概述
临床特征.
与GDAP1相关的遗传性运动和感觉神经病变（GDAP1-HMSN）是一种外围神经病变（也被称为CMT疾病的亚型），它通常影响下肢比上肢更早、更严重。随着神经病变的进展，也会逐渐严重累及上肢远端。近端肌也会变弱。发病年龄从婴儿期到幼儿期不等。大多数病例中，因疾病的进展病人会在十多岁或二十多岁导致残疾。在30岁前，大多数人都得依赖轮椅行动。疾病进展在个体间有很大差异，即使在同胞中也是这样。神经病变可以是脱髓鞘型，降低了神经传导速度；也可以是轴突型，神经传导速度正常。患者声带麻痹很常见，智力正常。患者预期寿命通常正常，但有时会因继发性并发症而寿命缩短。
管理.
表型治疗：治疗是症状性治疗，包括由一个多学科团队进行评估和管理，这个团队由神经病学家、物理治疗师、骨外科医生、体能和职业治疗师。治疗方法可能包括：每日跟腱伸展运动以防止跟腱挛缩，脚踝和足部矫形器，矫形手术，前臂叉状架支撑或拐杖，轮椅，用对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药治疗骨骼肌疼痛，以及职业和就业咨询。
监测： 由多学科团队定期评估，以确定神经状况和功能障碍。
避免接触的药物/环境：已知会引起神经损伤的药物；肥胖。
遗传咨询.
GeneReview Scope
GDAP1-HMSN亚型 | MOI | 神经病变类型 | ||
|---|---|---|---|---|
脱髓鞘型 | 轴突型 | 中间型 | ||
| CMT4A | AR | X | ||
| CMT2H | AR | X | ||
| CMTRIA | AR | X | ||
| CMT2K | AD | X | ||
MOI = 遗传模式
AD = 常染色体显性遗传
AR = 常染色体隐性遗传
CMT = 查科-玛丽-图思神经病变（Charcot-Marie-Tooth）神经病变
CMTRIA = 隐性CMT神经病变,中间型A
遗传性运动和感觉神经病变也被称为“查科-玛丽-图思神经病变”；有关术语使用的进一步讨论，请参阅命名法（Nomenclature）。
诊断
提示性发现
在具有以下临床和神经传导速度变化的个体，应该疑及患GDAP1-HMSN：
临床发现
- 早发的外周神经病变，特别是表现为足部变形、肌肉萎缩以及感觉神经受累，导致触感、痛感和振动感的减少。近端近端萎缩通常会出现较晚。
- 在十多岁和二十多岁出现残疾，包括足部变形、行走困难和爪形手。
- 声带麻痹，表现为声音沙哑
- 轻度至中度脊柱侧凸
- 偶尔会累及颅神经，有时会导致面神经无力。
神经传导速度 (NCVs)
- 运动神经传导速度
- 最常见的是与轴突型神经病变一致：NCVs正常，而振幅减小 [Sevilla et al 2003].
- 偶尔也会与脱髓鞘型神经病变一致：NCVs减缓(<38m/s) [Baxter et al 2002, Nelis et al 2002, Ammar et al 2003, De Sandre-Giovannoli et al 2003]或中间值范围 (30-40m/s) [Senderek et al 2003].
- 感觉NCVs中度减缓
确立诊断
具有典型临床表现的先证者的HMSN诊断确立；GDAP1-HMSN的诊断是通过分子遗传学检测确立： 在常染色体隐性遗传病例检测到GDAP1的致病性 双等位基因突变，或者在 常染色体显性遗传 病例检测到 杂合性 GDAP1致病性变异 (见 Table 1)。
分子遗传学检测方法包括，目标基因联合检测（单基因检测或表型靶向检测）和基因组检测(全面的基因组测序)，这取决于患者的表型。
靶向基因检测需要临床医生确定可能涉及哪些基因，而基因组的检测不需要。由于GDAP1-HMSN的表型谱比较宽泛，具有在提示性发现所描述的独特发现的个体，可以使用靶向基因检测获得诊断(见选项1)，而那些表型与许多其他遗传性运动和感觉神经病变不易区分的个体，需要用基因组测试进行诊断(见选项ption 2)。
选项 1
当表型的和实验室的发现提示GDAP1-HMSN诊断时，分子遗传学检测途径可以包括单基因检测或使用遗传性运动和感觉神经病变（CMT疾病）表型靶向检测 （multi-gene panel）。.
