临床诊断

遗传性多发性骨软骨瘤 (HMO) 可根据以下临床表现诊断：

• 多发性骨软骨瘤 （软骨帽骨质增生） 源于长骨近骨骺区域或扁平骨（如肩胛骨）表面的生长板。
  • 骨软骨瘤的关键影像学和解剖学特征是从宿主骨到骨软骨瘤之间连续的骨皮质和髓质。
  • 骨软骨瘤具有相当于骨成熟起始的能骨化和闭合的生长板。
  • 近70%的患者有临床明显的膝关节骨软骨瘤，提示能检测到不能触及的骨软骨瘤的膝关节X光片，是检测症状轻度患者的敏感手段。 
• 家族史符合常染色体显性遗传（~ 10%的患者没有多发性骨软骨瘤的家族史）。

关于术语的注意点: 骨软骨瘤过去称为 外生骨疣；然而，由于术语骨软骨瘤特指病变是软骨骨化的过程，而非简单的骨突出，因此术语外生骨疣 不再用于描述HMO的病变。新术语已被世界卫生组织（WHO）采用。

分子遗传学检测

基因. 已知变异会导致HMO的两个基因是EXT1和EXT2。

基因座异质性的证据. 一个研究团队提出第三个 基因EXT3，定位于19号染色体[ Le Merrer et al 1994]；  这一连锁关联没有得到证实，可能是假阳性。

临床检测. 对EXT1和EXT2整个编码区的序列分析可以检测到70%-85%患者 的基因变异。缺失/重复分析检测外显子、多个外显子以及整个基因的缺失可能提高检测阳性率达85%-95%[Jennes et al 2009]。不推荐FISH检测（见表1）。

检测策略

证实/建立先证者的诊断

先测序EXT1基因因为EXT1变异较EXT2更常见。

若序列分析没有检测到EXT1的变异，那么应测序EXT2基因。

若序列分析既没有检测到EXT1也没有检测到EXT2的变异， 那么应考虑对这两种基因行缺失/重复分析检测。

对于高危妊娠的产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断（PGD）需要先检测家族中的致病性变异。

临床描述

骨软骨瘤的数量、受累骨的数目和位置，以及畸形的程度因人各异。 骨软骨瘤在骨骼发育期间不断增大并逐步骨化，并随骨成熟后停止增长，不再出现新生的 骨软骨瘤。有临床症状的遗传性多发性骨软骨瘤 （HMO）患者的比例出生时约5%，至12岁增加至96%[Legeai-Mallet et al 1997]。平均诊断年龄为3岁。 到成年期，75%的 患者有临床明显的骨畸形。男性往往比女性更严重[Pedrini et al 2011]。大多数HMO患者能积极健康地度过一生 。

即使是同一家庭中的患者 ，骨软骨瘤的数目也有差异。受累通常是对称的。最常累及的骨是股骨（30%），桡骨和尺骨（13%），胫骨（20%），以及腓骨（13%）。因掌骨短引起的手畸形是常见的。骨重塑异常可能导致骨短缩弯曲伴干骺端增宽[ Porter et al 2004]。

在华盛顿州46个家系的一项研究中，39%的患者前臂畸形，10%肢体不等长，8%膝关节成角畸形，2%踝关节畸形[ Schmale et al 1994]。前臂和/或踝关节的成角畸形（弯曲）是最有临床意义的骨科问题。

股骨近端的骨软骨瘤和髋外翻可能引起髋关节发育不良。中心边缘角减小和股骨头暴露增加可能会导致早期大腿疼痛、外展肌无力，晚期关节炎[ Malagon 2001, Ofiram & Porat 2004]。股骨近端 骨软骨瘤可引起股骨髋臼磨损，限制髋关节运动[Shin et al 2009, Hussain et al 2010, Viala et al 2012]。

40%的HMO患者表现为“短身材”。 虽然干扰下肢长骨线性生长通常会导致预测成年身高的下降，但大多数携带EXT1基因和EXT2基因变异的成年患者身高处于正常范围[ Porter et al 2004]。短身材更常见于携带EXT1变异的患者[Porter et al 2004, Pedrini et al 2011, Clement et al 2012]。

