简介
临床特征。赖氨酸尿酸蛋白不耐症（LPI）通常在婴儿从母乳或配方奶中断奶后出现症状。包括反复呕吐和腹泻，富含蛋白质的餐后出现木僵和昏迷，进食不良，对富含蛋白质的食物反感、生长停滞，肝脾肿大和肌张力低下。随着时间的推移，发现包括：生长不良，骨质疏松，肺受累（进行性间质改变，肺泡肺泡蛋白沉着症）和肾脏受累（进行性肾小球和近端肾小管疾病），血液学异常（正常或低色素性贫血，白细胞减少症，血小板减少症，骨髓中红细胞吞噬现象），临床表现类似于噬血细胞淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征。高胆固醇血症，高甘油三酯血症和急性胰腺炎也可以看到。
诊断/测试。该诊断是在具有LPI的临床和实验室特征的患者中建立的，包括具有24小时尿液排泄的阳离子氨基酸，尤其是赖氨酸升高。鉴定双等位基因的SLC7A7致病性变异可确诊。
管理。表现治疗：在急性高氨血症危机中：静脉注射精氨酸氯化物和除氮药物（苯甲酸钠，苯乙酸钠）以阻止氨的产生；减少饮食中过量的氮；提供能量作为碳水化合物来减少分解代谢。长期：饮食中的蛋白质限制；口服补充瓜氨酸和氮清除剂，L-赖氨酸盐酸盐和肉碱；全肺灌洗可改善肺泡蛋白沉着症患者的呼吸功能。
预防主要表现：长期限制蛋白质摄入，并施用瓜氨酸和除氮药物。
预防继发并发症：减少呼吸道感染的风险；建议接种流感疫苗。没有水痘或水痘带状疱疹史的人进行水痘疫苗接种；对待那些免疫力低下者的治疗；如果对含多糖的疫苗反应较差，则可能需要重新接种。
监测：血浆中氨基酸的浓度，以识别限制性饮食中蛋白质的缺陷；禁食和餐后血中氨的浓度，注意高氨血症，尿中山梨酸排泄的迹象；定期评估肾功能；评估肺部受累；定期血清LDH和铁蛋白测定。
避免的药剂/情况：大剂量的蛋白质或氨基酸。
对有风险的亲属的评估：通过 分子遗传学检测或生化测试评估先证者的同胞有风险，以通过早期诊断和治疗降低发病率和死亡率。
遗传咨询。LPI以 常染色体隐性遗传的方式遗传。 受累的患者的每个同胞都有25％的再发风险，有50％的机会成为无症状的携带者，有25％的机会不受影响也不是携带者。如果已在受影响的家庭成员中确定了两种致病变异，则可以使用分子遗传技术对高危家庭成员进行携带者测试，以及对风险较高的妊娠进行产前诊断。
诊断
疑诊
断奶后出现以下特征的婴儿，应怀疑其赖氨酸尿酸蛋白不耐症（LPI）。
早期临床特征
- 反复呕吐腹泻
- 富含蛋白质的餐后木僵和昏迷的发作
- 喂养困难
- 厌恶富含蛋白质的食物
- 生长迟缓
- 肝脾肿大
- 肌张力低下
以后的临床特点。 在某些个体中，诊断是在成年期确定的。 随着时间的推移，还会出现其他临床特征：
- 生长不良
- 早期（通常是严重的）骨质疏松症
- 亚临床或明显的肺部受累
- 肾脏受累
- 吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征
生化实验室功能
- 富含蛋白质的餐后血浆氨升高。 空腹值通常是正常的。
- 尿乳清酸增加*
- 血浆氨基酸浓度：
- 阳离子氨基酸（赖氨酸，精氨酸和鸟氨酸）的浓度通常低于正常年龄，但也可能在正常范围内。
- 丝氨酸，甘氨酸，瓜氨酸，脯氨酸，丙氨酸和谷氨酰胺浓度增加。
- 尿氨基酸排泄。 阳离子氨基酸（尤其是赖氨酸）的24小时尿排泄增加.**
*注：（1）在某些受累的人中，尿酸排泄升高而没有高氨血症。 （2）如果未经治疗的人禁食时间长或饮食中排除了富含蛋白质的食物，尿中的乳清酸排泄可能在正常范围内。
**注：（1）在某些受累的患者中，可能需要计算阳离子氨基酸（赖氨酸，精氨酸和鸟氨酸）的肾脏清除率，以阐明这些氨基酸的尿流失。 （2）使用与肌酐清除率相同的公式计算氨基酸的肾清除率，但用24小时尿氨基酸排泄值和空腹血浆氨基酸浓度值代替肌酐值。 （3）Simell [2001]报道了LPI患者阳离子氨基酸的肾脏清除率的平均值和范围。 （4）尿液中发现丝氨酸，甘氨酸，瓜氨酸，脯氨酸，丙氨酸和谷氨酰胺过量，但肾脏清除率正常。
其他实验室特征
