临床特征   X-linked肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）影响神经系统白质和肾上腺皮质。在受累的男性中可以看到三种主要的表型：

•     儿童脑型最常见于 4 至 8 岁之间。它最初类似于注意力缺陷障碍或多动症；认知、行为、视力、听力和运动功能的进行性损害会在最初的症状之后出现，并且通常会在两年内导致完全残疾。
•     肾上腺脊髓神经病 (AMN) 最常见于 20 岁后期，表现为进行性下肢轻瘫、括约肌功能障碍、性功能障碍，通常还会出现肾上腺皮质功能受损；随后所有症状都是逐渐进展的。
•     “艾迪生病”表现为两岁至成年期原发性肾上腺皮质功能不全，最常见于 7.5 岁，无神经系统异常证据；然而，某种程度的神经功能障碍（最常见的是 AMN）通常会在以后发展。

大约 20% 的女性携带者会出现类似于 AMN 的神经系统表现，但发病较晚（年龄≥35 岁）且疾病比受累的男性更轻。

诊断/测试。X-ALD 的诊断基于临床表现。 MRI 在患有脑病的男孩中总是异常的，并且通常提供第一个诊断线索。 99% 的 X-ALD 男性血浆中极长链脂肪酸 (VLCFA) 浓度异常。大约 85% 的受累的女性存在血浆和/或培养的皮肤成纤维细胞中 VLCFA 浓度增加的情况； 20% 的已知携带者血浆 VLCFA 浓度正常。 ABCD1 是唯一已知与 X-ALD 相关的基因。

管理。症状的治疗：皮质类固醇替代疗法对于肾上腺功能不全的患者至关重要。受影响的男孩受益于父母的一般支持性护理以及心理和教育支持。物理治疗、泌尿系统并发症的管理以及家庭和职业咨询对患有 AMN 的男性很有价值。

监测：对于患有 X-ALD 的男性，定期重新评估肾上腺皮质功能和 MRI 以检测早期脑部疾病。

评估有风险的亲属：早期识别无症状或症状轻微的有风险男性可以及时治疗肾上腺功能不全。

遗传咨询。X-ALD 以 X-linked方式遗传。 病例中约有 95% 从父母一方继承了 ABCD1 致病性变异；大约 4.1% 的 X-ALD 患者有de novo致病性变异。受影响的男性将 ABCD1 致病性变异遗传给他们的所有女儿，而不会遗传给他们的儿子。携带者女性有 50% 的机会在每次怀孕中遗传ABCD1 致病性变异。遗传了致病性变异的男性将是受累的；而女性是携带者，通常不会受到严重影响。受影响男性的表型表达和预后是不可预测的，多变的。如果家族中的致病性变异已知，则可以对高危女性亲属进行携带者检测，并对高危妊娠进行产前检测。

提示性发现

X-linked肾上腺脑白质营养不良 (X-ALD) 的诊断应在以下四种临床表现中和新生儿筛查结果阳性的婴儿中考虑。

临床发现

• 男孩有注意力缺陷障碍 (ADD) 症状，表现出痴呆、进行性行为障碍、视力丧失、口语理解困难、书写困难、不协调或其他神经系统障碍的迹象
• 青年或中年男性患有进行性步态障碍、腿部僵硬或无力、括约肌控制异常和性功能障碍，伴有或不伴有肾上腺功能不全或认知或行为缺陷
• 所有男性患有原发性肾上腺皮质功能不全者 ，有或没有神经系统异常的证据
• 成年女性患有进行性轻瘫、括约肌控制异常和主要影响腿部的感觉障碍的成年女性。对于有阴性家族史的女性，可能很难确定 X-ALD 的诊断。诊断基于临床特征（最常见的是进行性痉挛性截瘫）和一组实验室检查。

神经影像学。脑部 MRI 在患有脑部疾病的有神经症状的男性中总是异常的，并且通常提供第一个诊断线索。在大约 85% 的受累患者中，MRI 显示顶枕区 T2 信号对称性增强的特征性模式，在前边缘有对比增强。