- 遗传运动和感觉神经病变（CMT疾病）的表型靶向检测，包括GDAP1和其他感兴趣的基因（参见CMT遗传神经病变概述CMT遗传性神经病变综述和鉴别诊断），也可能被考虑。注:(1）基因包中所包含的基因和每个基因检测的灵敏度因不同实验室和时间的推移而变化。（2）一些HMSN（CMT）表型靶向检测可能包含与此GeneReview所讨论的疾病无关的一些基因；因此，临床医生需要确定哪个表型靶向检测提供最佳的机会，以最合理的成本和减少次要发现的呈现，来确定当前患者的遗传病因。值得注意的是，考虑到GDAP1-HMSN的罕见性，许多用于HMSN检测的多基因检测包可能不包括这个基因。有关多基因检测包的更多信息请点击这里。
选项 2
当表型与许多其他的遗传运动和感觉神经疾病不能区分时，分子遗传学检测 途径可以包括基因组检测（综合基因组测序）和/或基因靶向检测（表型靶向检测）。.
临床特征
临床描述
GDAP1相关的遗传运动和感觉神经病变（GDAP1-HMSN）可以是 常染色体隐性遗传 （AR）方式（更常见）或常染色体显性遗传（AD）方式。AR GDAP1-HMSN的表型比AD GDAP1-HMSN更严重。
表2. 常染色体隐性与常染色体显性遗传GDAP1相关的运动和感觉神经病变的比较
| GDAP1-HMSN 亚型 | 神经病变类型 | 临床严重程度 | 发病年龄 | 声带麻痹 | 病程进展 |
|---|---|---|---|---|---|
| AR GDAP1-HMSN (CMT4A, CMT2H, & CMTRIA) | 典型的轴突型； 也可见到脱髓鞘型和中间型 | 严重 | 早（可能婴儿期发病） | 常见 | 大多数个体在20多岁后期受制于轮椅上 |
| AD GDAP1-HMSN (CMT2K) | 典型的轴突型或脱髓鞘型； 也可见到中间型 | 相对于AR CMT，轻 | 从童年到成年 | 罕见 | 疾病进展缓慢
|
CMT = 腓骨肌萎缩症（CMT）神经病变
CMTRIA = CMT神经病变,隐性中间型A
HMSN =遗传性运动和感觉神经病变，也被称为“查科-玛丽-图思神经病变”。关于术语用法的进一步讨论，请参阅命名法。
常染色体隐性 (AR) GDAP1-HMSN
AR GDAP1-HMSN 是一种具有早期发作和不寻常表现的极端严重的隐性形式。这种疾病只局限于周围的神经系统，智力是正常。当运动神经受累发生在宫内时，受累的的新生儿是肌张力减退的（即：“松软婴儿”)。发病可能在婴儿期，通常在两岁之前。受累儿童会表现出运动里程碑的延迟，包括行走。
最初的表现通常出现在下肢远端，包括以下：
- 足部变形(高足弓、槌状脚趾、马蹄型内翻足，严重足变形 [Bouhouche et al 2007])
- 肌肉萎缩
- 反射消失
- 感觉丧失
大多数作者都描述了上肢早期受累，末端肌肉无力、消瘦和手指挛缩（手爪）。
感觉的受累导致了远端和下肢的触觉、痛觉、振动觉降低和关节位置维持。
在大多数ARGDAP1-HMSN患者，神经传导速度（NCVs）（见提示性发现）与轴突神经病变是一致的。然而，在少数人，NCVs与脱髓鞘神经病变或中等范围的神经病变一致。在这三种神经病变类型中，临床表现并总是不一样。
随着神经病变的进展，声音变得沙哑，这是声带麻痹的结果 [Sevilla et al 2003, Stojkovic et al 2004]。在一些病例研究中，声带麻痹的报告更多的是见于轴突神经病变，而不是脱髓鞘型神经病变 [Cuesta et al 2002]，而在其他的研究中见到改善[Boerkoel et al 2003].
