【初稿】 Spinal Muscular Atrophy脊髓性肌萎缩症

Spinal Muscular Atrophy

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, PhD, FACMG and , MD.

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翻译者：曹延延,宋昉

Initial Posting: 2017-08-22 05:30:28; Last Update: 2017-08-22 05:30:28.

概述

临床特征.

脊髓性肌萎缩症 (SMA) 以脊髓前角细胞（即下运动神经元）和脑干细胞核的进行性退变和丢失导致的肌无力、肌萎缩为特征。肌无力的出现时间可以从出生前至青春期或青年期。肌无力表 现为对称性、进行性并且近端重于远端。在明确SMA的遗传基础之前，SMA根据临床表型分为几个亚型 ；然而，由于SMN1相关的SMA连续，目前仍无法明确划分亚型。SMA常见的并发症包括体重增加缓慢伴随生长障碍、限制性肺疾病、脊柱侧弯、关节挛缩和睡眠困难。

诊断/检测.

具有运动困难病史、体检发现运动单位疾病的证据、分子遗传检测发现SMN1 基因的双等位基因致病变异时即可诊断SMA。SMN2 基因拷贝数的增加通常可修饰SMA的。

管理.

对症治疗：考虑到SMA患儿的营养问题，适宜在疾病早期放置胃管。建议向熟悉SMA的肺科医生进行正规咨询。当呼吸功能恶化时，应当提供气管切开和非侵入性呼吸支持。根据脊柱弯曲程度的进展、肺功能和骨成熟度考虑脊柱侧凸的手术修复。

监控：每六个月评估一次或对于较弱的儿童可进行更为频繁的评估，评估内容包括营养状态、呼吸功能和脊柱状态。

遗传咨询.

SMA为常染色体隐性遗传方式。曾经生育有SMA患儿的夫妇每怀孕一次，有E大约25% 的机率再次生育一个受累患儿，有大约50% 的机率生育一个无症状的，有大约25% 的机率生育一个正常的孩子。因为大约2%的受累个体是由于SMN1 基因的一个上的新发变异所致，所以这些再发风险略微偏离常染色体隐性遗传方式的规则。在这种情况下，双亲中只有一个是SMN1 变异的携带者，因此同胞并不增加SMA的发病风险。若SMA经分子遗传检测的方法确诊，对于在受累家系成员中的风险亲属可进行携带者筛查，对于高危妊娠者可进行产前检查。

GeneReview Scope

脊髓性肌萎缩症: 表型
  • 脊髓性肌萎缩症 0
  • 脊髓性肌萎缩症 I
  • 脊髓性肌萎缩症 II
  • 脊髓性肌萎缩症 III
  • 脊髓性肌萎缩症 IV
 

同义词和过时名词见术语.

诊断

Suggestive Findings

个体具有下列表现时应怀疑脊髓性肌萎缩症 (SMA) ：

  • 运动困难史，尤其是技能丧失
  • 近端肌肉无力
  • 肌张力低下
  • 反射消失/减弱
  • 舌肌束震颤
  • 体检发现运动单位疾病的证据

建立诊断

SMA患儿的诊断共识文件[Wang et al 2007] (全文).

具有运动困难的病史、体检发现运动单位疾病的证据、分子遗传检测 (见 表1)发现SMN1基因的双等位基因致病变异时，即可诊断SMA。

分子检测的方法包括单-检测, 使用多基因检测包, 和更全面的基因组检测:

  • 单-检测. 明确SMN1剂量的基因靶向缺失/重复分析：首先进行 SMN1基因7的检测。如果SMN1基因外显子7缺失1个拷贝，进行SMN1基因的。如果 SMN1基因外显子7存在2个拷贝，则考虑其他诊断（见 鉴别诊断）。
    Because因为SMN1基因不能区分一个假定的变异是位于SMN1基因还是SMN2基因（见分子遗传），接下来需要确认变异位于SMN1基因：
    • 确定该变异已被报道位于SMN1基因
      或
    • 长片段PCR 产物测序或SMN1亚克隆测序
    注释：对于经分子遗传检测确诊的SMA，明确SMN2拷贝数的基因靶向缺失/重复分析能够为临床相关分析提供额外信息（见基因型-表型相关分析）。
  • 多基因检测包包括SMN1 和SMN2 基因以及其他感兴趣基因（见鉴别诊断）也可以考虑。注释：(1)检测包中所包含的基因以及用于每个基因检测的诊断可能会因实验室或时间的流逝而不同。 (2)某些多基因检测包可能会包含与本GeneReview讨论的不相关的基因；因此，临床医生需要确认哪一种基因检测包以最合理成本，在明确疾病的遗传因素上最为合适。(3) 所使用的方法可以包括, 缺失/重复分析, 和/或其他非测序检测。
  • 更全面的基因组检测 （适用时）是可以考虑的，对于那些具有SMA临床表型的个体来说，串行单检测（和/或使用多基因检测包）仍不能确诊。这些检测可以包括，，和线粒体测序（MitoSeq）。在解释基因组检测结果时需要考虑的问题，点击此处。

表 1.