新生儿筛查 (NBS)。在纽约州，所有新生儿都使用三层算法进行筛查：前两层涉及生化测试（即 C26:0 的串联质谱 (MS/MS)；在所有结果超出范围的人群中，C26 :0 LPC 使用 HPLC-MS/MS 测量） [Vogel et al 2015]（见 Table 1）。第三层是分子遗传学检测确定诊断（见 Establishing the Diagnosis，分子基因检测）。

确定诊断

在大多数受累的男性中，超长链脂肪酸 (VLCFA) 的测量足以确定 X-ALD 的诊断。极少数情况下，当 VLCFA 的测量结果不确定时，需要在 分子遗传学检测ABCD1 的半合子的致病性变异以确认诊断。

超长链脂肪酸（VLCFA）。分析三个参数：

•     C26:0 浓度
•     C24:0 与 C22:0 的比率
•     C26:0 与 C22:0 的比率

Table 1总结了正常对照、受累的男性和女性携带者的平均结果。 VLCFA 检测在全球有限数量的实验室中进行。

• 男性。不论年龄大小，X-ALD 男性的血浆超长链脂肪酸 (VLCFA) 浓度异常。尽管观察到一些例外，但大多数男性的所有三个参数都升高了。 Moser et al [1999]报道的判别函数将正常对照男性与受累的男性完全区分开来。
• 女性。大约 85% 的女性存在血浆和/或培养的皮肤成纤维细胞中 VLCFA 浓度增加的情况； 20% 的已知携带者血浆 VLCFA 浓度正常。 Moser et al [1999] 中报道的判别函数不能将所有携带者与正常控制范围区分开来。注： Moser et al [1999]发表的判别函数适用于当时使用的具体方法。对于其他提取和分析方法，需要导出不同的判别函数。   

分子遗传学检测。 首先进行所有外显子的序列分析，如果没有鉴定出 ABCD1 致病性变异，然后进行基因靶向deletion/duplication analysis（Table 2）。

临床特征

X-linked肾上腺脑白质营养不良 (X-ALD) 的表型表达范围很广，无法通过 VLCFA 水平或家族史来预测。广泛变化的表型通常同时出现在一个亲属或同胞中 [Moser et al 2001].。一些患有 X-ALD 的人直到中年甚至更晚才出现症状。

症状组 1. 儿童脑型（约 35% 的受累的男性）。表现最常见于 4 至 8 岁之间，在 7 岁时达到高峰。它几乎不会在三岁之前发生。

受影响的男孩表现出行为或学习缺陷，通常被诊断为注意力缺陷障碍或多动症，这可能对兴奋剂药物有反应。这些行为可能会持续数月或更长时间。随后出现的症状表明存在更严重的潜在疾病，可能包括在学校“疏远”（注意力不集中、书写能力下降和学习成绩下降）；理解言语有困难（尽管声音感知是正常的）；阅读、空间定位和对书面材料的理解有困难；笨拙；视觉障碍和偶尔的复视；和攻击性或不受约束的行为。

即使症状相对轻微，此时进行的脑部 MRI 检查也可能异常。

在一些男孩中，癫痫发作可能是第一个表现。

虽然变化多端，但进展速度可能很快，在 6 个月到 2 年内完全残疾，随后在不同年龄死亡。

大多数人在首次发现神经障碍时肾上腺皮质功能受损。

症状组 2. 肾上腺脊髓神经病 (AMN)（约 40%-45% 的受累的个体）。典型的表现是一个二十多岁或中年的男性，腿部出现进行性僵硬和无力、括约肌控制异常和性功能障碍。随后几十年所有症状都是逐渐进展的。

大约 40%-45% 的 AMN 患者在 MRI 或临床检查中表现出一定程度的大脑受累。在 10%-20% 的 AMN 患者中，大脑受累变得严重进行性并导致严重的认知和行为障碍，可能发展为完全残疾和死亡。

大约 70% 的 AMN 男性在首次出现神经症状时肾上腺皮质功能受损。

症状组 3。艾迪生病（约 10% 的受累的个体）。男性在两岁到成年之间出现肾上腺功能不全的迹象，最常见的是 7.5 岁。出现的体征包括不明原因的呕吐和虚弱或昏迷，导致艾迪生病的诊断。由于 ACTH 分泌过多导致的皮肤色素沉着增加的情况不一。