- LDH，铁蛋白和锌的血浆浓度通常会升高。
- 正常色素性或低色素性贫血，白细胞减少症和血小板减少症是非特异性血液学发现。
- 经常观察到高甘油三酯血症和高胆固醇血症。
建立诊断
LPI的诊断是在具有上述临床和实验室特征的先证者中建立的。通过分子遗传学检测 鉴定SLC7A7中 双等位基因的致病性变异可确诊（见 Table 1）。
分子遗传学检测方法可以包括基因靶向检测（单基因检测，multigene panel）和综合基因组的检测（外显子组测序, exome array, 基因组测序）的组合，具体取决于表表型。
以基因为目标的测试要求临床医生确定可能涉及哪些基因，而 基因组的测试则不需要。具有Suggestive Findings中描述的独特发现的个体很可能使用基因靶向检测方法进行诊断（请参阅选项Option 1），而未考虑LPI诊断的患者则更有可能使用基因组检测方法进行诊断（请参阅Option 2 ）。
选项1
当表型和实验室检查结果提示诊断为LPI时，分子遗传学检测方法可包括单基因检测或multigene panel:
- 单基因测试。 SLC7A7的序列分析可检测出较小的基因内缺失/插入以及错义, nonsense和剪接位点变异； 通常，不会检测到外显子或全基因缺失/重复。 首先执行序列分析。 如果仅发现一个或没有致病性变异，请进行基因定位的 deletion/duplication analysis，以检测基因内的缺失或重复。
测试可以从针对芬兰血统的芬兰 建立者变异 c.895-2A>T 或针对日本血统的创始人 c.1228C>T的有针对性的分析开始。 对于其他血统的个体，可以针对这些人群中已知的反复致病性变异进行有针对性的分析（请参阅Molecular Genetics，致病性变异）。 - 可以考虑包括SLC7A7和其他感兴趣基因的基因套餐multigene panel （请参阅Differential Diagnosis），以最合理的成本确定病情的遗传原因，同时限制意义不确定变异和无法解释的基因中的致病变异表型。注意：（1）基因套餐包含的基因和每个基因所用测试的诊断敏感性因实验室而异，并可能随时间变化。 （2）一些基因套餐可能包含与本《基因综述》中讨论的病症无关的基因。 （3）在某些实验室中，基因套餐选项可能包括定制的实验室设计套餐和/或针对表型的外显子组定制分析，其中包括临床医生指定的基因。 （4）基因套餐中使用的方法可能包括 序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。对于这种疾病，建议使用还包括缺失/重复分析的多基因组（见Table 1）。
有关多基因套餐的介绍，请单击here。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见 here。
选项2 当个体具有非典型表型特征而没有考虑LPI的诊断时，综合基因组的检测（不需要临床医生确定可能涉及哪些基因）是最佳选择。 外显子组测序是最常用的方法。 基因组测序也是可能的。 如果外显子组定位不能诊断，则可以考虑外显子组测序（在临床上可用）。
有关全面的基因组的测试的介绍，请单击here。 可以在 here找到有关订购基因组测试的临床医生的更多详细信息。
Table 1
tTTTT
赖氨酸尿酸蛋白不耐受症（LPI）的分子遗传学检测
| 基因 1 | 方法 | 具有致病性变异的先证者所占比例2 可检测方法 |
|---|---|---|
| SLC7A7 | Sequence analysis 3 | 92%-95% 4 |
| Gene-targeted deletion/duplication analysis 5 | 15%-20% in non-Finnish populations |
- 1.