脊髓性肌萎缩症的分子遗传检测

检测类型 基因 1 SMA中该基因的致病变异所致比例 该方法检测到的致病变异2比例
序列分析 3 靶基因缺失/重复分析4
诊断, , 产前 SMN1 ~100% 2%-5% 5 95%-98% 6
预后 SMN2 NA NA 见注释7
1.

见 表A. 基因与数据库 中 定位和蛋白的相关信息。


2.

见 分子遗传中该的等位基因变异检测的相关信息。


3.

序列分析检测到的那些良性变异，可能良性变异，意义不明确，可能致病或致病变异。致病变异可以包括小的基因内缺失/插入和, 无义和变异；不检测典型的或 全 缺失/重复。在解释 结果时需要考虑的问题，点击此处。


4.

基因靶向的缺失/重复分析检测基因内的缺失或重复。方法包括：用于检测单个 缺失或重复的定量 PCR 和多重连接探针扩增技术（MLPA）。注意SMN1 和SMN2 基因高度同源；因此，靶向的微阵列检测不能用于确定SMN1 和SMN2 的基因拷贝数。


5.

检测 2%-5% 的个体：SMN1携带基因内 致病变异同时SMN1另1拷贝至少存在 7  。 [Parsons et al 1998, Wirth 2000]


6.
7.

注释：如果经分子遗传检测 确诊的SMA，SMN2基因靶向的缺失/重复分析能够提供额外的信息。SMN2 基因拷贝数的范围为0至5拷贝。定量 PCR 和 MLPA的方法通常用于检测 SMN1 和 SMN2 基因拷贝数 [Anhuf et al 2003, Arkblad et al 2006, Scarciolla et al 2006] (see见 基因型-表型相关分析)。

检测参见遗传咨询。

临床特征

临床描述

SMA以脊髓前角细胞（即下运动神经元）和脑干细胞核的进行性退变和丢失导致的肌无力、肌萎缩为特征。肌无力的发病时间可以从出生前至青春期或青年期。肌无力表现为对称性、进行性并且近端重于远端。

表型

分子诊断出现之前，人们也尝试着将SMA 分为不同的亚型； 然而，由于SMN1 致病突变引起的SMA跨度连续仍无亚型的明确划分。现有的分类系统（表 2）是基于发病年龄和最大功能获得，有利于疾病的预后和管理。

表 2.

SMA表型谱

表型 发病年龄 存活 运动指标 其他发现
SMA 0 胎儿 <6 个月 无 新生儿重症肌无力
严重虚弱
早期呼吸衰竭
面瘫
SMA I <6 个月 通常 ≤2 岁,也可能存活更长 扶坐 轻度关节挛缩
正常获轻微面肌无力
吸吮改变 &吞咽困难
SMA II 6-18 个月 70% 可存活至25岁 独坐 手指姿势性震颤
SMA III >18 个月 正常 独立行走  
SMA IV 成人 正常 正常  

SMA 0 (先天性 SMA) 出生时即表现为严重的无力和肌张力低下。可能存在宫内运动减少史和关节挛缩。SMA0型的婴儿存在严重的呼吸损害，很少能存活过6个月。 [Dubowitz 1999, MacLeod et al 1999].

SMA I (严重型脊髓性肌萎缩, Werdnig-Hoffmann病) 6个月前即表现出严重无力。受累患儿在任何时候都不能独坐。近端对称性肌肉无力，运动发育不足，肌张力差是主要临床表现。膝关节常见轻度关节挛缩，肘关节 少见。新生儿期或最初几个月，这些严重预后不良的婴儿存在吸吮或吞咽困难，可导致生长障碍和复发性吸入。肋间呼吸肌无力伴膈肌相对无力导致特征的“钟形” 胸和反常呼吸（腹式呼吸）。面部肌肉相对不会受累；疾病后期累及膈肌。心脏正常。 大部分患儿可见舌颤。偶尔可见手指的姿势性震颤。