大多数最初出现肾上腺皮质功能不全的男性到中年才出现 AMN 的证据。

总体而言，90% 的有神经系统症状的男孩和 70% 的患有肾上腺脊髓神经病的男性的肾上腺功能异常。在 携带者女性中通常是正常的。肾上腺功能障碍最敏感的指标是血浆 ACTH 升高和血浆皮质醇对 ACTH 刺激的反应受损。不存在肾上腺抗体。

在大约 5%-10% 的受累的男性中有表现

• 症状组 4. 头痛、颅内压升高、偏瘫或视野缺损、失语或其他局部脑部疾病的迹象。发病通常在 4 至 10 岁之间，但可能发生在青春期，很少发生在成人中。
• 症状组 5. 成人进行性行为障碍、痴呆和瘫痪
• 症状组 6. 儿童或成人进行性不协调和共济失调
• 症状组 7. 有阳性家族史的高危男性，神经源性膀胱和肠道异常，偶有阳痿，无其他神经或内分泌紊乱
• 症状组 8. 没有神经或内分泌功能障碍的证据

女性携带者。大约 20% 的女性携带者在中年或以后发展为轻度至中度的痉挛性截瘫。肾上腺功能通常正常。

基因型-表型相关性

该表型不能通过 VLCFA 血浆浓度或 ABCD1 型致病性变异的性质来预测，因为相同的致病性变异可能与每个已知表型相关。轻度表型可能与大量缺失有关，从而消除了该基因产物的影响，而严重的表型则与产生大量免疫反应蛋白产物的错义致病变异有关[Moser & Moser 1999, Takano et al 1999, Pan et al 2005].

分离分析表明 常染色体的修饰基因的作用；这种基因的存在尚未得到证实。一些当前正在进行的 SNP 关联研究表明，多个位点，而不是单个修饰基因，可能有助于表型 [Semmler et al 2009, Brose et al 2012].

外显率

VLCFA血浆浓度升高的生化表型在男性中 外显率接近100%。

尽管临床表型的差异很大，但到成年后几乎所有男性都会出现神经系统表现。

命名法

Siemerling-Creuzfeldt 病是 X-ALD 的同名。

从历史上看，同名的 Schilder 病指的是包括 X-ALD 在内的几种临床表现。有时，家庭可能会得到这种诊断。不幸的是，它有时仍被用来指sudanophilic脑硬化症和某些形式的多发性硬化症，这可能会导致诊断混乱。

患病率

患病率估计在 1:20,000 和 1:50,000 之间。在美国发现的半合子（即受累的男性）的最低频率估计为 1:21,000，半合子加杂合子（即女性携带者）的最低频率估计为 1:16,800[Bezman et al 2001].

所有种族的患病率似乎大致相同。

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有 X-linked肾上腺脑白质营养不良 (X-ALD) 的个体的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

• 神经系统检查
• 脑部核磁共振
• 肾上腺功能测试 [Dubey et al 2005]
• 临床遗传学咨询

治疗表现

当在受累的男性中发现肾上腺功能不全时，皮质类固醇替代疗法是必不可少的，并且可以挽救生命。 （皮质类固醇替代疗法对神经系统受累没有影响。）

受影响的男孩受益于父母的一般支持性照顾，以及心理和教育支持。

物理治疗、泌尿系统并发症的管理以及家庭和职业咨询对患有肾上腺脊髓神经病的男性很有价值，他们中的许多人维持着成功的个人和职业生活 [Silveri et al 2004].

预防主要表现

造血干细胞移植 (HSCT) 是症状组 1 早期阶段的男孩和青少年的一种选择，他们在 MRI 上有大脑受累证据。

由于 HSCT 与 20% 的发病率和死亡率风险相关，因此建议仅用于有 MRI 脑受累证据但神经心理学检查异常少（表现 IQ > 80）和临床神经系统检查正常的个体。

HSCT 不推荐用于患有严重神经和神经心理功能障碍（即表现 IQ <80）的个体 [Shapiro et al 2000, Baumann et al 2003, Loes et al 2003, Peters et al 2004, Mahmood et al 2005, Resnick et al 2005].

