【初稿】 Stickler 综合征

Stickler Syndrome

关节眼病
英文原文链接

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翻译者：施小六,谭明亮

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2017-11-25 09:40:56.

摘要

临床特征.

Stickler综合征是一种结缔组织病，包括近视，白内障，视网膜脱离的眼部表现；传导性和感音神经性听力损失；面中部发育不良和腭裂（单独存在或作为罗宾序列的一 部分）；轻度脊椎骨骼发育不良和/或早发性关节炎。Stickler综合征在家系内和家系间均可出现表型变异； 家系间的变异性可以部分以 和解释。

诊断/检查.

Stickler综合征的诊断以临床为基础。目前没有统一的最低临床诊断标准。这六个基因(COL2A1, COL11A1, COL11A2, COL9A1, COL9A2, COL9A3) 其中之一的致病性变异与Stickler综合征相关；因为少数有Stickler综合征特征的家系并不与这六个位点中任何一个相关，所以其它基因的致病性变异也可能导致该疾病。

管理.

对症处理: 尽可能在综合性的颅面诊所进行管理；罗宾序列的婴幼儿需行气管切开术；持续存在的小下颌畸形需行下颌前移手术以矫正牙齿咬合不正；用眼镜矫正屈光不正；按常规治疗视网膜脱离和感音神经性/传导性听力损失；对症处理关节病。

并发症的二级预防: 如果有二尖瓣脱垂，预防性的使用抗生素以行特定外科手术治疗。

监管: 由玻璃体视网膜专家每年进行一次检查；5岁前每六个月一次听力评估，此后每年一次；常规体检中筛查二尖瓣脱垂（mitral valve prolapse，MVP) 。

应避免的药物/环境: 诸如身体撞击等运动可能导致外伤性视网膜脱离。

亲属风险评估: 确定有患Stickler 综合征风险的家庭成员，以确保对其进行持续的监管是恰当的。

遗传咨询.

由COL2A1, COL11A1, 或 COL11A2 致病性变异导致的Stickler综合征以常染色体显性模式遗传；由COL9A1, COL9A2, 或COL9A3致病性变异导致的Stickler 综合征以常染色体隐性模式遗传。在常染色体显性遗传的家系里， 受累个体有50% 机会把传给后代。在常染色体隐性遗传的家系里，受累个体的每个同胞有25% 机会受累，50% 机会成为无症状的 ，25% 机会既不受累，也不是携带者。如果家系的致病性变异已知，高风险妊娠的产前检测是可能的。

 

诊断

提示性表现

具有以下表现的个体应考虑Stickler综合征:

  • 腭裂(开裂，隐裂，或双歧悬雍垂)
  • 典型的面部特征，包括颧骨发育不全，宽或扁平的鼻梁，小/后缩的下颌畸形
  • 玻璃体改变或视网膜异常(格子样变性，视网膜裂孔，视网膜脱离或视网膜撕裂)
  • 高频感音神经性听力丧失
  • 骨骼的表现包括:
    • 骨骺滑脱或Legg-Perthes样疾病
    • 脊柱侧弯，脊椎滑脱或Scheuermann样脊柱后凸畸形
    • 40岁前的关节炎

诊断依据

Stickler综合征的诊断建立在符合推荐的临床诊断标准和/或具有COL2A1, COL11A1, 或 COL11A2或者COL9A1, COL9A2, 或 COL9A3双等位基因 致病性变异(见 表 1)。

临床诊断标准

1型Stickler综合征的临床诊断标准已提出(在这些个体中有膜型的玻璃体异常，见 临床描述)，但未得到验证 [Rose et al 2005]。 该推荐标准是以分配到临床特征，家族史数据和分子学数据上的分值为基础。

个体的评分 ≥5 分同时缺乏另一诊断的特征性提示应当考虑Stickler 综合征。至少有一项重要的 (2-分) 表现 (标注 *).

异常表现 (每项最多2分)

  • 口面部
    • 腭裂* (开裂，隐裂，或双歧悬雍垂): 2 分
    • 典型的面部特征 (颧骨发育不良，宽或扁平的鼻梁，小/后缩下颌畸形): 1 分
  • 眼部. 特征性的玻璃体改变和视网膜异常* (格子样变性，视网膜裂孔，视网膜脱离或视网膜撕裂): 2 分
  • 听力
    • 高频感音神经性听力丧失*: 2 分
      • 年龄 <20 岁: 阈值 ≥20 分贝 在 4-8 Hz
      • 年龄 20-40 岁: 阈值 ≥30 分贝 在 4-8 Hz
      • 年龄 >40 岁: 阈值 ≥40 分贝 在 4-8 Hz
    • 过度灵敏的鼓膜: 1 分
  • 骨骼
    • 股骨头破坏 (骨骺滑脱或Legg-Perthes样疾病): 1 分
    • 40岁前放射影像学检查结果显示为关节炎: 1 分
    • 脊柱侧弯，脊椎滑脱或Scheuermann样脊柱后凸畸形-: 1 分