注意：“短身材”是用来表明，尽管身高短于预测高度（根据健康父母和同胞高度），但其通常在正常范围内。

骨软骨瘤通常发生在长骨的近骨骺区域和扁平骨（骨盆、肩胛骨）的表面。骨软骨瘤可以是无蒂或带蒂的。 无蒂的骨软骨瘤在骨皮质呈宽基附着。带蒂骨软骨瘤的蒂通常起源于相邻生长板的骨皮质。带蒂者更可又可能刺激其上的软组织，如肌腱，并压迫周围神经和血管。宿主的骨髓与骨松质与骨软骨瘤相连续。

症状也可能继发于质量效应。周围神经的压迫或牵拉通常会引起疼痛，但也可能引起感觉或运动缺陷[ Hattori et al 2006]。有报道发现颈部的骨软骨瘤可引起脊髓受压和脊髓病[ Aldea et al 2006, Giudicissi-Filho et al 2006, Pandya et al 2006]。大的骨软骨瘤碰撞相邻关节骨可能会引起机械性运动受阻。上覆肌肉和肌腱可能被刺激，导致疼痛和运动能力丧失。神经和血管可能偏离其正常的解剖位置，增加了外科切除 骨软骨瘤的复杂性。罕见的情况下，骨盆的大骨软骨瘤可 引起泌尿系或肠道梗阻。胸骨骨软骨瘤导致横膈膜破裂也有被报道[ Abdullah et al 2006]。

HMO最严重的并发症是骨软骨瘤的肉瘤性恶变。中轴部，如骨盆、肩胛骨、肋骨和脊柱，是 骨软骨瘤常见恶变为软骨肉瘤的位置[Porter et al 2004]。尤其是在体格发育成熟的患者，骨软骨瘤快速增长和频繁疼痛，是潜在危害生命的肉瘤恶变迹象，包括以下：

• 一个巨大的软骨帽（最好见于MRI或CT）厚达2.0-3.0 以上，高度提示为软骨肉瘤[ Shah et al 2007]。
• 骨成熟后，放射性锝元素骨扫描显示放射性吸收增加也可能是恶变的证据。
• 增强MRI T2成像显示软骨代谢活性增高也可能提示恶性变[De Beuckeleer et al 1996]。
• 氟-18 去氧葡萄糖-PET成像可能在检查HMO恶性转化中是有帮助的。骨软骨瘤SUVmax 2.0以上已被认为可能发生软骨肉瘤恶变，然而SUVmax低至1.3的病灶也发现了I期软骨肉瘤恶变[ Aoki et al 1999, Feldman et al 2005]。

恶变为软骨肉瘤或其他少见的肉瘤，其发生率在0.5%至20%之间，许多报道比较支持较低的发生率预估值[ Legeai-Mallet et al 1997]。然而，有报道某些家庭其恶变率高达6%[Porter et al 2004, Vujic et al 2004]。在一个纳入529名 患者的大人群队列研究中，得出恶变率为5%[Pedrini et al 2011]。

恶 变可发生在儿童或青少年时期，但其风险随年龄的增长而增加。软骨肉瘤在普通人群中的发病率约为1/250,000-100,000；而5%的HMO患者有 软骨肉瘤。根据一项对华盛顿州（美国）HMO患者的研究，HMO增加罹患软骨肉瘤的风险系数估计是无HMO人群的1000至2500倍。

注意：许多发表的研究是外科系列文献，因此实际风险很难估计。在过去25年里近20份研究中，包括先证者患病的家庭成员（即那些没有亲自来诊疗），肉瘤性恶变率平均约2% - 5%。然而，还没有纵向研究去探究终身风险。