监测

X-ALD 男性患者初步评估显示肾上腺皮质功能正常者，其肾上腺功能应定期重新评估[Dubey et al 2005].

患有 X-ALD 的男性应在童年期间每六个月进行一次脑部 MRI 检查，然后每年进行一次以监测脑部疾病的发展[Peters et al 2004]，因为 MRI 异常发生在临床疾病之前很早 [Loes et al 2003]，证据清楚地表明，HSCT 在对无症状个体进行时具有最佳结果[Shapiro et al 2000, Peters et al 2004, Mahmood et al 2007].

评估有风险的亲属

评估受累的个体的年长和年轻有风险的亲属是适当的，以便尽早确定那些将从肾上腺功能不全的及时治疗中受益的人 [Mahmood et al 2005].

•     如果家族中的ABCD1致病性变异已知，分子遗传学检测可用于明确高危亲属的遗传状况。
  
•     如果家族中的 ABCD1 致病性变异未知，则可以局限地使用超长链脂肪酸分析， 以阐明高危亲属的疾病状态。
  

有关为 遗传咨询目的而对高危亲属进行测试的相关问题，请参阅Genetic Counseling。

正在研究的疗法

在一项对 MRI 正常的症状前男孩进行的单向研究中， Lorenzo's油减少六烷酸 (C26:0) 与降低发生 MRI 异常的风险相关，从而降低儿童脑部疾病的风险。作者强调，治疗的益处需要降低 C26:0，并且降低的量与降低的风险相关。尽管这种减少，一些人仍然患上儿童期脑病。需要强调的是，该研究是一项没有安慰剂组的公开试验；因此，应谨慎解释结果。 Lorenzo's油的使用仍然是一种研究疗法 [Moser et al 2005]。

目前正在进行体外 基因治疗的试验。

搜索ClinicalTrials.gov以获取有关各种疾病和病症的临床研究的信息。

遗传模式

X-linked 肾上腺脑白质营养不良 (X-ALD) 以 X 连锁方式遗传。

家庭成员的风险

男性或女性的先证者父母

• 大约 95%病例从父母一方继承了 ABCD1致病性变异； 至少，4.1% 的 X-ALD 患者具有 de novo 致病性变异 [Wang et al 2011]。 少于 1% 的父母存在 胚系或体细胞/胚系嵌合的证据。 注意：4.1% 的先证者具有明显的生殖系嵌合体新发致病性变异，估计其父母的风险至少为 13%。
  
• 测量受累的男性和 携带者女性的母亲以及携带者女性父亲的血浆 VLCFA 浓度是合适的。 当在受影响的家庭成员中鉴定出 致病性变异时，ABCD1分子遗传学检测可用于父母的评估。
  

 先证者的同胞

• 同胞的风险取决于父母的遗传状况，这可以通过 家系分析、测量 VLCFA血浆浓度和 ABCD1 的分子遗传学检测来阐明。
  
• 如果先证者的母亲是ABCD1 致病性变异的携带者，则在每次妊娠中传播致病变异的机会为 50%。 遗传了致病性变异的男性同胞将是 受累的； 继承它的女性同胞将成为携带者，通常不会受到严重影响。
  
• 如果先证者的父亲在 ABCD1 中有致病性变异，则所有女性同胞都将是携带者，并且没有男性同胞是受累的。
  
• 如果父母双方都不是携带者，则先证者同胞的风险很低。
  

先证者的后代

•     受影响的男性将 ABCD1 致病性变异传递给他们所有的女儿，而不是他们的儿子。
  
•     携带者女性在每次妊娠中有 50% 的机会传递ABCD1 致病性变异。遗传了致病性变异的男性将受累的；继承它的女性是携带者，通常不会受到严重影响。
  

先证者的其他家庭成员。根据他们的性别、家庭关系和先证者父母的携带者状态，先证者的阿姨和叔叔及其后代可能有成为携带者或受累的风险。

评估有风险的家庭成员对管理和遗传咨询很重要，但往往实施不充分。有几个因素可能导致评估不充分：

•     对患有严重残疾的受累的个体进行诊断可能对家庭造成毁灭性的打击。直接的担忧可能会延误对家庭成员的及时检测。
  
•     第三方付款人可能无法支付对有风险的家庭成员进行检测的费用。
•     一些有风险的家庭成员可能会选择不接受检测，因为他们担心阳性结果可能会损害他们获得或保留医疗保险的能力。
•     患者可能对有风险的家庭成员了解不完整，并且可能不希望将风险告知他们。
  

携带检测

1.