查染色体 位点 和蛋白质，见Table A. Genes and Databases.
- 2.
有关该 基因中检测到的等位基因变异的信息见Molecular Genetics .
- 3.
- 4.
目前，在怀疑有LPI的人的约400个等位基因中，只有约5％-8％未被鉴定，检出率约为92％-95％。
- 5.
- 6.
临床特征
临床表现
通常，在从母乳或配方奶中断奶后，具有赖氨酸尿酸蛋白不耐症（LPI）的婴儿会出现胃肠道症状（喂养困难，呕吐和腹泻）。
大多数受累的婴儿在生命早期就表现出生长迟缓。神经系统表现为昏迷发作的情况较少见。存在中度肝脾肿大。从婴儿期开始就观察到肌张力低下和肌萎缩。生命的第一年后，生长不良和骨骼成熟延迟很常见。骨质疏松症可能导致病理性骨折。
除非长期昏迷发作引起神经系统损害，否则智力发育通常是正常的。
由于潜意识地避免饮食中的蛋白质，在生命的最初和第二个几十年中，蛋白质不耐受的经典症状可能仍未引起注意。
低蛋白饮食治疗以及补充瓜氨酸和除氮药物（请参阅“管理”，Treatment of Manifestations）可显着改善与代谢异常有关的症状。但是，某些并发症是导致发病和死亡的主要原因，因此不适合治疗。
并发症
肺部疾病。从早期开始经常检测到肺部进行性间质改变，而没有明显的临床症状。严重的肺泡蛋白沉着病（PAP）进展是一种众所周知的威胁生命的并发症，早在儿时许多LPI患者中就已发生[Valimahamed-Mitha et al 2015, Mauhin et al 2017]。肺纤维化可能独立于PAP发生。
PAP通常表现为进行性劳累性呼吸困难，呼吸急促和咳嗽，这些症状会因呼吸道感染而加重，并伴有病毒性或细菌性肺炎。体格检查发现呼吸音减弱，吸气困难，肋下和胸骨上内陷，紫绀，而且很少见到杵状指。
在放射学评估中弥漫性网状软骨密度是常见的。胸部高分辨率计算机断层扫描显示磨砂玻璃混浊，并伴有间隔增厚的平滑间隔。
LPI中PAP的发病机理了解甚少，但可能与细胞内一氧化氮积累有关 [Mauhin et al 2017].。
肾脏受累。肾小球和肾小管受累是常见的。孤立的轻度蛋白尿是导致近端肾小管功能障碍和肾钙化病的肾脏疾病的初始体征[Estève et al 2017, Mauhin et al 2017]。血清肌酐浓度和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C浓度经常增加。在一项针对39名LPI芬兰人的研究中，蛋白尿和血尿分别占74％和38％。该队列还报告了血压升高，轻度至中度肾功能不全以及某些情况下的终末期肾脏疾病 [Tanner et al 2007]。尿中的β2-微球蛋白可能是LPI中肾脏受累的早期标志物[Kärki et al 2016].。
肾小管性酸中毒或与磷酸盐重吸收减少和广泛的氨基酸尿症提示潜在的复杂性近端小管疾病（范科尼综合征）。
肾脏组织学检查显示免疫介导的肾小球肾炎，以及缺乏免疫沉淀物的慢性肾小管间质性肾炎伴肾小球硬化 [Estève et al 2017]。
肾脏受累的发病机理尚不清楚，但可能与一氧化氮的过量生产有关[Nicolas et al 2016]。
血液学并发症和骨髓异常。反复观察到类似于噬血细胞淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征的临床表现。
骨髓中可能发现红细胞吞噬现象和巨核细胞减少。血液学检查结果还包括轻微的正色素性或低色素性贫血，白细胞减少症，血小板减少症和亚临床血管内凝血。