AR GDAP1相关的神经病变的罕见表现如下：
- 面神经无力 [Boerkoel et al 2003]
- 无痛性小腿溃疡 [Nelis et al 2002]
神经病变的进展导致了下肢和上肢的残疾。在二十多岁后期，大多数人受制于轮椅。膈神经麻痹有时导致了呼吸功能受限 [Sevilla et al 2008]。预期寿命通常是正常的，但有时会因继发性并发症而缩短。
虽然GDAP1-HMSN 患者通常比那些AD遗传的患者更严重受累，但是Kabzińska et al [2010]报告了与一种欧洲血统群体创建者变异（p.Leu239Phe）相关联的GDAP1-HMSN表型较温和。
在一个家庭中观察到家庭内病情进展的差别，先证者在20岁时就受制于轮椅，他的姐姐在26岁时仍能拄拐行走 [Azzedine et al 2003]。
在AR GDAP1-HMSN家庭中，杂合子通常不受累的，然而，在两个家庭中观察到例外，一些杂合子有轻度表现，他们的致病性变异是 p.Glu222Lys [Kabzińska et al 2014]。
神经病理学.已观察到脱髓鞘性和轴突行周围神经病变。描述了中等和大的髓鞘化纤维的显著丢失[Nelis et al 2002, Ammar et al 2003, Boerkoel et al 2003, Sevilla et al 2003]。观察到洋葱球茎的形成，以及菲薄的髓鞘和未髓鞘化轴突 [Nelis et al 2002, De Sandre-Giovannoli et al 2003]。在一项研究中，这些发现被解释为系一种中间类型的神经病变 [Senderek et al 2003].局灶性折叠的髓磷脂并不是一个特征。
常染色体显性遗传 (AD) GDAP1-HMSN
AD GDAP1-HMSN – 与AR GDAP1-HMSN相比，它通常与较温和的 表型相关联，进展缓慢。
以下是以下的报告。
AD GDAP1-HMSN 曾经有以下的报道：
- 3个西班牙家庭。在两个家庭中为p.Arg120Trp 变异，第三个家庭先证者为 p.Thr157Pro的新生突变（其父权是确认的）[Claramunt et al 2005]。
发病年龄从儿童到成年晚期不等。行走困难是最常见的初始表现。肌肉虚弱和萎缩通常局限于上肢和下肢的远端。声带麻痹和胸椎脊柱侧凸不常见。疾病进展缓慢，受累的个体一般都能行走。
基因型-表型相关性
已经被报道过可能存在基因型-表型相关性，但还没有得到证实。一个例外是东欧的创建者变异变异体 p.Leu239Phe，它似乎与一种相对较温和的表型相关 [Kabzińska et al 2010].
GDAP1 致病性变异p.Glu222Lys可能与AR GDAP1-HMSN和（在极少数情况下）的AD GDAP1-HMSN 相关[Kabzińska et al 2014].
在不同基因同时出现致病突变导致两种不同类型的HMSN.与两种HMSN相关的致病变异同时发生可能产生叠加效应，提议应将在两种与HMSN相关的基因中同时发生变异用来不同寻常或严重的病例：
- GDAP1 and MFN2.Kostera-Pruszczyk et al [2014] 报道了一个患有重型HMSN的孩子，为GDAP1 致病性变异p.His123Arg和MFN2致病性突变p.Thr236Met的双重杂合子。这两个基因同时存在致病性变异也被Cassereau et al [2011] and Vital et al [2012]所报告。
- GDAP1 and PRX.Auer-Grumbach et al [2008]报道了两个新的GDAP1 and PRX变异，与早发的HMSN相关。
外显率
已经在 AD GDAP1-HMSN中报道过降低的外显率 。有数例杂合子为轻度受累的或在较大年龄时还没有症状[Zimoń et al 2011]
命名法
遗传性运动和感觉神经病变最常见的名称是“查科-玛丽-图思神经病变（Charcot-Marie-Tooth (CMT) neuropathy）”或“查科-玛丽-图思病（Charcot-Marie-Tooth disease）”
根据一种较老的分类系统，在这种分类系统中，按临床参数定义亚型，包括遗传模式、临床发现、神经病变类型（根据电生理学的发现定义）和涉及的基因，GDAP1相关的遗传运动和感觉神经病变在过去被称为：