旧的自然史数据显示2岁的死亡率为 68%，4岁的死亡率为82% [Zerres et al 1997, Munsat & Davies 1996]. 随着改善呼吸和营养支持治疗，患儿的生存也逐渐改善。最近的SMA I型患儿前瞻性研究显示中位生存期为24个月 [Oskoui et al 2007] ，死亡或全天无创通气（>16小时/天）的中位时间为13.5个月 [Finkel et al 2014]。

SMA II (中间型脊髓性肌萎缩，Dubowitz病) 通常于6-12个月出现症状。虽然肌肉张力差可能在出生时或在生后最初几个月即表现显著，但是II型的SMA患儿可以缓慢地达到运动里程碑。能够独坐是获 得的最大运动里程碑。受累个体平均在青少年时期丧失独坐的能力。脊柱侧凸常见。进展性呼吸肌无力导致限制性肺疾病，这与患者并发症的发病率和死亡率相关。

II型SMA患者的预期寿命不确定。轶事资料显示有些患者可存活至青春期，有些患者甚至可存活至30-40岁。一项来自德国和波兰的关于569例II型和III型SMA患者预期寿命的回顾性研究显示68%的II型 SMA患者可存活至25岁[Zerres et al 1997]。

SMA III (青少年脊髓性肌萎缩，Kugelberg-Welander病) 通常在18个月以后发病。受累的下肢重于上肢。个体可以独立行走，但可能会经常跌倒或在2-3岁时上下楼有困难。一些在18个月之前被诊断出来的个体仍然 会获得走路的能力，尽管大多数人会随着时间的推移而丧失这种能力。在一项关于II型和III型SMA患者的回顾性研究中，对于那些3岁前发病的患者，发病 后10年的行走率为70%，对于3岁后发病的患者行走的能力保留时间更久，几乎60%的患者发病后40年仍能行走[Zerres et al 1997]。该团队也评估了来自德国和波兰的关于569例II型和III型SMA患者预期寿命，发现III型SMA患者的预期寿命与普通人群无差异[Zerres et al 1997]。

SMA IV. 肌无力通常出现于20-30岁。结果与III型SMA患者的描述类似[Brahe et al 1995, Clermont et al 1995, Zerres et al 1997]。预期寿命正常。

SMA的并发症

体重增加差伴生长障碍，限制性肺疾病，脊柱侧弯，关节挛缩和睡眠困难是SMA的常见并发症。

营养. Wang et al [2007] 描述了I型SMA患儿存在营养困难。I型SMA患儿普遍存在延髓功能障碍。对于II型SMA患者延髓功能障碍最终也成为一个严重的问题，对于III型 SMA患者仅出现于疾病的终末期。胃肠动力障碍导致便秘，胃排空延迟，以及潜在危及生命的胃食管反流误吸。必要时生长障碍可通过放置胃管解决。

肺. SMA个体, 尤其是I型和II型患者，表现出进展性的呼吸功能下降。呼吸衰竭通常是导致这类亚型死亡的原因。呼吸功能下降导致咳嗽能力受损伴下呼吸道分泌物清除不当，睡眠期间肺换气不足，以及复发性肺炎。

矫形. 在大多数II型SMA和一半的III型SMA患者中，脊柱侧凸是一个主要的问题。十岁以前，约50%的受累孩子（尤其是那些不能行走的）脊柱弯曲进展至超过50度，这些孩子需要手术。进行性脊柱侧弯可损害肺功能，严重者甚至损害心脏输出量。适当的时候可以手术治疗脊柱侧凸。关节挛缩和髋关节脱位在SMA也很常见。

代谢性酸中毒. 在疾病或禁食过程中，一种无法解释的潜在的SMA并发症是伴二羧酸尿症的严重代谢性酸中毒和低血清肉碱[Kelley & Sladky 1986]。这些代谢异常是原发性还是继发于SMA缺陷仍是未知的。虽然这些代谢紊乱的病因不明，最近的一份报告表明，糖代谢异常可能发挥作用[Bowerman et al 2012]。SMA患者应避免长时间禁食。

基因型-表型相关性

SMN1. SMN1致病变异类型和疾病的严重程度之间不存在相关性：在所有表型中观察到的纯合的 7 缺失 频率大致相同。

SMN2. SMN2基因（在每个上 构型排列）的拷贝数（剂量）范围为0-5拷贝（见 分子遗传）。携带3个或更多SMN2基因拷贝与较轻 相关[Mailman et al 2002, Prior et al 2004, Yamashita et al 2004, Soler-Botija et al 2005, Swoboda et al 2005]。从 Zheleznyakova et al [2011]等人的研究来看，一个携带4个SMN2基因拷贝的 受累 儿童患III型SMA的风险为88%。SMN2基因产生少量的全长转录本，发挥蛋白功能，导致较轻的II型或III型SMA。表 3. 总结了来自于 Mailman et al [2002] 的数据。Prior et al [2004] 报道了3例无症状、无血缘关系的SMN1基因纯合的 个体，其携带5个拷贝的SMN2基因，表明与5个SMN2基因拷贝一致的表达水平可能能够弥补SMN1基因的表达缺失。