高胆固醇血症和高甘油三酸酯血症。 LPI患者血浆中胆固醇和甘油三酸酯的血浆浓度升高相对较普遍[Tanner et al 2010]。对于这种血脂异常状态，没有提出明确的解释。较高的碳水化合物饮食可能会导致甘油三酸酯的血浆浓度升高，但是不足以解释高胆固醇血症或严重的高甘油三酸酯血症（甘油三酸酯> 1,000 mg / dL或> 11 mmol / L）。
自身免疫和免疫异常。可以观察到各种免疫学异常，包括淋巴细胞功能受损，红斑狼疮细胞，抗核和抗DNA抗体的存在，高球蛋白血症或血清免疫球蛋白浓度低，补体不足以及威胁生命的水痘和细菌感染。
生长发育，生长激素缺乏症。 LPI儿童通常观察到生长迟缓，通常与蛋白质营养不良有关。在某些情况下，观察到导致生长激素分泌受损的生长激素缺乏或精氨酸消耗。生长激素已被用于几个反应良好的个体 [Niinikoski et al 2011]。
胰腺炎。在某些LPI患者中，急性胰腺炎是威胁生命的并发症。与严重的高甘油三酯血症没有明确的关系。
怀孕和分娩。一项芬兰的研究表明，孕妇的LPI与怀孕期间发生贫血和毒血症的风险增加以及分娩过程中发生出血并发症的风险增加相关。 注意到LPI母亲所生的大量未受影响的新生儿中宫内发育迟缓[Tanner et al 2006]。
病理生理学。 LPI是由SLC7A7中的致病变异引起的新陈代谢的先天疾病，SLC7A7是编码y + L系统轻链的基因。该系统在肠上皮细胞和肾小管细胞的基底外侧膜上介导阳离子氨基酸的运输。 LPI的大多数临床发现可能与源自阳离子氨基酸吸收和重吸收改变的代谢异常有关。在这方面，高氨血症是由尿素循环的功能受损引起的，这可能是由于肝脏中鸟氨酸的细胞内缺乏引起的。然而，阳离子氨基酸的营养失衡不能解释LPI复杂的多器官参与，尤其是影响肺，肾，免疫和血液系统的并发症。
LPI个体的单核细胞和肺泡巨噬细胞中，系统y + L活性已显著降低[Barilli et al 2010]。这可以解释LPI严重并发症的发病机理，包括影响肺和肾的LPI。 LPI中可能发生自相矛盾的现象：一方面，SLC7A7中的致病性变异导致肠氨基酸摄入不足和肾脏再摄取继发的阳离子氨基酸的普遍消耗；此外，在具有免疫能力的细胞中，系统y + L活性的损害可能会导致细胞内精氨酸的蓄积，并存在一氧化氮途径超负荷的潜在风险[Sebastio et al 2011]。考虑到瓜氨酸被转化为精氨酸，特别是在肾脏中，现在建议使用较低剂量的瓜氨酸。
基因型-表型相关
尚未发现基因型表型的相关性。
在一个大型的意大利家系中， c.1381_1384dupATCA的纯合性引起了不同的临床表现：严重的身材矮小，伴有胰腺和肾脏累及；早期肺泡蛋白沉着症，导致一名男孩死亡；另一个男孩的临床表现非常温和，他的兄弟的临床表现相似，但在流感样发作后突然死亡[Sperandeo et al 2000]。在意大利，摩洛哥和北非的9个独立家庭的13个个体中发现了 致病性变异 c.726G>A。 13例中有5例具有严重的表型并伴有肺泡蛋白沉着 [Sperandeo et al 2008]。
在日本血统的LPI的35个个体中，未观察到基因型和 表型之间的相关性 [Noguchi et al 2016]。
命名法
赖氨酸尿蛋白不耐症也被称为阳离子氨基酸尿症。
患病率
据报道，有200多名LPI患者；三分之一来自芬兰[Sperandeo et al 2008, Font-Llitjós et al 2009, Carpentieri et al 2015]。在意大利南部和日本也发现了孤立的受累的个体。