家族史/分子学数据

* 表示主要的临床表现

** 表示不包括的Stickler 综合征家系

分子遗传学检测 的方法包括单检测， 多基因包检测，以及更全面的 基因组检测:

  • 单检测 可在个体临床表现和家族史的基础上考虑行此检测；然而，检测结果不能用来排除其它特异性检测方法:
    • COL2A1 可首先在有眼部表现的个体中检测，包括1型 “膜状”先天性玻璃体异常和轻度听力损失。
    • COL11A1 可首先在有典型眼部表现的个体中检测，包括2型 “珠状的” 先天性玻璃体异常和显著听力损失。
    • COL11A2 可在有颅面部和关节的临床表现以及听力损失，但没有眼部表现的个体中检测。
    • COL9A1, COL9A2, 和 COL9A3 可在可能以 模式的个体中检测。
    首先应完成感兴趣的序列分析，如果未发现 再进行基因靶向缺失/重复分析 。
  • 多基因包包含 COL2A1, COL11A1, COL11A2, COL9A1, COL9A2, COL9A3 和其它感兴趣的基因 (见 鉴别诊断) 。 注：(1) 多基因包所包含的基因和每个基因检测的诊断 因不同实验室和不同时期而有所不同。 (2) 一些多基因包可能包含与GeneReview中讨论的病症不相关的基因，因此临床医生需要确定哪个多基因包能够以最合理的成本提供识别病症的遗传学病因的最大机会。(3) 基因包中使用的方法可能包括，缺失/重复分析，和/或其它非测序的检测。
    更多信息关于多基因包点击 此处。
  • 如条件允许，可以考虑 更全面的基因组检测，包括 外显子测序 和。这些检测可能会提供或提示以前未考虑到的诊断(例如，一个不同的 或多个不同基因的突变可能会导致相似的临床表现)。更多关于全面的基因组检测的信息点击 此处。

表 1.

Stickler 综合征的分子遗传学检测

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基因1该基因的致病性变异在 Stickler 综合征中的比例此方法检测出致病性变异的比例
序列分析 3基因靶向 缺失/重复分析4
COL2A180%-90% 5~99%未知 6, 7
COL11A110%-20% 5~99%未知6, 8
COL11A2少见；未知 9~100%未知 6
COL9A1少见；未知10~100%未知 6
COL9A2少见；未知 11~100%未知 6
COL9A3少见；未知 12~100%未知 6
未知13 NA
1.
2.

此中，检测到的等位基因变异的信息见 分子遗传学 。


3.

序列分析检测的变异包括良性、可能良性、意义未明、可能致病或致病性变异。致病性变异可能包括小片段缺失/插入、 错义变异、无义变异 和剪切位点 变异；通常， 或全 缺失/重复不能检测到。关于 结果解读中考虑的问题，点击此处。


4.

基因靶向 缺失/重复分析检测基因内缺失或重复。可用方法包括： 定量PCR、长片段 PCR、多重连接探针扩增（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA)，和检测单一 缺失或重复的 -靶向芯片。


5.

对COL2A1 的1-54号外显子和 COL11A1 的14-67号外显子的序列分析证实，临床诊断为Stickler 综合征和Marshall 综合征的个体中，大约90%有COL2A1 无义变异 ，COL2A1 和 COL11A1错义变异、、、和 剪切 变异。 (见 基因相关疾病 [Annunen et al 1999; Acke et al 2014; 作者未发表资料]。


6.

没有关于 靶向 缺失/重复分析 检测率的数据。


7.

 COL2A1 缺失已有报道 [Van Der Hout et al 2002; Richards et al 2010; 作者未发表资料]；然而，如此大的重组可能非常罕见。


8.

 COL11A1 上多个外显子的缺失已经有报道 [Martin et al 1999, Vijzelaar et al 2013]；这种缺失发生的概率是未知的。


9.
10.

在三个的Stickler 综合征家系中，受累个体的COL9A1 分析显示为 纯合无义变异。 [Van Camp et al 2006, Nikopoulos et al 2011].


11.

在一个的Stickler 综合征家系中，两个受累儿童的COL9A2分析中证实为8-bp的 纯合[Baker et al 2011]。其父母和一个未受累的同胞均为 c.843_846+4del8缺失的杂合子。


12.

有报道COL9A3 上双等位基因的功能缺失性变异，见于一个 的Stickler 综合征家系的3个受累儿童中 [Faletra et al 2014]。


13.