与上述观察相反，Prior et al [2009] 描述了三个无血缘关系的SMA个体，其SMN2基因拷贝数与所观察到的轻度临床表型无关；他们存在1个碱基的替换– c.859G>C (p.Gly287Arg) – 位于SMN2基因 7，产生1个新的外显子 增强子（ESE）元件。这个新的ESE 促进了外显子7的包含，增加了SMN2来源的全长转录本的量，从而导致不太严重的表型。

SMA的假定修饰因子.同时还发现，在一些罕见的家庭中未受累的纯合的SMN1基因缺失女性，其plastin 3（由位于 位置 Xq23的PLS3基因编码）的表达高于那些SMA-受累的同胞。PLS3被证明对于轴突生长非常重要，因此可以作为SMA的保护因子 [Oprea et al 2008]。过表达PLS3也被证明可以挽救smn水平降低的斑马鱼轴突生长缺陷[Hao et al 2012]。

Table 3.

SMA I 与 SMA III患儿中SMN2 拷贝数

SMN2 拷贝数 正常 SMA I SMA III (SMA I + SMA III)
0 14.4% 0 0  
1 32% 7 (13.5%) 0 (0%) 7 (4.9%)
2 51% 43 (82.7%) 0 (0%) 43 (30.3%)
3 4% 2 (3.9%) 70 (77.8%) 72 (50.7%)
4   0 (0%) 20 (22.2%) 20 (14.1%)
合计   52 90 142

命名

严重SMA或SMA I也被一些人称为Werdnig-Hoffmann病[Hoffmann 1892, Werdnig 1971]。

在目前的分类之前，SMA II被称为慢性SMA。

SMA III曾被称为少年SMA或Kugelberg-Welander病[Kugelberg & Welander 1956]。

患病率

表 4.

SMA的发病率和估算的携带者频率

国家 每100,000 个活产婴儿的发病率 携带者频率 参考文献
英国 4 1/90 Pearn [1978]
意大利 7.8 (所有SMA) 1/57 Mostacciuolo et al [1992]
4.1 (SMA I)  
德国 10 1/50 Thieme et al [1993], Mailman et al [2002]
美国 1 8.3 1/54 Sugarman et al [2012]
1.

包括一个泛民族群体；个体的风险对于具有北欧背景 (‘高加索人’) 来说为1/47, 德系犹太人为1/67, 亚洲人为 1/59, 西班牙人为1/68，亚洲印度人为1/52，和非洲裔美国人为1/72 [Sugarman et al [2012].

鉴别诊断

表 5.

需要和脊髓性肌萎缩症(SMA)鉴别的疾病

发病年龄 疾病名称 致病基因或区域 MOI 临床特征
与SMA重叠的表型 与SMA区别的表型
出生- <6月

X-连锁婴儿脊髓性肌萎缩症

 UBA1 XL

肌张力减退、肌无力、反射消失

 多发的先天性挛缩和骨折
脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型 (SMARD1) 1 (OMIM) IGHMBP2 AR 肌无力、呼吸衰竭、反射减弱或消失 远端肌无力为主，膈肌麻痹
Prader-Willi 综合征 15q11.2-q13   肌张力减退 呼吸功能受累比较罕见.
强直性肌营养不良1型 DMPK AD 肌张力减退 缺乏舌肌震颤
先天性肌营养不良 多个基因 AR
AD		 肌张力减退、肌无力 中枢神经系统和眼睛受累
过氧化物酶体病, Zellweger 综合征谱 PEX基因家族 AR 肌张力减退 技能消失，肝脾肿大
先天性肌无力综合征 多个基因 AR
AD		 肌张力减退 眼睑麻痹、下垂，间歇性呼吸衰竭
糖原贮积症II型/pompe 病) GAA AR 肌张力减退 心脏肥大
其他: 先天性 肌病 2, 代谢性/线粒体肌病  3, 外周神经病变 4
>6 月 肉毒杆菌中毒 NA NA 近端肌无力 以颅脑神经麻痹为主要表现，急性起病
儿童后期 格林.巴利综合征 未知 肌无力 亚急性发作，感觉神经受累
杜氏肌营养不良 DMD XL 肌张力减退 血浆CK（肌酸激酶）显著增高，浓度为正常值的10-20倍
氨基己糖苷酶缺乏症(青少年型, 慢性型 ,成人型等类型) HEXA AR 下运动神经元受累的病 缓慢进展，进行性的肌张力障碍，延髓小脑退化变性
Fazio-Londe综合征(见 核黄素转运蛋白缺乏症神经元病) SLC52A2
SLC52A3 		AR 进行性延髓麻痹 仅后组颅神经受累，进展较快，在1-5年后死亡
单肢型肌萎缩 (Hirayama（平山） 病)  (OMIM) 未知 肌肉萎缩 主要是颈髓受累; 舌肌可以受累（少见），不累及其他的颅神经
其他: 外周神经病  4, 肌肉萎缩 5
成人期 脊髓延髓肌肉萎缩症 AR XL 近端的肌无力、肌萎缩 肌束颤动 缓慢进展, 男性乳房发育、睾丸萎缩和生育能力下降
肌萎缩侧索硬化症 多基因 AD
AR
XL		 许多起病时仅有下运动神经元受累症状 逐渐进展的神经退行性病变；上下运动神经元均受累
 