该疾病在世界范围内发现：LPI患者至少来自25个国家 [Sperandeo et al 2008, Font-Llitjós et al 2009]。在芬兰（c.895-2A> T）和日本（c.1228C> T）中观察到的LPI发生是特定等位基因的 建立者效应。令人惊讶的是，在摩洛哥个体中也发现了变异c.1228C>T[Font-Llitjós et al 2009]。
在芬兰，LPI的发生率估计为1：60,000新生儿，在日本则为1：57,000[Koizumi et al 2000].。
遗传相关（等位基因）疾病
除此GeneReview中讨论的表型外，没有其他表型与SLC7A7中的致病变异相关。
鉴别诊断
赖氨酸尿酸蛋白不耐症（LPI）的表型变异已导致各种误诊。
高氨血症。其他代谢性疾病（尤其是尿素循环疾病）也有高氨血症及其相关的临床表现（请参见 Urea Cycle Disorders Overview）。乳清酸尿增多和阳离子氨基酸过度排出有助于将LPI与其他高氨血症状况区分开。
溶酶体贮积病（LSD）。肝脾肿大，间质性肺疾病和血液学表现可能提示LSD。
吸收不良疾病。胃肠道症状（例如呕吐，腹泻）的发生以及低蛋白血症和生长迟缓都提示了celiac disease。 LPI应包括在吸收不良疾病的鉴别诊断中。
吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征。生长迟缓，肝脾肿大，发烧，高甘油三酯血症，血清铁蛋白浓度升高，贫血和其他血液异常提示获得性或 家族性吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症。
自身免疫性疾病。 LPI患者中报告了与自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）的类似的临床和生化发现，在某些情况下，其特征也在于此。
管理
初步诊断后的评估
- 具有明显神经系统表现（呕吐，嗜睡，昏迷）和呼吸系统受累（咳嗽，呼吸困难，下呼吸道反复感染）的高氨血症危机证据的历史
- 神经系统评估以发现继发性神经系统损害
- 呼吸系统评估，包括胸部X光，肺部高分辨率计算机断层扫描和肺功能检查
- 评估和跟踪生长参数
- 肝脾超声检查以监测肝脏结构变化和脾肿大
- 血液学评估（可能需要抽取骨髓）
- 免疫学评估，包括血浆中免疫球蛋白的浓度，以及临床指示时自身免疫抗体和免疫复合物的检测
- 肾功能研究
- 骨密度评估
- 咨询生化遗传学家和/或遗传咨询师
表现治疗
LPI患者的治疗与urea cycle disorders中所述相似。在LPI中，高氨血症危机的严重程度很少需要透析和血液滤过等极端治疗。建议由专业的新陈代谢小组对LPI患者进行护理。
急性高氨血症危机的治疗 药理管理。通过静脉内施用精氨酸氯化物和氮清除剂苯乙酸钠和苯甲酸钠的组合来减少氨的产生。当个体稳定时，静脉内负荷剂量后是口服维持剂量的氮清除剂药物。苯乙酸钠治疗可能会导致支链氨基酸（BCAA）耗尽[Scaglia 2010]。 BCAA缺乏症的持续存在会阻碍蛋白质合成并诱导分解代谢。因此，建议仔细评估BCAA血清水平，并且可能需要特定的补充。可以采用各种详细的方案来治疗尿素循环紊乱和（更常见）并发性高氨血症[Häberle 2011]。
通过引入碳水化合物和脂肪提供的能量，减少饮食中过量的氮并减少分解代谢。在急性病患者中，能量应以碳水化合物和脂肪的形式提供，可以静脉内以葡萄糖和Intralipid®的形式提供，也可以口服以无蛋白的形式提供。
应尽快将患者从肠胃外喂养改为肠内喂养。可能需要鼻胃管饲喂以确保足够的热量和营养摄入。可以开始用恩丹西酮治疗以减少呕吐。
不建议完全限制蛋白质摄入超过24-48小时，因为必需氨基酸会分解代谢。