因为少数有Stickler 综合征特征的家系与以上六个基因位点均不相关，所以其它基因的致病性变异也有可能导致此病。

 

临床特征

临床描述

Stickler 综合征是一种多系统结缔组织病，可累及颅面部、眼、内耳、骨骼和关节。

颅面部表现 包括扁平面容或经常被称为“掏空脸”的面容。此面容因上颌骨和鼻梁的发育不良所致，可使内眦距过宽和内眦赘皮折叠。面中部后缩在婴幼儿和幼童最明显；年长个体可能面容正常。通常，其鼻尖小而上翘，使人中显得过长。

小下颌畸形常见，这可能与腭裂有关，是皮埃尔-罗宾序列 (小下颌畸形，腭裂，舌后坠)的一部分。小下颌畸形可能会累及上呼吸道，需行气管切开术。

无小下颌畸形时，也可见腭裂。

眼部表现 包括非进行性高度近视(新生儿期就可见，>−3 屈光度)  [Snead & Yates 1999] 和玻璃体异常。可见两种类型的玻璃体异常：

  • 1型 (“膜状”)，最常见，特点是：晶状体后方可见永存的退化玻璃体凝胶，此凝胶被折叠的膜包绕。
  • 2型 (“珠状”)，较少见的，特点是：玻璃体腔内可见稀疏的厚薄不均的束状物。

眼部在家系里真实存在 [Snead & Yates 1999]。

Vu et al [2003] 报道，在一个玻璃体视网膜发育不良的家系中，发现后极部的脉络膜视网膜萎缩、一个新的COL2A1s 以及Stickler 综合征的系统症状，提示Stickler 综合征的个体除了有玻璃体异常外，还可有后极部脉络膜视网膜改变。

注：以前认为，有后极部脉络膜视网膜萎缩的家系是Wagner 综合征。

听力障碍 常见。听力障碍的程度多变，也可能为进行性。40%的个体有一定程度的感音神经性听力损害（通常是高音，经常难以察觉） [Snead & Yates 1999]。尽管与内耳的II 和IX 胶原蛋白表达相关，但其确切的机制尚不清楚 [Admiraal et al 2000]。总的来说，I 型Stickler综合征的感音神经性听力损失通常是轻微的、非典型进行性，远没有II 型和III型 Stickler 综合征报道的严重。

也可见传导性听力损失，可继发于反复的耳部感染（与腭裂有关）和/或中耳听小骨缺陷。

骨骼表现 为早发性关节炎、身材矮小（相对未受累的同胞）、放射影像学检查符合轻度的脊椎骨骺发育不良。有些人体型苗条，却身材不高。

关节松弛，有时见于年轻个体，随着年龄的增长而变得不明显（或者完全缓解） [Snead & Yates 1999]。

早发性关节炎常见而且可能很严重，甚至早在第三、四十岁就需要行关节置换手术。轻微的关节病更为常见， 受累个体往往不会主动诉说关节疼痛，除非被特别问及。然而，对于关节僵硬的非特异性不适，甚至可以从幼童那里问到。

脊柱畸形在Stickler综合征中很常见，可导致慢性背部疼痛，包括脊柱侧弯，椎体终板畸形，脊柱后凸畸形和扁平椎 [Rose et al 2001].

二尖瓣脱垂(MVP) 有研究报道近50% Stickler 综合征个体有二尖瓣脱垂 [Liberfarb & Goldblatt 1986]；在发现相关基因前，Stickler 综合征根据临床特征诊断。后来的研究报道，25例有COL2A1的Stickler 综合征个体中，仅有1例超声心动图诊断为MVP[ Liberfarb et al 2003]。Ahmad et al [2003]筛查75例分子学诊断为Stickler 综合征个体，无1例临床或超声心动图检查证实有明显的二尖瓣或者其它瓣膜异常。一般认为，Stickler 综合征中MVP的发病率可能与一般人群相似。没有其它研究报道Stickler 综合征的心脏表现。