MOI =

 

AD = 常染色体显性遗传

 

AR = 常染色体隐性遗传

 

XL = X-连锁


1.

SMARD 有宽泛的表型谱[Guenther et al 2007].


2.
3.

 

代谢性/线粒体肌病 (见糖原贮积病[GSD I, GSD II, GSD III, GSD IV, GSD V, GSD VI] 和线粒体病概述)

 


4.

 

周围神经病: 见 腓骨肌萎缩遗传性神经病概述

 


5.

考虑颈脊髓外伤所致的其他疾病，尤其是臀位分娩, 伴婴儿小脑萎缩的脊髓性肌萎缩和脑萎缩相关的脊髓性肌萎缩 [Chou et al 1990, Yohannan et al 1991].

疾病管理

 

初次诊断后的评估

 

当一个个体诊断为SMA，为确定患者的疾病程度和需求，建议进行以下评估.

 

营养/喂养评估

  • 完成一次喂养所用的时间
  • 在喂养/用餐中出现疲劳的迹象 
  • 在标准生长曲线中标注患者体重（体重评估）

 

呼吸功能评估

  • 正常呼吸方式还是腹式呼吸方式
  • 用力肺活量（FVC）；在大于4岁的儿童，用手持肺活量计测定准确。 FVC大于40%的患者，呼吸道感染时发生呼吸困难的可能性要小于FVC<40%的患者
睡眠评估. 如果孩子睡觉时打鼾或者早晨醒来有疲倦感时要考虑进行睡眠的观察评估.
日常活动. 为患者独立性进行设备需求的评估，例如为提高受累个体及其照顾者在家的生活质量所需要的电动轮椅及其他辅助器具设备
骨骼矫形的评估. 骨关节挛缩、脊柱侧凸和髋关节脱位情况发展的评估.
遗传学评估. 建议找临床遗传师和或遗传咨询师进行咨询。

对症治疗

对SMA患儿的管理在对其进行诊断和进行5种类型的分型时就开始了。目前已经出台了SMA诊断和治疗共识[Wang et al 2007] (全文).

 

SMA特定的健康问题

 