长期治疗 饮食中的蛋白质限制和瓜氨酸补充。目前的治疗包括饮食蛋白限制（儿童为0.8-1.5 g / kg /天，成人为0.5-0.8 g / kg /天）和补充瓜氨酸（≤100mg / kg /天，四餐一起服用） 。应添加除氮药物，例如苯甲酸钠（100-250 mg / kg /天，分4次服用），以保持瓜氨酸的最低有效剂量。与其他遗传性代谢疾病的治疗一样，必须根据个体对蛋白质的耐受性来调整饮食，并仔细监测饮食，以免影响生长和营养状况。
乳酸尿症的测量似乎是调整治疗的敏感工具。
补充赖氨酸。由于赖氨酸缺乏可能会导致LPI的病理征兆，因此应尝试口服补充L-赖氨酸-HCl。考虑到LPI中赖氨酸在肠内的吸收不良，建议使用小剂量的L-赖氨酸HCl（20-30 mg / kg /天，每天3-4剂），可使血浆中的赖氨酸浓度正常化[Tanner et al 2007]。
肉碱补充。在对37名芬兰血统受累的调查中，发现低血钾症与女性，肾功能不全和使用除氨药有关。有文件记录时，应纠正低血钾症（25-50 mg / kg /天）[Tanner et al 2008]。
其他疗法。对于血脂异常的患者，应在开始药物治疗之前尝试饮食调整和补充鱼油。
晚期并发症的治疗 虽然可以有效地预防和治疗高氨血症，但尚未建立针对晚期并发症的有效疗法。
LPI中肺部疾病的治疗仍存在争议：早期开始使用高剂量皮质类固醇激素治疗的少数患者有效，而其他患者则无反应。
在患有肺泡蛋白沉着症（PAP）的个体中，用粒细胞/单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗无效或加重了临床过程[Santamaria et al 2004]。然而，在芬兰的一项研究中，GM-CSF似乎使两名患有严重PAP的患者受益[Tanner et al 2010]。已经提出增加GM-CSF和降低表面活性剂蛋白D的生物利用度是LPI中PAP潜在发病机制的一部分 [Douda et al 2009]。全肺灌洗仍然是LPI中PAP的最佳治疗方法 [Ceruti et al 2007]。但是，复发可能需要连续灌洗。
尝试进行心肺移植取得了暂时的成功结果，但它并不能防止肺部疾病的致命性复发[Santamaria et al 2004]。
已经讨论了骨髓移植作为LPI中PAP的可能治疗方法。这种治疗方法的原理将依赖于肺巨噬细胞功能缺陷的假说 [Barilli et al 2010, Sebastio et al 2011]。
LPI中肾脏疾病的治疗应遵循肾脏科医生的指导。
LPI的吞噬性淋巴细胞组织细胞增生/巨噬细胞活化综合征的治疗应在专科医生的指导下进行。
预防主要表现
预防代谢异常是治疗的目标。长期管理基于限制蛋白质饮食和瓜氨酸的管理（请参见Treatment of Manifestations）。
预防继发并发症
继发性并发症（例如，肺和肾脏受累）的发作和临床过程似乎对早期治疗反应较差。
应努力减少呼吸道感染的风险。建议接种流感疫苗（可能还有肺炎球菌）。
没有水痘或水痘带状疱疹既往史的LPI患者应接种疫苗，如果暴露于水痘，则应视为免疫力低下的人。
一些LPI个体可能对含多糖的疫苗反应不良。因此，如果特定的抗体效价是非保护性的，则可能需要重新接种。
监测
LPI患者应转介至具有先天性代谢疾病治疗专业知识的医生进行随访。患者的年龄和临床特征的严重程度决定了临床就诊和监测的频率。
监测应包括以下内容：
- 血浆中的氨基酸浓度，以鉴定蛋白质限制性饮食诱导的必需氨基酸的缺乏（类似于urea cycle disorders）
- 注意高氨血症的早期迹象，包括嗜睡，恶心，呕吐和幼儿进食不佳，以及年龄较大的儿童的头痛和情绪变化