基因型-表型相关性

尽管只在来自6个家系的25位个体中，通过相同的分子学诊断方法观察到家系间和家系内的变异 [Liberfarb et al 2003]，但能建立一些关于 的共性：

  • COL2A1 致病性变异. 大多数Stickler 综合征个体有一个 COL2A1，包括 Stickler et al [1965] 最初报道的家系有提前终止(例如无义突变、 框移或剪切) 变异，导致COL2A1 产物功能性单倍体不足 。大多数受累个体有1型先天性玻璃体异常，并且有视网膜脱离和早发性关节炎的高风险。大多数听力正常或轻微的感音神经听力损失。颅面部的特征多变，从轻微的鼻前翻到罗宾序列[ Faber et al 2000]。一个具有独特的p.Leu667Phe 致病性变异的大家系有异常的 "无纤维" 玻璃体凝胶，缺乏所有正常的网状结构 [Richards et al 2000]。
    一个COL2A1变异已见于具有特征性眼部和颅面部表现，并有轻微的多发性骨骺发育不良伴短指症的家系，提示轻度的 杂合子 致病性变异也可导致Stickler 综合征。COL2A1 上2号的致病性变异的特点是：显著的眼部多样性，这些个体有视网膜脱离的高风险。
    Donoso et al [2003]报道的9个在COL2A1 2号有 的家系中，所有致病性变异均致终止密码子。此 的特点包括光学性空腔玻璃体、典型的血管周围色素变化和/或早发性的视网膜脱离（很少或缺乏Stickler 综合征的系统表现）。
  • COL11A1 致病性变异. 在有典型Stickler 综合征的个体中，已见COL11A1错义、剪切 变异和缺失。通常这些个体有更严重的听力损失和2型 先天性玻璃体异常或"珠状" 玻璃体的表型；然而，已经报道有3个个体或家系具有"膜状" 玻璃体（1型）表型。[Parentin et al 2001, Majava et al 2007].
  • COL11A2 致病性变异.  COL11A2 致病性变异已被证实导致的非眼型的Stickler综合征。 [Sirko-Osadsa et al 1998, Vikkula et al 1995, Vuoristo et al 2004, Acke et al 2014]
  • COL9A1 致病性变异.  COL9A1 双等位基因的致病性变异被证实导致Stickler 综合征 (Stickler 综合征，IV型)。受累个体有中重度的感音神经性听力损失、中高度的近视伴玻璃体视网膜病变、白内障和骨骺发育不良[ Van Camp et al 2006, Nikopoulos et al 2011]。值得注意的是，该异常的玻璃体和老化的玻璃体相似，不仅仅是典型的膜状、珠状或无纤维型。
  • COL9A2 致病性变异.  COL9A2 双等位基因的致病性变异已被证实导致 Stickler 综合征 (Stickler 综合征，V型)。 Baker et al [2011]最初报道的一个亚洲印度裔家系中，两个Stickler 综合征儿童表现为轻重度的听力损失、高度近视和玻璃体视网膜病变。
  • COL9A3 致病性变异.  COL9A3双等位基因变异被证实导致的Stickler 综合征。受累个体有中重度感音神经性听力损失、中重度近视、面中部后缩和智力障碍 [Faletra et al 2014]。 Faletra et al [2014]报道的同源家系中，智力障碍可能与COL9A3致病性变异不相关。

外显率

外显率完全。

发病率

关于Stickler 综合征发病率的研究尚未开展。然而，新生儿Stickler 综合征大概的发病率可以通过新生儿罗宾序列的发病率(1:10,000-1:14,000) 来估算，这些新生儿有35%后来表现出Stickler 综合征的症状和体征。这些数据提示新生儿Stickler 综合征的发病率大概为1:7,500-1:9,000 [Printzlau & Andersen 2004]。

 

遗传相关 (等位基因) 疾病

表2.

Stickler 综合征：疾病

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1
COL2A1 II型软骨发育不全 (OMIM 200610)
孔源性视网膜脱离
原发性股骨头缺血性坏死 (OMIM 608805)
软骨发育不良 (一种更轻度的软骨发育不全)
Kneist 发育不良 (OMIM 156550)
关节炎伴轻度软骨发育不良 (OMIM 604864)
扁平椎致命性骨骺发育不良 Torrance 型 (OMIM 151210)
脊椎干骺端发育不良 Strudwick 型 (OMIM 184250)
先天性脊椎骨骺发育不良 (183900)
Spondyloperipheral 发育不良 (OMIM 271700)
COL9A1
COL9A2
COL9A3		多发性骨骺发育不良，显性
COL11A1纤维软骨增生症1型 (OMIM 228520)
Marshall 综合征 (OMIM 154780)
COL11A2 otospondylometaepiphyseal 发育不良 (OMIM 215150)
纤维软骨增生症2型 (OMIM 614524)
非综合征型的感音神经性听力损伤 (DFNA13)
Weissenbach-Zweymuller 综合征 (OMIM 277610)
1.

