有一个以上 受累的患者家庭中，一个患病男性的母亲是一个 肯定杂合子 (携带者)。注意：如果一个女人有一个以上的受影响的孩子，而没有其他受影响的亲戚，并且如果在她的白细胞DNA中无法检测到与肌张力障碍相关的致病性变异，那么她很可能患有胚系嵌合。
- 如果男性是唯一 受累的家庭成员（即单发的病例），则母亲可能是杂合子 (携带者)，或者受影响的男性可能患有de novo 致病性变异，在这种情况下，母亲不是携带者。
男性先证者的同胞。同胞的风险取决于先证者母亲的遗传状况：
如果先证者的母亲患有肌张力不全相关的致病性变异，则在每次怀孕中传播该疾病的机会为50％。继承该变体的男性将被受累的；遗传变异的雌性将是杂合子（携带者），通常不会受到影响。
如果 先证者代表单发的病例（即家庭中的单发），并且如果无法在母亲的白细胞DNA中检测到与肌张力障碍相关的 致病性变异，则同胞的风险略大于由于可能有孕产妇的胚系嵌合.，所以这一比例在普通人群中仍然很高（尽管仍然<1％）。
先证者的后代。受影响的男性会将 致病性变异遗传给所有女儿，而儿子没有。
其他家庭成员。 先证者'的姨母可能有携带者的风险，姑姑的后代（取决于性别）可能有携带者或被累的风险。
其他家庭成员。先证者的姨妈可能有 致病性变异的杂合子（携带者）的风险，姨妈的后代（根据性别）可能是致病性变异的杂合子（携带者）或受累的。
杂合子（携带者）检测
如果先证者中发现了与肌张力障碍相关的致病性变异，则对处于危险中的女性亲属进行分子遗传学测试以确定其遗传状况，将提供最多的信息。
相关的遗传咨询问题
DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。由于测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会改善，因此应考虑受累的患者的DNA储藏。
产前检测和植入前基因检测
核DNA的突变。一旦在一个 受累的家庭成员中确定了 致病性变异，就可以对风险增加的妊娠进行prenatal testing（产前检查），并对肌张力障碍进行 preimplantation genetic testing（植入前基因检查）。
线粒体DNA（mtDNA）的突变。由于mtDNA线粒体DNA异质性，产前mtDNA疾病的分子遗传学检测和解释困难。绒毛膜绒毛取样（CVS）活检中突变mtDNA的百分比水平可能无法反映其他胎儿组织中突变mtDNA的百分比水平，并且该百分比水平可能在发育和整个生命中发生变化[Hellebrekers et al 2012].
资源
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- Dystonia CoalitionThe Dystonia Coalition is a collaboration of medical researchers and patient advocacy groups that is working to advance the pace of clinical and translational research in the dystonias to find better treatments.
- Dystonia EuropeSquare de Meeus 374th FloorBrussels Hoofdstedelijk Gewest 1000BelgiumPhone: 46 739 98 49 61Email: sec@dystonia-europe.org
- Dystonia Medical Research FoundationOne East Wacker DriveSuite 1730Chicago IL 60601-1905Phone: 800-377-3978 (toll-free); 312-755-0198Fax: 312-803-0138Email: dystonia@dystonia-foundation.org
- Dystonia Society89 Albert Embankment3rd FloorLondon SE1 7TPUnited KingdomPhone: 0845 458 6211; 0845 458 6322 (Helpline)Fax: 0845 458 6311Email: support@dystonia.org.uk
- Medline Plus
- German Dystonia RegistryGermany
- Global Dystonia Registry
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本章节注解
作者
Christine Klein, MD (2014-present)
Katja Lohmann, PhD (2017-present)
Connie Marras, MD, PhD (2014-present)
Alexander Münchau, MD (2014-present)
Andrea H Nemeth, MRCP, DPhil; Churchill Hospital and Institute of Molecular Medicine (2003-2014)
更新历史
- 22 June 2017 (sw) 全面更新发布
- 1 May 2014 (me) 全面更新发布
- 23 January 2006 (me)全面更新发布
- 27 May 2005 (cd) 修订：关于神经铁蛋白病的信息
- 21 December 2004 (cd) 修订： Mcleod神经棘皮病综合征信息
- 3 June 2004 (cd) 修订：可用性测试变化
- 5 February 2004 (cd) 修订：可用性测试变化
- 28 October 2003 (me) 内容发布到公开网页上
- 8 April 2003 (an) 初稿提交