- 空腹和餐后血氨浓度
- 尿中的乳清酸排泄
- 肾功能评估
- 注意肺部受累的早期临床体征
- 血清中LDH和铁蛋白的浓度
LPI的多器官病理学的发展需要仔细监测多种并发症，包括肺和肾疾病以及骨质疏松症。没有提出具体的指导方针。因此，对于特定并发症的随访，必须采用量身定制的方法。
避免的药物/情况
应避免大剂量蛋白质或氨基酸。
目前尚不清楚长期禁食是否会引发高氨血症危像。
评估亲戚风险
为了通过早期诊断和治疗降低发病率和死亡率， 需评估先证者的同胞风险：
- 如果已知该家族的致病变异，则应进行高风险同胞的 分子遗传学检测。建议在怀疑有LPI的个体中进行血浆和尿液氨基酸和尿中的尿酸分析，同时等待分子遗传结果。
- 如果该家族中的致病变异未知，则对高危同胞的早期诊断取决于详细的临床评估以及血浆和尿中氨基酸浓度以及乳清酸尿排泄的确定。
有关与遗传咨询目的有关的高危亲属测试的问题，请参见Genetic Counseling。
怀孕管理
怀孕管理应在熟悉代谢疾病的中心进行。建议经常测量血浆氨基酸和氨以及母亲和胎儿的总体健康状况。 LPI的大多数婴儿早产（在妊娠第31至39周之间） [Tanner et al 2006]。 LPI孕妇在分娩期间和分娩后有发生毒血症和出血并发症的风险。
有关怀孕期间使用药物的更多信息，请参见MotherToBaby。
正在调查的疗法
在美国搜索ClinicalTrials.gov，在EU Clinical Trials Register，以获取有关多种疾病和状况的临床研究信息。
其他
任何治疗方法（包括严格遵守饮食方案，补充瓜氨酸或大剂量皮质类固醇）均不能有效影响肾脏疾病的临床进程。
遗传咨询
遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 以下部分介绍了遗传风险评估以及家族史和基因检测的使用，以阐明家族成员的遗传状况。 本节的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不能替代遗传专家的咨询。 —编者。
遗传方式
赖氨酸尿酸蛋白不耐受（LPI）以 常染色体隐性遗传的方式遗传。
家庭成员的风险
先证者的父母
先证者的同胞
先证者的后代。具有LPI的个体的后代是SLC7A7中致病性变异的肯定杂合子（携带者）。
其他家庭成员。先证者父母的每个同胞都有50%的风险成为SLC7A7致病性变异携带者。
携带者（杂合子）检测
对高危亲属的分子遗传携带者检测需要事先鉴定该家族中的SLC7A7致病变异。
注意：生化测试（例如氨基酸的血浆浓度或乳清酸的尿排泄）不能区分携带者与对照。
相关的遗传咨询问题
有关评估以早期诊断和治疗为目的的高风险亲戚的信息，请参阅《管理， Evaluation of Relatives at Risk》。
家庭计划
DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。因为将来测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，所以应考虑受累的患者DNA银行。
产前检查和植入前遗传学诊断
分子遗传学测试。一旦在一个受累的家庭成员中发现了SLC7A7致病变体，就可以对风险增加的妊娠进行孕前检测，并进行植入前遗传诊断。
生化测试目前不能用于区分受累的胎儿和未受累胎儿。
资源
GeneReviews工作人员选择了以下特定疾病和/或综合保护组织和/或登记册，以保护患有该疾病的个人及其家人。 GeneReviews对其他组织提供的信息概不负责。 有关选择标准的信息，请单击 here.