更多信息见超链接 GeneReview 或 OMIM入口。

鉴别诊断

一些疾病的特点与Stickler 综合征有重叠。

等位基因疾病见遗传相关疾病。

VCAN相关的玻璃体视网膜病, 包括Wagner综合征和侵蚀性玻璃体视网膜病变。其特点是：在裂隙灯检查下可见 “光空玻璃体” 和无血管的玻璃体呈絮状或层状，轻度或偶发的中重度近视，早发性白内障，与脉络膜视网膜萎缩相对应的不同程度的夜盲症，在疾病晚期出现视网膜牵拉和视网膜脱离，以及 视力减退。也有视神经转位的报道。未见系统性异常。在青少年期往往出现首发症状，但早在2岁时就已起病。 VCAN相关的玻璃体视网膜病以 常染色体显性模式遗传。

高度近视 是屈光不正大于或等于−6 屈光度。已鉴定出超过20个和近视有关的基因位点(见 近视: OMIM 表型系列以查看OMIM中与这些 相关的位点/基因)。

非综合征型先天性非视网膜脱离 (Nonsyndromic congenital retinal nonattachment，NCRNA) (OMIM 221900) 包括先天性感光障碍，晶状体后增生，浅前房，小眼球和眼球震颤。NCRNA 是由于ATOH7上致病性变异引起，并以模式遗传。

雪花样玻璃体视网膜变性 (OMIM 193230) 的特点是白内障，玻璃体纤维变性和周围性视网膜异常，包括像雪花样的微小的、闪亮的水晶样沉积。这些个体的视网膜脱离的几率小 [Lee et al 2003]。雪花样玻璃体视网膜变性是由于KCNJ13 上致病性变异导致，并以 模式遗传。

Binder综合征 (鼻上颌发育不良) (OMIM 155050) 特点是面中部后缩和放射影像上鼻前棘的缺失。有报道一部分Binder 综合征家系垂直传递 [Roy-Doray et al 1997]，Binder 综合征被认为不是遗传性综合征，而是一种非特异性鼻上颌复合体畸形。

罗宾序列. 大约一半的罗宾序列个体有潜在的综合征，其中Stickler 综合征最常见。在一项研究中，100个罗宾序列的个体中有34个为Stickler 综合征。在一项回顾性的研究中发现74个罗宾序列的个体有超过30%为Stickler 综合征 [van den Elzen et al 2001]。最近研究发现115罗宾序列个体中有18%为Stickler 综合征 [Evans et al 2006]。

 

管理

初次诊断后评估

为了明确每个Stickler 综合征个体病变的范围及需要，建议行以下评估：

  • 颅面专家对腭裂进行评估
  • 基本的眼科检查
  • 基本的听力图检查
  • 有针对性的询问可能提示二尖瓣脱垂 (MVP)的病史，如阵发性心动过速和胸痛。如果这些症状存在，建议由心脏病专家进行评估
  • 咨询临床遗传学专家和/或遗传顾问

对症治疗

颅面部. 罗宾序列婴儿需要立即得到耳鼻咽喉科和儿科重症监护专家的密切关注，因为他们可能需要气管切开术来确保气道通畅。建议在综合性颅面诊所进行评估和管理，以提供所有必需的服务，包括耳鼻咽喉科、整形外科、口腔颌面科、儿童牙科、口腔正畸科和医学遗传科。

在大多数个体中，随着时间的推移，小下颌畸形会变得不那么明显，而不需行气管切开术。然而，某些有严重小下颌畸形的个体需要行口腔正畸术。这些个体，需行下颌前移手术以矫正牙齿咬合不全。

眼科. 屈光不正应该用眼镜来矫正。

应告知Stickler 综合征个体视网膜脱离的相关症状，当这些症状出现时需要立即进行评估和治疗。

听力. 见遗传性听力损失和耳聋概述。中耳炎可能反复发作，其继发于腭异常。通常需要鼓膜切开置管。

关节. 关节病的治疗是对症性的，包括在运动前后使用非处方的抗炎药物。

并发症的预防

二尖瓣脱垂个体可能需要预防性使用抗生素，以行特定的外科手术。

监管

由玻璃体视网膜专家提供每年一次的检查是合适的。

5岁前每6个月进行一次听力评估，此后每年一次。

受累个体中，二尖瓣脱垂(MVP)发病率尚不清楚。所有Stickler 综合征个体都应行常规体检筛查 MVP。对有提示性症状的个体，应行更进一步的检查 (如，超声心动图)。

应避免的药物/环境

受累个体应该避免可能导致外伤性视网膜脱离的活动（如，身体接触性体育运动）。

目前，没有预防性的治疗方法来减少受累个体的关节损伤。一些医生建议避免对关节有高冲击性的身体活动来延缓关节病的发生。虽然这个建议看起来是合理的，但并没有资料来支持。

亲属风险评估

由于Stickler 综合征的表现多样 [Faber et al 2000]，对有风险亲属和的兄弟姐妹进行评估是合适的，从而确定需要进行持续评估的亲属(见 监管)。评估可以通过以下两个方式进行：