基因型-表型相关性

多数研究已经发现携带EXT1基因变异患者相较EXT2基因变异有更多的疾病负担：

• 见Francannet et al [2001]报道的发现。
• 在一项纳入78个家系包含172名患者的研究中，Porter et al [2004]发现携带EXT1基因变异的患者相较EXT2基因变异有更严重的疾病表型，比如在身材缩短、骨骼畸形（前臂短缩或弯曲，膝关节畸形）以及功能（肘关节、前臂、膝关节运动范围）方面。携带EXT1基因变异的患者罹患软骨肉瘤的风险也可能更高[ Porter et al 2004]。
• 携带EXT1基因变异的患者相较EXT2基因变异被发现罹患有更多数量的外生骨疣，肢体部分短和身材矮小等畸形发生率也更高，以及更频繁的骨盆和扁平骨受累[ Alvarez et al 2006]。
• Pedrini et al [2011]建议一种基于存在或不存在畸形和功能限制的临床分类系统（ Mordenti et al [2013]改编)。在对529名多发性骨软骨瘤（MO）患者的研究中发现，更严重的MO 表型 与携带EXT1基因变异以及男性性别相关。

其他有研究指出携带EXT1基因变异和EXT2基因变异无表型差异，但这些研究通常是有限的人口规模研究[ Jennes et al 2008]。由于存在其他影响最终临床结果的遗传因素，因此，HMO表型的严重程度不能基于EXT1/EXT2基因型来预测[ Jennes et al 2012]。

外显率

外显率预估在女性患者中为96%，男性患者中为100%。大多数已发表的研究示女性患者外显率降低。然而，在大多数情况下，这些患者没有进行全面的骨骼拍片。

命名

“多发性骨软骨外生骨疣”被用来描述主要观察到的儿童期软骨生长和骨成熟时的骨化。

在美国，术语“外生骨疣”和“遗传性多发性骨软骨瘤”被用来表示生长和疾病，但世界卫生组织（WHO）选择命名“ 骨软骨瘤”为外生骨疣，而“多发性骨软骨瘤”为疾病名[ Bovée & Hogendoorn 2002]。后者的术语是更可取的，因为其能更准确地描述病变的软骨起源。然而， 遗传性多发性外生骨疣（HME）和多发性遗传性外生骨疣（MHE）仍然是这种疾病常用的缩写，其基因被命名为exostosin-1（EXT1）和exostosin-2（EXT2）。

发病率

报道的HMO患病率范围波动大，在人口少的关岛可高达1/100，而在欧洲人群则约1/100,000[ Krooth et al 1961, Hennekam 1991]。据估计，华盛顿州的患病率至少在1/50,000[ Schmale et al 1994]。

初步诊断后的评估

为了确立遗传性多发性骨软骨瘤（HMO）患者的疾病严重程度和需求，建议进行以下评估：

• 出现骨软骨瘤症状的详细病史
• 体格检查记录骨软骨瘤的位置、对功能的限制和引起的畸形（矮身材、前臂弯曲和短缩、膝关节和踝关节成角畸形）
• 医学遗传学咨询

对症处理

骨软骨瘤在没有临床问题的情况下不需要治疗。

出现成角畸形、下肢不等长和因刺激皮肤、肌腱或神经而引起的疼痛通常需要手术治疗。大多数HMO患者有至少一次手术过程，许多患者经历 多次手术[Porter et al 2004]：