首先进行 VLCFA 血浆浓度的测量；如果异常，女性是携带者。

2.

因为 20% 的女性携带者血浆浓度正常，如果在 受累的家庭成员中发现 ABCD1 致病性变异，则应使用分子遗传学检测来检测那些浓度正常的女性（见Establishing the Diagnosis，分子遗传学检测）。

相关遗传咨询问题

有关评估有风险的亲属以进行早期诊断和治疗的信息，请参阅管理，评估 Evaluation of Relatives at Risk。  

表型多样性。对于处于风险中的夫妇来说，重要的是要意识到，广泛不同的表型通常在同一亲属或兄弟姐妹中共存。因此，需要告知相对温和表型的家庭，受累的后代可能会表现出严重的表型。

有风险、无症状或有症状但未确诊的家庭成员。在尊重患者保密原则的同时，识别家庭中的高危男性并告知他们患 X-ALD 的风险是适当的。通过在症状出现之前或病程早期测量 VLCFA 的血浆浓度来识别患有 X-ALD 的男性，可以在发生危及生命的并发症之前诊断和管理肾上腺功能不全。这种测试还可以允许正确诊断早期（通常是非特异性的）神经、行为和/或认知体征和症状。

家庭计划

•     确定遗传风险、阐明携带者状态和讨论产前检测可行性的最佳时间是在怀孕前。
  
•     向受累的,携带者或有携带者风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是合适的。
  

DNA 银行是存储 DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。因为将来测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，所以应该考虑储存受累的个体的 DNA。

产前检测和胚胎植入前遗传学诊断

分子遗传学检测。一旦在受累的家庭成员中鉴定出 ABCD1 致病性变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检测。

生化检测。如果不能分子遗传学检测，可以在培养的羊膜细胞或培养的绒毛膜绒毛细胞中测量超长链脂肪酸 (VLCFA)[Wanders et al 1998, Moser et al 1999]。使用生化检测进行产前诊断需要事先在家庭中对诊断进行生化确认。

注：（1）生化检测假阴性结果已有报道，但可能与技术因素有关。 (2) 极长链脂肪酸的测量只能由具有丰富经验的实验室进行。

植入前基因诊断 (PGD) 可能是一些已鉴定出 ABCD1 致病性变异的家庭或选择仅植入女性胚胎以避免男性 受累的可能性的选择。

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致谢作者的工作得到了美国国立卫生研究院和食品药品监督管理局的支持。

作者

Corinne D Boehm, MS; Johns Hopkins Hospital (1999-2002)
Ann B Moser, BA (1999-present)
Hugo W Moser, MD; Johns Hopkins University School of Medicine (1999-2007*)
Gerald Raymond, MD (2006-present)
Steven J Steinberg, PhD (2002-present)

*Hugo W Moser, MD was Professor of Neurology and Pediatrics at Johns Hopkins University School of Medicine and former Director of the Kennedy Krieger Institute in Baltimore. He was a world-renowned expert in the field of neurogenetics. He was best known for his leadership role in understanding, diagnosing, and treating adrenoleukodystrophy (ALD). Dr. Moser died of cancer on January 20, 2007 at age 82. He is greatly missed by his family, friends, colleagues, and patients.

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• 2009 年 6 月 2 日（我）实时发布全面更新
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• 2004 年 4 月 15 日（我）发布到网站的全面更新
• 2002 年 8 月 26 日 (ss) 作者修订
• 2002 年 2 月 26 日（我）发布到网站的全面更新
• 1999 年 3 月 26 日 (pb) 评论发布到网站
• 1999 年 2 月 2 日 (hm) 初稿提交