  • 记录病史、进行体格检查和眼科、听力检查以及放射影像学评估。检查童年的相片，可能有助于成年人颅面部检查结果的评估，因为Stickler 综合征个体的颅面部特征性结果可能随着年龄的增长变得不明显。
  • 如果家系的已知，行 。

对于不能明确排除Stickler 综合征诊断的风险亲属，建议随访其潜在的并发症。

有关以为目的给风险亲属进行检测的相关问题，见 遗传咨询。

在研究的治疗方法

检索 ClinicalTrials.gov 以获取各种疾病的临床研究信息。注：可能没有本病的临床试验。

 

遗传咨询

遗传咨询的内容是向患者及其家庭提供疾病的性质、遗传方式及其可能造成的影响方面的信息，帮助他们做出基于足够背景知识，以及符合个人情况的决定。 接着几个段落是涉及遗传风险评估，根据家族史和遗传学检测来确定家庭成员的遗传状态。这一段的目的并不是为了解决所有患者可能面临的个人、文化或伦理问 题，或者企图替代遗传学专业人员的咨询工作。 —编者.

遗传方式

由 COL2A1, COL11A1或 COL11A2杂合致病性变异导致的Stickler 综合征，以常染色体显性方式遗传。

由 COL9A1, COL9A2或 COL9A3双等位基因 致病性变异导致的Stickler 综合征，以常染色体隐性方式遗传。

家系成员的风险 – 常染色体显性遗传

 的父母

 的同胞. 同胞风险的大小取决于先证者父母的遗传状态：

  • 如果父母之一患有Stickler 综合征，同胞的患病风险为50%。
  • 当父母双方在临床上均未受累和/或在父母任何一方的白细胞DNA中均未检测到 的，可以推断该变异是 新发的 ，同胞的患病风险低。尽管有理论上的可能性，但没有 生殖细胞嵌合体病例的报道。

  的后代.每一个Stickler 综合征个体的后代都有50%几率遗传到该。

其他家系成员. 其他家系成员的风险取决于的父母的遗传状态，如果父母之一 受累，那么他或她的家系成员就有患病的风险。

家系成员的风险 – 常染色体隐性遗传

 的父母

  • 因COL9A1, COL9A2或 COL9A3 的 双等位基因 致病性变异的Stickler 综合征患儿，其父母双方为肯定杂合子 (即：携带一个 )。
  • 杂合子（携带者）均无症状且没有患病的风险。

的同胞 

  • 概念上，受累 个体的每一个同胞均有25% 几率受累，50%几率成为无症状的 ，25%的几率既不受累也不是携带者。
  • 杂合子（携带者）均无症状且没有患病的风险。

的后代.常染色体隐性Stickler 综合征个体的后代是携带一个COL9A1, COL9A2, 或 COL9A3杂合子的肯定携带者。

其他家系成员.  父母的每个同胞有50% 的风险成为携带一个 COL9A1, COL9A2, 或 COL9A3的 。

携带者 () 检测. 对风险亲属进行携带者检测时需先确定该家系的致病性变异。

相关遗传咨询问题

见管理，亲属风险评估的相关信息来评估风险亲属，以达到早期诊断和早期治疗的目的。

关于貌似有新发家系的考虑 如果 常染色体显性 疾病 的父母双方均未发现和先证者相同的致病性变异，或者缺乏疾病的临床诊断证据，则该致病性变异可能为新发的。然而，需要排查非医学的原因包括 替代父本 或母本 (例如：辅助生殖) 和未透露的收养。

家庭计划

  • 确定遗传风险、明确 状态和探讨产前检查可能性的最佳时间是在妊娠前。
  • 对 受累、携带或有风险成为携带者的年轻人提供 (包括对后代的潜在风险和生殖选择的讨论) 是合适的。

DNA 库 是将DNA存储（通常从白细胞提取）以备将来使用。因为将来的检测方法以及我们对基因、等位基因变异和疾病的认识可能进一步提高，所以需要考虑将 受累个体的DNA进行存储。

产前检查和植入前遗传学诊断

高危妊娠

  • 分子遗传学检测. 一旦Stickler 综合征家系的 在一个 受累 的家系成员中被确认，那么高危妊娠的产前检测和 植入前遗传学诊断 是合适的。
  • 超声评估. 单独开展或结合，超声检查可以在19到20周妊娠发现腭裂，即使未发现腭裂，也不能排除Stickler 综合征的诊断。

低风险妊娠. 对于没有Stickler 综合征家族史的胎儿，如果产前检查发现腭裂，应获取三代的 系谱图并评估有Stickler 综合征提示性表现的亲属。如果父母双方均没有已知的 ，则不行胎儿的分子遗传学检测。