• 无骨骼畸形的疼痛性病变可通过简单的手术切除。切除骨软骨瘤也可能减缓生长障碍和改善美观，切除必须包括软骨帽和上覆软骨膜避免复发 。
• 针对前臂畸形的手术可能涉及骨软骨瘤切除术、矫正截骨术和/或尺骨延长术，可以改善旋前、旋后的功能以及前臂平直[ Matsubara et al 2006, Shin et al 2006, Ishikawa et al 2007, Watts et al 2007]；然而，成年HMO患者伴未处理的前臂畸形很少有描述功能限制。
• 虽然对成长期患儿行骨软骨瘤单纯切除术常有报道[Fogel et al 1984, Danielsson et al 1990, Shin et al 2006, Ishikawa et al 2007]，但是理论上来说，存在围生长期骨软骨瘤切 除术后致发育异常的风险。
  • 未治疗的HMO患者前臂和腿生长发育的异常是常见的，包括前臂或小腿双骨成比例和不成比例的缩短，分别可引起短缩和成角的肢体。
  • 待骨软骨瘤迁移远离长骨体生长部后行切除术可降低损伤长骨体生长部的风险，以及潜在限制病变复发的可能性[ Chin et al 2000, Shin et al 2006]。然而，许多研究表明，早期（患者年龄<10岁）通过切除远端 骨软骨瘤治疗前臂畸形以及踝关节畸形[Chin et al 2000]，可能会减少成比例的前臂短缩和弯曲[ Masada et al 1989, Ishikawa et al 2007] 
• 下肢不等长超过2.5厘米往往需要通过对较长骨性骺骨干固定术（生长板抑制）。
• 下肢的成角偏差可通过在股骨远端、胫骨近端、胫骨远端行半骺骨干固定 术（或截骨）来治疗[ Ofiram et al 2008, Boero et al 2011, Rupprecht et al 2011, Tompkins et al 2012, Driscoll et al 2013]。下肢成角畸形；早期治疗踝关节畸形可预防或减少后期功能退化；
• 早期手术治疗胫距骨倾斜可防止或减少踝关节晚期功能恶化的发生率；需要长期随访研究[ Noonan et al 2002]。
• 肉瘤恶变可通过手术切除。对继发的软骨肉瘤行辅助放疗和化疗是有争议的，但其常被用于骨肉瘤的辅助治疗。

监测

监测成年患者骨软骨瘤的大小，尤其是涉及骨盆和肩胛骨的骨软骨瘤，可能有助于对恶变的早期识别，但没有可供支持的成本/效益分析。 

X线平片、CT扫描、MRI、正电子发射断层扫描和锝-99放射性核素成像可用于评估位于中央的 骨软骨瘤，但尚不知与辐射风险相比是否利大于弊，而且可能存在假阳性结果导致不必要的干预。此外，最佳的筛查时间间隔尚未确定。

有人[Roach et al 2009]建议对HMO患儿脊柱行MRI筛查，来识别那些可能造成脊髓压迫的脊柱病变。存在于气管的 骨软骨瘤需要密切的临床随访；侵害性病变和引起症状的骨软骨瘤应切除。

亲属风险的评估

对于无症状的人检测是没有必要的，因为早期发病易于临床诊断，而且也没有已知的可缓冲、保护的措施或特异的非手术的干预。

有关因遗传咨询目的检测高危亲属的部分可见 遗传咨询。

处于研究阶段的治疗方法

通过搜索ClinicalTrials.gov可获取针对各种疾病的临床研究信息。注意：该病可能没有临床试验。

遗传模式

遗传性多发性骨软骨瘤（ HMO）以常染色体显性遗传方式遗传。

家庭成员的风险

先证者的父母

• 近90%的HMO患者有患病的父/母亲；近10%的患者是新生（de novo） 变异。
• 建议评估单一HMO患者（即，一个家庭中只有一个患者）的父母，包括体格检查、X线片，和/或 分子遗传学检测（若先证者已经发现了基因变异的话）。

注：90%的HMO患者有一个患病的父母，但可能存在因患病的家庭成员未被识别和/或 外显率降低而导致家族史阴性。

先证者的同胞

• 先证者同胞的患病几率取决于父母的遗传状态
• 因为大多数先证者有一个基因改变的父母，HMO 先证者的同胞通常有50%的可能遗传该变异基因；遗传该变异基因的同胞有95%的几率表现出症状。
• 当父母临床上无症状或父母双方的DNA未能检测到致病性变异，先证者同胞的患病风险很低。然而，该病生殖系嵌合体已经被描述过，应考虑这种情况[Szuhai et al 2011]。

先证者的后代 后代有50%的几率遗传该变异等位基因。

先证者的其他家庭成员 其他家庭成员的患病风险取决于患儿父母的情况。若父母也是 患者，他或她的家庭成员也会有患病风险。

遗传咨询的相关问题

新生（de novo）致病性变异家庭的考量. 当常染色体显性遗传病先证者的父母均无携带致病性突变或无该病临床证据时，先证者很有可能携带了一个 新生（de novo）的致病性变异。然而，需要考虑父母嵌合体的可能性；也可能存在一些非医学解释的情况包括 非生物学父母（如辅助生殖）或秘密收养。