然而，当单一基因（如GDAP1）的致病性变异与多种遗传模式（例如，常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传遗传）和/或不止一种神经病变类型（轴突、脱髓鞘和/或中间）相关联时，使用这些临床定义参数的分类变得困难。为消除歧义，一般术语与gdap1相关的遗传运动和感觉神经病变（gdap1-hmsn）在这一观点中使用。要进一步复习命名法，请参阅查尔科-玛丽-牙齿遗传神经病变概述（Charcot-Marie-Tooth Hereditary Neuropathy Overview）。
患病率e
目前，常染色体隐性遗传GDAP1-HMSN被认为是最常见的常染色体隐性遗传神经疾病之一。
分子基因检测已经显示HMSN（也称为CMT）患者存在GDAP1致病性变异人数比例为：
- 在一个197个患CMT的意大利人群体中，有8人（5.4%） [Manganelli et al 2014]
- 在日本，1000名遗传性周边神经病变患者中 1%的个体 [Yoshimura et al 2017]
遗传相关的（等位基因）疾病
除了这片综述所讨论的表型，没有其他与GDAP1致病性变异相关的表型。
鉴别诊断
参见Charcot-Marie-Tooth Hereditary Neuropathy Overview 和 Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Type 4
在常染色体隐性遗传 GDAP1-相关的 HMSN患者中所见到的声带麻痹，在其他类型的CMT中，如TRPV4相关的遗传性神经病变，也经常出现。
虽然 AR GDAP1-HMSN被认为是常染色体隐性遗传 CMT最常见的原因之一，但在一些研究中，SH3TC2-HMSN也同样常见 [Rudnik-Schöneborn et al 2016]。
管理
初诊之后的评价
为了确定一个被诊断为与GDAP1相关的遗传运动和感觉神经病变（GDAP1-HMSN）的患者的疾病程度和需要，建议进行以下评估：
- 神经系统的检查，以确定肌肉虚弱和萎缩、弓形足、步态稳定性和感觉丧失的程度
- 物理治疗和职业治疗评估，对于肌肉无力和步态不稳，是否需要脚踝的矫正器、行走辅助工具，以及/或配备轮椅 [Kennedy et al 2016]
- 语音治疗评估，如果存在声音嘶哑或怀疑有声带麻痹
- 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师
症状治疗
GDAP1-HMSN患者通常需要一个多学科的团队进行评估和管理，包括神经病学家、理疗师、矫形外科医生、物理和职业治疗师 [Corrado et al 2016, McCorquodale et al 2016]。治疗是针对症状的，可能包括以下方面[Mathis et al [2015]:
- 每日进行脚跟伸展运动，以防止跟腱缩短。
- 在患者个体能力的范围内进行锻炼
- 前臂支架或拐杖
- 因步态不稳，出行使用轮椅
- 用对乙酰氨基酚或非甾体消炎药（NSAID）治疗骨骼肌疼痛 [Kroenke et al 2009]
- 控制体重以避免肥胖，肥胖对步态和平衡有负面影响
- 职业和就业咨询，以适合手、脚的持续无力
- 对抑郁症进行个人心理治疗、团队治疗和/或抗抑郁药物治疗[Cordeiro et al 2014]
治疗可能需要专家参与评估和处理潜在的并发症，包括以下内容：
- 下尿道排尿问题 [Krhut et al 2014]
- 阻塞性睡眠呼吸暂停和不宁腿 [Boentert et al 2014]
- 肺损害和/或膈神经受牵连 [Aboussouan et al 2007]
- 声带麻痹
注：没有特别的饮食（包括含有必需脂肪酸、维生素E或肌酸的补充剂）被证明是可以获益的[Mathis et al 2015]。
监测
常规评价以确定：
- 神经系统的状态，是否需要治疗（或改变治疗方案）骨骼肌和/或神经性疼痛；
- 功能性障碍，是否需要改变物理治疗方案和/或增强日常生活和出行活动的设备；
- 需要改变饮食以控制体重：
- 需要专家来评估和治疗潜在的并发症。
避免的药物/环境