- National Urea Cycle Disorders Foundation75 South Grand AvenuePasadena CA 91105Phone: 800-386-8233 (toll-free); 626-578-0833Fax: 626-578-0823Email: info@nucdf.org
- Metabolic Support UK5 Hilliards Court, Sandpiper WayChester Business ParkChester CH4 9QPUnited KingdomPhone: 0845 241 2173Email: contact@metabolicsupportuk.org
- European Registry and Network for Intoxication Type Metabolic Diseases (E-IMD)
- Urea Cycle Disorder International Patient RegistryPhone: 626-578-0833Fax: 626-578-0823Email: coordinator@ucdparegistry.org
- Urea Cycle Disorders Consortium RegistryChildren's National Medical CenterPhone: 202-306-6489Email: jseminar@childrensnational.org
分子遗传
分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GeneReview中的其他信息：表中可能包含最新信息。 —编者。
Table A.
赖氨酸尿酸蛋白不耐受：基因和数据库
| 基因 | 染色体定位 | 蛋白 | 数据库 | HGMD | ClinVar |
|---|---|---|---|---|---|
| SLC7A7 | 14q11 | Y+L amino acid transporter 1 | SLC7A7 @ LOVD | SLC7A7 | SLC7A7 |
Table B.
赖氨酸尿蛋白不耐受症的OMIM条目 (View All in OMIM)
基因结构。SLC7A7具有10个外显子和11个内含子，在14号染色体 上的长度为46.5 kbp。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。
致病变异。迄今为止，已鉴定出约60种SLC7A7致病变体是引起赖氨酸尿酸蛋白不耐受（LPI）的原因[Borsani et al 1999, Torrents et al 1999, Shoji et al 2002, Sperandeo et al 2008, Font-Llitjós et al 2009, Carpentieri et al 2015]。这些研究报告的大多数致病变异是私有的，除了在38个个体中发现的芬兰 建立者变异c.895-2A> T。在13中找到了变异c.726G> A；和c.1228C> T，这是在日本人群中发现的最频繁的 致病性变异 [Noguchi et al 2016]（也发现在摩洛哥血统的个体中[Font-Llitjós et al 2009]）。
观察到所有类型的致病变异： 错义和 nonsense变异分别占54.4％和28.6％；删除，插入，剪接变异和大型 基因组的重排在一起占3.6％ (varsome.com/gene/SLC7A9)。
Table 2.
选定的SLC7A7致病变异
| DNA核苷酸改变 (Alias 1) | 预测的蛋白质变化 | 参考序列 |
|---|---|---|
| c.726G>A 2 | p.Trp242Ter | NM_003982 NP_003973 |
| c.895-2A>T 3 (1181-2A>T or 1136-2A>T) | ||
| c.1228C>T | p.Arg410Ter | |
| c.1381_1384dupATCA (1670insATCA or 1384_1385insATCA) | p.Arg462AsnfsTer7 |
关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews员工尚未独立验证变异的分类。
关于术语的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会 (varnomen- .hgvs.org )的标准命名约定。 有关命名法的说明，请参见Quick Reference 。- 1.
不符合当前命名约定的变异名称
- 2.
描述为意大利人和北非人； 参见Genotype-Phenotype Correlations.
- 3.
芬兰人口的创始人变体； 先前由Torrents et al [1999]报道1181-2A>T 和Borsani et al [1999]报道1136-2A>T。
参考文献
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本章节注解
致谢
Spanish Health Institute Carlos III Grants: FIS PI13/00121-R-FEDER and PI16/00267-R-FEDER (to V.N.), Generalitat de Catalunya Grants SGR2009-1490 (to V.N.)
作者
Simona Fecarotta, MD; Federico II University (2006-2011)
Harri Niinikoski, MD, PhD (2018-present)
Virginia Nunes, PhD (2011-present)
Gianfranco Sebastio, MD; Federico Il University (2006-2018)
Maria Pia Sperandeo, PhD; Federico Il University (2006-2011)
更新历史
- 12 April 2018 (sw)系统性更新发布到公开网页上
- 13 October 2011 (cd)更新:临床可用的 靶性性突变分析c.895-2A> T
- 31 May 2011 (me) 系统性更新发布到公开网页上
- 21 December 2006 (me) 内容发布到公开网页上
- 22 September 2006 (gs) 最早稿件