目标1

描述mtDNA维持缺陷的病理机制。

目标2 

回顾mtDNA维持缺陷的遗传原因。

目标3

描述mtDNA维持缺陷的临床特征。

目标4 提供临床和实验室评价策略来促进mtDNA维持缺陷的诊断和建立遗传原因先证者。

目标5

告知线粒体DNA维持缺陷的遗传咨询。

目标6

总结目前对线粒体DNA维持缺陷个人的管理建议。

以脑肝病为表现为线粒体DNA维持缺陷

表现为脑肝病(肝脑)的线粒体DNA维持缺陷通常与线粒体DNA缺失有关，通常出现在有神经学表现(包括发育迟缓和癫痫)的新生儿或婴儿中，还有肝功能障碍和衰竭的表现。其他常见的表现包括生长不足、乳酸酸中毒和低血糖。

以脑-肝病为主要表现的线粒体DNA维持缺陷

大多数脑肌病性线粒体DNA维持缺陷与线粒体DNA缺失有关，并且是在婴儿表现的早发疾病。然而，以下两种疾病通常与多个线粒体DNA缺失而不是耗竭相关的疾病是成人发病的疾病：POLG相关性肌阵挛性癫痫-肌病-感觉性共济失调和RNASEH1-相关性脑肌病。Table 2b.

以脑神经病变为主要病变的线粒体DNA维持缺陷 

脑神经病变的线粒体DNA维持缺陷可能与线粒体DNA耗竭或多发线粒体DNA缺失有关，中枢和外周神经系统相关的表现为特征。

表现为神经胃肠病的线粒体DNA维持缺陷

线粒体神经消化道脑病(Mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy MNGIE)的特点是发病年龄可变(一般在20岁左右)和进行性胃肠蠕动障碍，周围神经病变以及脑白质病。胃肠道表现的疾病可能与神经性厌食症相似。MNGIE最常见的是由在TYMP的双等位基因的致病性变异引起的。TYMP编码胸苷磷酸化酶的基因；POLG或RRM2B中的双等位基因致病变异也会导致这种疾病。Table 2d.

以肌病为表现的线粒体DNA维持缺陷

以肌病为表现的线粒体DNA维持缺陷包括一组发病年龄不同的疾病。骨骼肌是参与这些运动的主要系统。心肌病可发生在其中一些疾病中发生。Table 2e.

眼麻痹为表现的线粒体DNA维持缺陷 

引起眼麻痹的线粒体DNA维持缺陷与多个DNA缺失有关，其特征是眼外肌肉的进行性无力，导致上睑下垂(眼睑下垂)和眼麻痹(眼外肌肉瘫痪，导致眼球水平和垂直运动受限)。

虽然这些都是典型的成年期疾病，但可以看到隐性遗传的早期发病。尽管这些疾病的主要症状眼肌麻痹和上睑下垂是一起出现的，在某些受累的人身上观察到更广义的肌病(有时轻微)。

视神经萎缩为主要表现的线粒体DNA维持缺陷Table 2g.

神经疾病为主要表现的线粒体DNA维持缺陷

临床及实验室的发现

线粒体DNA维持缺陷的诊断是基于所涉及的器官、发病年龄和常见的实验室检测结果(如乳酸血症或甲基丙二酸尿)。

活检受累的组织通常显示线粒体DNA耗竭和/或多发性线粒体DNA缺失及多个电子传递活性复合物（multiple electron transport complexes ETC)活性降低等。然而,由于组织活检通常是侵入性的过程,白细胞DNA的分子遗传学检测通常是首先进行的检查，以确定线粒体DNA维持缺陷的诊断是否成立。当分子遗传学测试结果模棱两可或不能确诊DNA维持缺陷时，可以获得组织样本来测定线粒体DNA耗竭和/或多发性线粒体DNA缺失，并评估ETC的活性。

家族史

应该获得一个三代的家庭病史,注意通过亲属直接体检,或回顾医疗记录,包括分子遗传学检测结果发现与线粒体DNA维持缺陷疾病相关的或文献提及的体征和症状。

分子遗传学检测

方法包括靶基因测试（包括多基因或单基因测试)或深度基因组的测试(外显子组测序)。靶基因测试要求临床医生推测可能涉及的基因，而基因组测试则不需要。测试选项包括以下内容:

• 系列单基因测试  如果临床结果和/或家族史表明某一特定基因最有可能发生突变，则可考虑(见表2a-2h)。感兴趣的基因的序列分析可以检测小的基因重复/插入和错义,无义,和剪接位点变异;尤其是序列分析无法发现的外显子或全基因缺失/重复。
• 多基因包
• 包括部分或全部线粒体DNA维持基因(表1)，是以最合理的成本辨别最容易识别的遗传原因,同时限制性识别意义不确定的变异和致病性变异基因无法解释的基本表型。注意:(1)基因包含的基因和对每个基因的诊断敏感性会因实验室而异，也可能会随着时间而改变。(2)一些多基因面包可能不包括本概论中讨论的所有基因。(3)在一些实验室,面板选项可能包括一个定制的实验室设计的基因包和/或由医生指定的定制的基于表型的外显子组分析。(4)方法用于面板可能包括序列分析,缺失/重复分析、和/或其他非基于测序的测试。
• 关于多基因包的介绍，请点击这里。临床医生订购基因测试的更详细的信息为可以在这里找到。
• 深度基因组的测试      
• （无须临床医生指定可能涉及的基因）是需要考虑到的。全外显子组测序是最常用的；基因组测序 也可能需要到。
• 介绍深度基因组的测试请点击这里。临床医生订购基因测试的更详细的信息为可以在这里找到。

遗传方式 

线粒体DNA维持缺陷可以以 常染色体隐性遗传 或 常染色体显性遗传方式遗传。

常染色体隐性遗传

常染色体显性遗传-家族成员的风险

 先证者的父母

• 大多数人被诊断出患有线粒体DNA维持缺陷的患者有一受累的父母。
• 一些人患有线粒体DNA维持缺陷是由于新发 致病性变异所致。
• 携带 新发致病性变异 的先证者 ，建议其父母进行分子遗传学检测。
• 如果先证者的父母不能在白细胞中发现致病性变异 DNA,可能的解释包括先证者为致病性变异所致发病，或父母携带 胚系嵌合 。虽然理论上是可能的，但至今还没有胚系嵌合现象的报道。
• 一些被诊断为线粒体DNA维持缺陷的个体的家族史可能是阴性的，因为可能无法识别家庭成员的异常，父母在出现症状前过早死亡，或受累的父母延迟疾病。因此,阴性家族史明显不是决定性的,除非已经对先证者的父母进行适当的临床评估和/或分子遗传学检测。

先证者的同胞

• 先证者 兄弟姐妹的风险取决于先证者的父母的基因状态。
• 如先证者 的父母是 受累的 和/或为 致病性变异 杂合的 携带，同胞的风险为50%。
• 如先证者 父母双方外周血DNA无法发现致病性变异，同胞的 再发风险为1%，是由于理论上父母有可能携带 胚系嵌合 [Rahbari et al 2016]。
• 如果父母没有进行线粒体DNA维持缺陷相关致病性变异的检测,但没有临床表现, 先证者 兄弟姐妹的风险很低。

先证者的后代    先证者的每个孩子有50%的几率遗传致病性变异。 

其他家庭成员 

其他家庭成员的风险取决于的先证者父母的情况:如果父母携带致病性变异,他或她的家庭成员可能会面临风险。

产前检测及移植前的基因诊断

一旦发现 受累的 患者的家庭成员发现携带该病的致病性变异,产前检测和植入前遗传诊断是可能的。

在选择产前检查方面，医务专业人员和家庭内部可能存在看法上的差异，尤其是如果检测的目的是终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心认为产前检查是父母的选择，但这些问题还是需要讨论的。

疾病程度评估

对于慢性病患者，可以参考表3进行评估:Table 3.

治疗症状

目前没有临床疗法治疗的原发缺陷受累的个体。表 4概述了主要是支持性的管理。一些具体的注意事项:

• 由于外源性胸苷磷酸化酶可以改善胸苷磷酸化酶缺乏引起的MNGIE的疗效，MNGIE的实验性治疗包括骨髓移植和肝移植。
• 在TK2缺乏症中考虑核苷治疗。
• 受影响的个体在患病和手术期间可能会增加酸中毒和低血糖的风险，应提供防止长时间禁食的方案。
• 应避免使用某些药物和麻醉剂;参见线粒体疾病概述。

引用的文献

• El-Hattab AW, Craigen WJ, Scaglia F. Mitochondrial DNA maintenance defects. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017;1863:1539 - 55. [PubMed: 28215579]
• Rahbari R, Wuster A, Lindsay SJ, Hardwick RJ, Alexandrov LB, Turki SA, Dominiczak A, Morris A, Porteous D, Smith B, Stratton MR, Hurles ME, et al. Timing, rates and spectra of human germline mutation. Nat Genet. 2016;48:126 - 33. [PMC free article: PMC4731925] [PubMed: 26656846]

版本历史

• 2018 年8月更新为目前的版本
•  201710月13日提交原版