营养. 在SMA I型患儿延髓功能障碍比较普遍，在疾病的早期就应该考虑进行胃造瘘提供营养。 延髓功能障碍也最终将成为SMA II型患者和SMA III型较晚病程的一个严重的问题. 胃肠动力障碍将导致便秘、胃排空延迟、潜在危及生命的胃食管反流。
肺部. 在SMA I型和II型患儿，很少见于SMA III型患儿，会出现进行性的肺功能的下降。需要请一个熟知SMA疾病的呼吸科专家进行会诊咨询。肺功能评估和干预指南已经作为一部分内容发表在 脊髓性肌萎缩症护理标准共识[Wang et al 2007]里.
管理的方式（取决于家庭的倾向）包括非呼吸系统的支持、无创呼吸机和有创呼吸机（气管切开机械通气），这些疾病管理方式应该在呼吸衰竭发生之前就与患者的父母/看护者进行讨论。呼吸支持的类型取决于患者个体的呼吸系统状态，生活质量的目标和降低呼吸系统并发症的发生。姑息治疗用或者不用无创呼吸机是最严重的受累 个体的一种管理方式.
在SMA患者中使用无创呼吸机的适应症包括肺通气不，脉冲血样测定仪显示血氧饱和度下降或者是阻塞性睡眠呼吸暂停。 无创呼吸机可以有效改善SMA I型和II型患儿的睡眠呼吸参数 [Petrone et al 2007]. 在SMA患者中使用最普遍的无创呼吸机是BiPAP因为它可以有效改善胸廓和肺部的发育、减少SMA患者肺部感染和肺疾病的发生. 慢性通气的气管切开术作为一项干预措施可以与患者个体及其家庭进行商讨，然而这项措施的使用仍然存在争议，尤其是对于SMA I 型患者。
可以通过使用机械的排痰机和胸部的物理疗法进行气道的清理，尤其是在一系列的急性疾病时。在儿童神经肌肉病，包括儿童SMA，使用机械的排痰机干预似乎可以降低肺部并发症[Chatwin et al 2003, Miske et al 2004].
脊柱侧凸  较常发生于SMA II 患者。考虑进行手术矫形术取决于脊柱弯曲的程度、肺功能和骨骼的成熟度。脊柱的矫形常先于手术矫形，然而这并不足以证明脊柱矫形可以改变脊柱侧凸。
使用垂直可扩张假体钛肋骨（VEPTR）是严重脊柱侧凸的一种可能的治疗手段。Chandran和他的团队描述在11例SMA I型 和 II型患儿中使用了VEPTR ，手术后平均追踪了43个月[Chandran et al 2011]. 手术时平均年龄为6岁，没有发生手术并发症，在两例受累个体观察到内科并发症：手术后的肺炎和贫血。
一种新型技术是磁控可伸长型生长棒（MAGEC棒），患者在门诊就可以通过外置的远程磁控装置来延长生长棒的长度，解决青少年骨骼生长带来多次有创手术的烦恼。早期病人中使用这一装置的报道说明了使用这项技术是可行性，尽管它没有特异性地用于SMA患者人群。[La Rosa et al 2015].
髋关节脱位：是SMA患者另一个需要关注的骨骼系统问题。一项大队列的 受累 SMA个体的回顾性调查研究结果提示无症状的髋关节脱位是不需要进行手术的[Sporer & Smith 2003].

 

预防并发症：二级预防

应该根据发表的脊髓性肌萎缩症护理标准共识[Wang et al 2007]对SMA患者个体的提供综合性护理. 见 对症治疗

监测随访

SMA个体至少每6个月要进行一次评估；严重的患儿评估的频次要增加。

每次监测时患儿的营养情况，呼吸功能和骨骼系统的状态（包括脊柱、髋关节、关节活动度）都需要进行评估。

家系成员风险评估

见 遗传咨询 中相关内容：高风险亲属为 遗传咨询目的进行的检测。

治疗研究

目前SMA没有有效的治疗，然而一些化合物和新的治疗方法（包括直接提升SMN2基因表达全长的SMN蛋白的量和基因 替代治疗）的正在进行积极的研究.

小分子治疗

提升SMN蛋白表达量. 通过以细胞为基础的高通量筛查分析确定了一些候选的小分子，其中包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂、氨基糖苷类和喹唑酮衍生物。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs) 是一些小分子，研究显示它们可以使SMA小鼠模型来源的细胞和SMA病例来源的成纤维细胞、淋巴细胞的胞浆和核内的SMN蛋白表达量增加[Chang et al 2001, Brichta et al 2003, Sumner et al 2003, Andreassi et al 2004, Brahe et al 2005]. 然而，HDACIs 的临床实验研究（包括苯基丁酸和丙戊酸）显示却与安慰剂相比并没有显示出明显的差异[Mercuri et al 2007, Swoboda 2010].
另一个分子羟基脲，不是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，也发现可以提升SMA细胞系中SMN蛋白表达量，但是临床治疗试验中却并没有观测到症状改善的效果[Chen et al 2010]. 沙丁胺醇是一种β肾上腺素激动药，也可以提升SMA病例皮肤成纤维细胞中SMN蛋白的水平[Angelozzi et al 2008]. 至今沙丁胺醇的临床用药经验仅限于两项非盲研究，结果显示可以改善运动能力 [Kinali et al 2002, Pane et al 2008]; 采用的是非随机的安慰剂对照试验。
喹唑酮是通过以细胞为基础的高通量筛查分析获得的另一类分子，这些化合物可以增加SMN2基因启动子的活性，改变SMN mRNA的水平或者是mRNA的剪接 模式，可以提升受累SMA个体的细胞系中SMN蛋白的水平和细胞核中gem小体的数量[Jarecki et al 2005].而且，在SMA模型鼠中应用这些化合物可以延长模型鼠的平均寿命（例如提升21%~30%）[Butchbach et al 2010].