医疗专业人员和家庭成员对于产前检查可能存在不同的看法，特别是认为检查是以终止妊娠，而不是以早期诊断为目的时。尽管大多数中心认为是否行产前检查由胎儿父母决定，但这些问题仍需商讨。

 

资源

GeneReviews 员工已选择以下针对该疾病的和/或提供一般支持的组织和/或注册组织，旨在为患有此疾病的个人及家庭提供帮助。 GeneReviews 不对其它组织提供的信息负责。有关选择信息的标准，请点击 此处。

  • My46 Trait Profile
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • Stickler Involved People (SIP)
    15 Angelina
    Augusta KS 67010
    Phone: 316-259-5194
    Email: sip@sticklers.org
  • Stickler Syndrome Support Group (SSSG)
    PO Box 3351
    Littlehampton West Sussex BN16 9GB
    United Kingdom
    Phone: 01903 785771
    Email: info@stickler.org.uk
 

分子遗传学

分子遗传学和 OMIM 表格中的信息可能与GeneReview中的其它地方不同: 表格可能包含更新的信息。—编者ED。

表 B.

OMIM 数据库中Stickler 综合征的入口 (View All in OMIM)

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108300STICKLER SYNDROME, TYPE I; STL1
120140COLLAGEN, TYPE II, ALPHA-1; COL2A1
120210COLLAGEN, TYPE IX, ALPHA-1; COL9A1
120260COLLAGEN, TYPE IX, ALPHA-2; COL9A2
120270COLLAGEN, TYPE IX, ALPHA-3; COL9A3
120280COLLAGEN, TYPE XI, ALPHA-1; COL11A1
120290COLLAGEN, TYPE XI, ALPHA-2; COL11A2
184840OTOSPONDYLOMEGAEPIPHYSEAL DYSPLASIA, AUTOSOMAL DOMINANT; OSMEDA
604841STICKLER SYNDROME, TYPE II; STL2
614134STICKLER SYNDROME, TYPE IV; STL4
614284STICKLER SYNDROME, TYPE V; STL5

COL2A1

基因结构.COL2A1 包含54个外显子。COL2A1 有一个选择性剪切的 和两个不同的亚型。 NM_001844.4 是较长的转录本，包含54个外显子，编码1487个氨基酸。该变异主要表达于眼的玻璃体。选择性剪切外显子的变异通常导致Stickler 综合征突出的眼部改变。NM_033150.2 是较短的转录本，包含53个外显子，编码1418个氨基酸。按照惯例，最长的转录本常常作为参考序列 (表 3)。关于 和蛋白质信息的详细摘要见 表 A, 基因。

致病性变异. 据报道，有超过17种不同的致病性变异使（或预测）翻译提前终止(通过单一碱基替换，或通过小数量的核苷酸 或 )，导致Stickler 综合征。

表 3.

 选取的部分COL2A1 致病性变异

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DNA 核苷酸变化预测蛋白质变化
(Alias 1)		参考序列
c.1957C>Tp.Arg653Ter
(p.Arg453Ter)		NM_001844​.4 2
NP_001835​.3
c.1999C>Tp.Leu667Phe
(p.Leu467Phe)
 

关于突变类型：表中列出的突变由作者提供。GeneReviews 的工作人员都没有独立核实突变类型。

 

关于命名：GeneReviews 遵循Human Genome Variation Society (varnomen​.hgvs.org)的标准命名方法。关于命名的说明见 快速参考 。


1.

该变异不符合当前的命名方法，在这种情况下，氨基酸残基从成熟蛋白质的起始端开始编号。


2.

按照惯例，最长的转录本作为参考序列。

正常.COL2A1 编码II型胶原链，一种软骨组织的主要结构组分。见 COL2A1, 不同蛋白质 亚型的基因结构。

异常.COL2A1 致病性变异通常会使翻译提前终止和 II型胶原合成的减少。

COL11A1

基因结构.COL11A1 包含68个外显子。COL11A1 有选择性剪切变异体，编码不同的亚型。 NM_080629.2 是最长的转录本，包含67个外显子，编码1818个氨基酸。其它三个转录本的变异编码不同长度的蛋白质亚型。关于 和蛋白质的详细摘要见 表 A，基因。

致病性变异. 剪切位点变异，变异和 框内缺失均见描述。

正常.COL11A1 编码 XI型胶原蛋白的α1链。据推测，它通过控制胶原蛋白II型纤维的横向生长，在原纤维形成过程中起重要作用。

异常.COL11A1 的致病性变异通常导致胶原蛋白序列 Gly-X-Y 断裂，损害XI 型胶原蛋白的合成或功能。

COL11A2

基因结构.COL11A2 包含66个外显子。COL11A2 有选择性剪切变异体，编码不同的 亚型。 NM_080680.2 是最长的转录本，包含66个外显子，编码1736个氨基酸。其它三个转录本的变异编码不同长度的蛋白质亚型。关于 和蛋白质信息的详细摘要，见 表 A，基因。