必须避免下列诸项：
- 肥胖，因为它对步态和平衡有负面影响
- 对有HMSN（CMT）患者有毒性或潜在毒性的药物，从明确的高风险到可忽略的风险。点击这里（pdf）以获取最新的药物目录。
处于研发阶段的治疗
Mathis et al [2015]讨论了更多关于HMSN未来可能的治疗方法，包括神经营养因子、针对交通缺陷、增强自噬-溶酶体途径，以及神经再生。
检索ClinicalTrials.gov，以获得广泛的疾病和状况的临床研究信息。
遗传咨询
遗传咨询是一个交流的过程，为个人和家庭提供关于遗传病的性质、遗传方式和影响的信息，帮助他们做出医疗和个人的知情决定。接下来的一节将讨论遗传风险评估以及应用家族史和遗传测试，以弄清家庭成员的遗传状况。这一节不打算处理个体要面临的所有个人、文化或伦理问题，也不想取代与遗传专业人士的咨询。 —编者
家庭成员的风险— 常染色体隐性遗传
先证者的父母
- AR GDAP1-HMSN患者的父母是GDAP1 致病性变异的肯定杂合子。
- 杂合子通常是无症状的（见临床描述）。
先证者的同胞
- 理论上说，受累个体的每个同胞有25%的机会为受累，50%的可能性是杂合子，25%的机会不受累并且不是杂合子。
- 具有相同基因型的家庭成员的表型通常是一致的；然而，在一个AR GDAP1-HMSN家庭中观察到 家系内差异[Azzedine et al 2003]。
杂合子通常无症状 (见 临床描述部分)
先证者的子女. AR GDAP1-HMSN患者的子女是GDAP1 致病性变异肯定杂合子，没有临床症状(见 临床描述部分)。
其他家庭成员. 先证者父母的同胞为GDAP1 致病性变异杂合子的风险为50% 。
携带者 (杂合子) 检测. 对高危亲属进行的携带者检测需要事先确定家庭中GDAP1基因的致病性变异。
家庭成员的风险 — 常染色体显性遗传
先证者的父母
如果在父母的白细胞DNA中检测不到先证者的GDAP1 致病性变异，可能的解释包括先证者有一种新生致病性变异，或者在父母中发生了胚系嵌合（尽管理论上可能，尚没有胚系嵌合的报道）。
先证者的同胞. 先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况:
- 如果先证者的父/母有GDAP1致病性变异，那么同胞继承该变异的风险是50%。已观察到家系内临床表型的可变性和降低的外显率[Zimoń et al 2011]。
- 如果在双亲的白细胞DNA中检测不到先证者的GDAP1 致病性变异，那么同胞的风险可能比一般人群的风险略大（尽管仍然小于1%），因为理论上行走亲代胚系嵌合的可能性。
先证者的子女. AD GDAP1-HMSN患者的每个孩子都有50%的机会继承这种致病性变异。
其他家系成员. 对其他家庭成员的风险取决于先证者父母的状态：如果父/母有 GDAP1 致病性变异，他或她的家庭成员可能有风险。
.
遗传咨询相关的问题
为了早期诊断和治疗的目进行亲属危险的评估，参见处置、风险亲属评价部分。
家庭计划
DNA存库是储存DNA（通常是从白血细胞中提取的），以供将来可能的使用。因为很有可能，检测方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解将在未来得到改善，因此应该考虑将受累的个体的DNA存入DNA库。
.
产前检测和种植前基因诊断
一旦 受累的家庭成员中鉴定了GDAP1 致病性变异，就可能对高风险妊娠进行产前检测和植入前遗传诊断。
对于使用产前检测，在医疗专业人员中和在家庭内度可能存在不同的观点，特别是此检测是出于终止妊娠而不是早期诊断时。尽管大多数的中心会考虑接受产前检测试父母的选择，但讨论这些问题是适当的。.
资源
GeneReviews工作人员已经选择了以下疾病和/或伞型结构支持组织和/或注册中心，以帮助那些患有这种疾病的患者和他们的家庭的人。GeneReviews对其他组织提供的信息不负责。关于选择标准的信息，请点击 这里。
GeneReviews工作人员没有发现关于GDAP1相关的遗传运动和感觉神经病变特定的资源。
分子遗传学
关于分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GeneReview：表格可能包含更多的最新信息-ED.
表 A.