生育规划

• 孕前是进行遗传风险检测和讨论产前检查可行性的最佳时机。
• 对年轻的成年患者进行 遗传咨询（包括讨论后代潜在风险和生殖选择）是恰当的。

DNA库 用于储存DNA（通常从白细胞中提取），以备将来使用。由于目前的测试方法以及我们对基因、等位基因变异和疾病的理解有限，而很有可能在未来得以改善，因此应考虑存放 患者的DNA。

产前检测

通常在约15至18周孕龄进行羊膜穿刺术或者在约10至12周孕龄行绒毛膜绒毛取样（CVS），通过分析提取到的胎儿细胞DNA来进行有风险妊娠的产前诊断。在产前检测之前，必须确定 患病的家庭成员的致病性等位基因。

注意：孕龄以月经周表示，从最后一次正常月经的第一天计算或通过超声测量。

如HMO这类不影响智力或寿命并存在一些治疗方法的疾病很少要求产前检测，对于产前检测，特别是如果检测是出于终止妊娠的目的而非早期诊断时，医疗专业人员和看病家庭之间可能存在不同观点。尽管大多数中心认为决定产前检测是父母的选择，但 但可以就这些问题进行讨论。

胚胎植入前遗传学诊断(PGD) 一些已确定致病性变异的家庭可选择该检测。

分子遗传机制

两种EXT基因（EXT1、 EXT2）的产物涉及硫酸乙酰肝素的生物合成。EXT1和EXT2编码与低聚异复合物相互作用的糖基转移酶[ McCormick et al 2000]。EXT1或EXT2的致病性变异引起细胞骨架异常，包括肌动蛋白堆积、α-辅肌动蛋白过度结合，以及异常存在的肌肉特异性α-肌动蛋白[ Bernard et al 2000]。一些证据表明，EXT1和EXT2可能具有肿瘤抑制活性[ Hecht et al 1997]。

基于在软骨肉瘤上观察到杂合性缺失 [Hecht et al 1997, Philippe et al 1997]和在孤立性骨软骨瘤上发现了纯合性EXT1缺失[Hameetman et al 2007]，提出了形成 骨软骨瘤的EXT1和EXT2二次突变模型。 骨软骨瘤的小鼠模型[ Jones et al 2010, Matsumoto et al 2010]表明，一小部分软骨细胞中的 EXT1两个等位基因完全性失活就能引起由EXT+/-和 EXT-/-混合细胞组成的骨软骨瘤和其他与MHO相关的骨骼缺陷发生。一些研究[ Hall et al 2002, Zuntini et al 2010]未能识别 遗传性多发性骨软骨瘤 （HMO）患者 在EXT1和/或EXT2双等位基因的变异或骨软骨瘤的杂合性丢失，可能是因检测手段 灵敏度的限制造成，或提示了骨软骨瘤形成的其他机制。通过超甲基化引起 EXT1活性表观损失已在白血病和其他肿瘤中观察到，进一步支持了该 基因产物的肿瘤抑制作用[Ropero et al 2004]。

EXT1和EXT2基因基于序列同源性被认为与EXTL家族相关。目前， EXTL家族有三个成员（表2），但到目前为止，这些基因尚未被发现有参与骨软骨瘤的发生。

EXT1和EXT2不仅编码跨膜糖蛋白一起形成低聚异硫酸乙酰肝素酶；蛋白产物还参与细胞信号转导和软骨细胞的增殖和分化[ McCormick et al 2000, Senay et al 2000, Bernard et al 2001, Hall et al 2002]。对果蝇硫酸类肝素蛋白多糖（HSPG）合成的研究表明，人类可能存在类似的信号通路[ Bellaiche et al 1998]。

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修订历史

• 2013/11/21（Wim Wuyts）系统性更新发布到公开网页上
• 2008/9/5（Wim Wuyts） 系统性更新发布到公开网页上
• 2005/9/20（Wim Wuyts）系统性更新发布到公开网站上
• 2003/7/2（Wim Wuyts）系统性更新发布到公开网站上
• 2000/8/3（Wim Wuyts）内容发布到公开网站上
• 2000/3/22（Howard A Chansky） 初稿