致病性变异. 框内缺失和变异导致异常剪切和跳读，在非眼型Stickler 综合征个体中有描述。

正常.COL11A2 编码XI 型胶原蛋白的α2链，在软骨中有表达，但在成人的肝脏、皮肤、肌腱或玻璃体中没有表达。

异常. 据推断，COL11A2 的致病性变异可导致XI型胶原蛋白的合成或功能异常。

COL9A1

基因结构.COL9A1 包含38个外显子。COL9A1 有两个转录本的变异体，NM_001851.4 和 NM_078485.3。 它们分别包含38和32个外显子，分别编码921和678个氨基酸。较短的亚型是由于使用了一个选择性的下游转录起始位点。关于 和蛋白质信息的详细摘要，见 表 A， 基因。

致病性变异. 有报道，在 Van Camp et al [2006]报道的 同源家系中，对4个受累 儿童的COL9A1的序列分析发现p.Arg295Ter 的纯合子。父母和4个未受累的同胞为 杂合携带者，2个未受累的同胞为野生型的 纯合子。

表 4.

 选取的部分COL9A1致病性变异

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DNA 核苷酸变化预测蛋白质变化参考序列
c.883C>Tp.Arg295TerNM_001851​.3
NP_001842​.3
 

关于突变类型：表中列出的突变由作者提供。GeneReviews 的工作人员都没有独立核实突变类型。

 

关于命名：GeneReviews 遵循 Human Genome Variation Society (varnomen​.hgvs.org)的标准命名方法。关于命名的说明见 快速参考 。

正常.COL9A1 编码IX型胶原蛋白的α1链。IX型胶原蛋白是透明软骨、眼睛玻璃体和椎间盘的结构组分。

异常. 双等位基因变异经预测会导致功能丧失。

COL9A2

基因结构.COL9A2NM_001852.3 包含32个外显子。关于和蛋白质信息的详细摘要，见 表 A, 基因。

致病性变异. Baker et al [2011]报道，对 同源家系中2个受累儿童的 COL9A2  序列分析，示c.843_846+4del8 的纯合子 。父母和1个未受累同胞均为致病性变异的 杂合携带者。

表 5.

 选取的部分COL9A2 致病性变异

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DNA 核苷酸变化预测蛋白质变化参考序列
c.843_846+4del8p.Asp281GlnfsTer70NM_001852​.3
NP_001843​.1
 

关于突变类型：表中列出的突变由作者提供。GeneReviews 工作人员都没有独立核实突变类型。

 

关于命名：GeneReviews 遵循 Human Genome Variation Society (varnomen​.hgvs.org)的标准命名方法。关于命名的说明见 快速参考 。

正常 .COL9A2 编码689氨基酸组成的 IX型胶原蛋白的α2链。IX 型胶原蛋白是透明软骨、眼睛玻璃体和椎间盘的结构组分。

异常 . 双等位基因变异经预测会导致功能丧失。

COL9A3

基因结构.COL9A3 转录本NM_001853.3包含32个外显子。关于 和蛋白质信息的详细摘要，见表 A， 基因。

致病性变异. 在常染色体隐性的Stickler 综合征家系中，3个受累同胞是 COL9A3功能丧失变异的纯合子 [Faletra et al 2014]。

正常.COL9A3 编码由689个氨基酸组成的 IX 型胶原蛋白的 α3链。IX 型胶原蛋白是透明软骨、眼睛玻璃体和椎间盘的结构组分。

异常. 双等位基因变异经预测会导致功能丧失。

 

参考资料

引用文献

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Chapter Notes

Author History

Leena Ala-Kokko, MD, PhD (2000-present)
Rocio T Moran, MD (2000-present)
Nathaniel H Robin, MD (2000-present)
Matthew Warman, MD; Children’s Hospital Boston (2000-2011)

Revision History

  • 16 March 2017 (ha) Comprehensive update posted live
  • 26 November 2014 (aa) Revision: additions to Genetically Related Disorders
  • 11 September 2014 (me) Comprehensive update posted live
  • 3 November 2011 (me) Comprehensive update posted live
  • 21 October 2010 (cd) Revision: deletion/duplication analysis available clinically for COL11A1 and COL11A2
  • 20 August 2009 (me) Comprehensive update posted live
  • 2 August 2005 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 18 January 2005 (bp/cd) Revision: for Stickler I, II, III
  • 16 June 2003 (ca) Comprehensive update posted to live Web site
  • 9 June 2000 (me) Review posted to live Web site
  • 31 August 1999 (nr) Original submission