GDAP1-相关的遗传运动和感觉神经病变: 基因和数据库
| 基因 | 染色体座位 | 蛋白质 | 基因座特异的数据库 | HGMD | ClinVar |
|---|---|---|---|---|---|
| GDAP1 | 8q21.11 | Ganglioside-induced differentiation-associated protein 1, GDAP1） | GDAP1 homepage - Leiden Muscular Dystrophy pages IPN Mutations, GAPD1 | GDAP1 | GDAP1 |
数据是根据以下标准引用的：来自HGNC的基因；人类染色体座位，基因座名称、关键区域、互补组来自OMIM；蛋白质来从UniPro。有关数据库（基因座特异的、HGMD、ClinVar）的描述，提供了链接，请点击这里。able B
Table表. GDAP1-相关的遗传运动和感觉神经病变的OMIM条目 (View All in OMIM)（View All in OMIM)
基因结构.GDAP1 基因由6个外显子组成，它的跨度大约为14 kb。关于基因 和蛋白质信息的详细摘要，请参见表A,基因。
致病性变异. 到目前为止，已经确定了80多种致病变异。已知的致病变异包括缺失、插入、无义突变、错义突变和剪接位点变异（见表 A）。
下列是在特定人群中发现的变异：
- 西班牙裔人群的p.Gln163Ter [Boerkoel et al 2003]
- 中欧和东欧人群的p.Leu239Phe [Kabzińska et al 2010]
注：与AD GDAP1-HMSN（以前称为CMT2K）相关的许多GDAP1致病性变异已被描述。参见CMT2 [Claramunt et al 2005, Chung et al 2008, Sahin-Calapoglu et al 2009].
GDAP1致病性变异, p.Glu222Lys可能独特与AR GDAP1-HMSN和（在极少数情况下）AD GDAP1-HMSN相关[Kabzińska et al 2014].
.表 3.挑选的GDAP1致病性变异
DNA核苷酸改变 | 预测的氨基酸改变 | 参考序列 |
|---|---|---|
| c.347T>G | p.Met116Arg | NM_018972-.2 NP_061845-.2 |
| c.358C>T | p.Arg120Trp | |
| c.368A>G | p.His123Arg | |
| c.469A>C | p.Thr157Pro | |
| c.487C>T | p.Gln163Ter | |
| c.715C>T | p.Leu239Phe |
请注意变体分类：表中列出的变异是由作者提供的。GeneReviews工作人员还没有独立地验证这些变异的分类。
请注意命名法：GeneReviews遵循人类基因组变异协会(varnomen.hgvs.org) 的标准命名规范。有关术语的解释，请参阅快速参考（Quick Reference）。
正常基因产物. 神经节苷脂诱导分化相关蛋白质-1（ganglioside-induced differentiation-associated protein-1，GDAP1）由358个氨基酸组成。它包含一个谷胱苷肽-S--转移酶（glutathione-S-transferase，GST） 结构域，属于一种新的GST样的蛋白质，它的C-末端含一个跨膜结构域[Marco et al 2004]。Pedrola et al [2005]对一种人类神经母细胞瘤细胞系进行了研究，该细胞系短暂地过表达了GDAP1，并发现该蛋白与线粒体标记蛋白共同定位。亚细胞组分的Western印迹证实了这一发现。他们还显示C终端跨膜结构域是该蛋白在线粒体中准确定位所必要的；然而，错义突变变异体并没有改变野生型蛋白的线粒体模式[Pedrola et al 2005]。
Niemann et al [2005] 显示GDAP1位于线粒体外膜，调节线粒体网络。GDAP1诱导线粒体的分裂，此作用与线粒体融合蛋白（mitofusin-2，由MFN2编码）的相反作用，MFN2突变突变引起CMT2A。
异常基因产物. GDAP1的缺失导致了线粒体分裂活动的丧失。疾病相关的错义变异也导致了活力减少 [Niemann et al 2005, Pareyson et al 2015]。文献报道，致病性变异发布在该蛋白的所有区域。与AR和AD疾病相关的变异包括功能丧失性和错义变体。
References
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Chapter Notes
Author History
Thomas D Bird, MD (2017-present)
Jeffery M Vance, MD, PhD; University of Miami (2004-2017)
Stephan Züchner, MD; University of Miami (2004-2017)
Revision History
- 30 March 2017 (bp) Comprehensive update posted live
- 28 February 2013 (me) Comprehensive update posted live
- 3 June 2010 (me) Comprehensive update posted live
- 6 March 2007 (jv) Revision: prenatal testing available
- 23 June 2006 (ca) Comprehensive update posted to live Web site
- 11 May 2004 (me) Review posted to live Web site
- 23 February 2004 (jv,sz) Original submission