 

神经保护剂和其他治疗方法

 

一些其他的小分子也被研究但是并没有提供改善SMA的证据：加巴喷丁[Miller et al 2001]、肌酸[Wang et al 2007]和利鲁唑[Russman et al 2003]. 奥利索西(TRO19622)是一种新的神经保护剂分子，目前正在SMA病人中进行实验(NCT02628743).最后还有一种肌钙蛋白激动剂(CK-2127107) 目前正在进行SMA病人的二期临床实验(NCT02644668).

 

 

以RNA为基础的治疗方法

这种治疗方法目的是通过改变SMN2的 剪接 来提升包含外显子 7 的转录产物的比例进而增加全长SMN蛋白的量。反义寡核苷酸(Antisense oligonucleotides， ASOs) 是一种特殊设计的与SMN2转录本序列互补的单链RNA分子，可以使SMN2转录本中含有外显子7。 一个反义寡核苷酸链（ASO-10-27）通过侧脑室注射可以修正小鼠运动神经元的SMN2的剪接和修复SMN蛋白的表达[Hua et al 2011]. 全身给予ASO-10-27比侧脑室给予对于严重型SMA小鼠模型的作用效果更强皮下注射可以使SMA模型鼠的平均寿命延长25倍。在SMA模型鼠中的一些临床前令人鼓舞的数据促使目前开展了一系列的临床试验。在SMA  I-III 型病例中开展的非盲的I 期和 II 期药物临床实验结果显示该药物可以通过人体可耐受程度的腰椎穿刺直接到达脑脊液(NCT01494701, NCT01703988, NCT01839656). 这样，Ionis制药公司已经完成了ASO  ISIS-SMNRx 治疗I型婴儿SMA ( NCT02193074)和II型儿童SMA(NCT02292537)的两个III 期的临床试验的注册登记。 目前这些药物临床试验的的结果还未公布。最后，在基因诊断后症状未出现前的婴儿进行的药物临床试验也开始启动了 (NCT02386553).
至少还有两个其他的SMN2 剪接 修饰分子也在进行药物临床试验，一个是诺华制药公司的LMI070 (NCT02268552)，另一个是罗氏公司的RG7916 (NCT02633709)， 目前这些试验的结果还未公布。

 

 

基因治疗

 

以病毒为载体的输入外源SMN1的基因替代疗法也在SMA中进行研究。Foust 和他的团队证实在生后一天的SMA模型鼠中静脉注射腺病毒9（AAV9）载体携带的SMN1，可以使模型鼠获得正常寿命（>400天），而为处理的对照模型鼠的寿命只有16天 [Foust et al 2010]. 基于这些研究结果，已经开展了携带SMN1的AAV9（AVXS-101）在I型婴儿SMA中静脉注射的临床试验(NCT02122952).

 

通过点击搜索ClinicalTrials.gov网页可以获得多种疾病的药物临床试验研究信息和情况

遗传咨询

 

遗传咨询是为遗传疾病患者个体及其家庭提供 疾病自然病程、遗传传递和影响的信息，帮助他们做出明确的医学和个人决策。下面的这些章节涉及通过遗传风险评估、家族史和遗传检测来明确家庭成员的遗传背 景。这些内容并不意味着解决个体所面临的所有的个人、文化、伦理等问题，也不意味着可以替代遗传专业人士的咨询。—编者按

 

遗传方式

脊髓性肌萎缩症是一种病。

家庭成员的风险评估

先证者的父母

 

 

先证者的同胞

  • 受孕时，受累个体的每位同胞均有大约25％概率患病，大约50％概率为无症状的携带者，约25％概率即不受累，也并非携带者。
  • 备注：如果的先证者父母一方具有[2 + 0] SMN1基因型（见携带者筛查），另一方存在SMN1基因外显子7缺失[1 + 0]或SMN1基因内突变时，同胞的再发风险均较一致（比如，〜25％）。
  • 从携带者父母一方遗传了一种已知致病性变异，同时具有一种新发致病性变异的先证者（比如父母一方并无明确的SMN1致病性变异），则认为其同胞的再发风险低。 然而，由于SMN1致病性变异未明确的父母一方可能存在SMN1突变的生殖细胞嵌合，因此，仍然认为这些同胞具有SMA的患病风险[Campbell et al 1998]。

先证者的子女

  • 只有轻型SMA个体方可能生育。 其所有后代均为携带者。 杂合子（携带者）并无症状，不存在SMA的患病风险。
  • 轻型SMA患者的伴侣应进行携带者检查。 如果其伴侣显示至少存在两个SMN1基因拷贝，则其存在1/670概率成为携带者（考虑到同一染色体上存在两个SMN1基因拷贝的频率为2％，同时也有很小风险会出现SMN1基因内致病性变异）。 因此，这一对夫妇生育受累患儿的风险为1/1340。

其他家庭成员。 先证者父母的同胞，其携带SMN1基因致病性变异的风险为50％。

携带者(杂合子)检测

分子遗传学检测方法可用于确定如下人员的携带者状态：

  • 已生育多名分子遗传学确诊的SMA患儿的父母;
  • 经分子遗传学确诊的单个SMA病例的父母（即该家庭中单次出现该疾病患儿）;
  • 未经分子遗传学确诊的SMA疑似患儿的父母;
  • SMA家族史未知的人员，他们是已知携带者的伴侣。
    备注：在一般人群中，大多数人在每条染色体上有一个SMN1基因拷贝（[1 + 1] 基因型）; 然而，约5％-8％的人群在一条染色体上存在两个SMN1基因拷贝，另一条染色体缺失该基因，这即为[2 + 0]基因型。SMN1 [2 + 0] 基因型个体的携带者筛查结果会出现假阴性。

携带者检查结果的解释。SMN1基因纯合缺失的SMA患儿，其父母中约6％的SMN1基因剂量检测结果正常，原因如下：

确定携带者状态

育有超过一名经分子确诊的SMA患儿的父母中，如果确诊患儿的2个SMN1基因均为外显子7纯合缺失，则对其父母进行SMN1基因缺失/重复分析：

  • 如果双方父母均存在SMN1基因单拷贝外显子7缺失，则明确其携带者状态。
  • 如果仅父母一方存在SMN1基因单拷贝外显子 7缺失，未证实存在SMN1基因外显子7缺失的另一方有可能在其一条5号染色体上存在2个SMN1基因，而另一条5号染色体上并无SMN1基因（比如，SMN1 [2+0] 基因型）

如果患儿证实为复合杂合子，一个SMN1基因拷贝存在外显子7缺失，另一个SMN1基因拷贝存在基因内变异，则对双亲进行SMN1基因的剂量分析：

育有经分子确诊的单个SMA患儿的父母（比如家庭单次出现病例），如果确诊患儿的2个SMN1基因均存在外显子7纯合缺失，则首先对父母进行SMN1基因剂量分析：

  • 如果双方父母均存在SMN1基因单拷贝外显子7缺失，则明确其为携带者。
  • 如果仅父母一方存在SMN1基因单拷贝外显子7缺失，则需要排除如下可能情况：
    • 未经证实存在SMN1基因外显子7缺失的父母一方可能一条5染色体号上具有两个SMN1基因拷贝，另一条5号染色体并无SMN1基因拷贝（即SMN1[2 + 0] 基因型）。
      备注：（1）对 SMN1[2 + 0]基因型父母一方的其他家庭成员进行检测可能会提供信息：通常他/她的父母中有一方存在缺失（1/0 SMN1基因型），另方则有三个或更多个SMN1基因拷贝（2/1 SMN1基因型）。（2）如果SMA患儿的父母一方符合一条5号染色体上具有两个SMN1基因拷贝，另一条5号染色体并无SMN1基因拷贝（即[2 + 0] SMN1基因型），且生育了一名已知为携带者的儿童时，其后代可能遗传其不含SMN1基因拷贝的5号染色体以及来自另一方携带者的SMN1外显子7缺失或SMN1基因内致病性变异的5号染色体，因此后代子女发生SMA疾病的风险为25％。
    • 该患儿可能存在外显子7新发缺失。

 

如果患儿确定存在SMN1基因单拷贝外显子7缺失，同时另外一个SMN1基因拷贝出现基因内致病性变异时，首先应对其双亲进行SMN1基因剂量分析。

 

生育未经分子确诊的SMA疑似已故患儿的父母。 第一步首先要检测任何可获得的组织样本，比如肌肉活检组织（即使包埋于石蜡中）和新生儿筛查血斑。上述样本通常可以提供足够的 DNA，便于进行分子遗传学检测 。

如果并未获得DNA，则对其双亲进行SMN1基因剂量分析。

  • 如果双方父母均存在SMN1基因单拷贝外显子7缺失，则明确其为携带者。
  • 如果仅父母一方存在SMN1基因单拷贝外显子7缺失，则应考虑对未检测到缺失的父母一方进行SMN1基因的序列分析。
  • 如果双方父母均不存在SMN1基因单拷贝外显子7缺失，则应考虑其他的诊断。

对SMA家族史未知的人员进行携带者检查（比如携带者的伴侣），要求进行SMN1基因的剂量分析。如果该个体并未发现至少2个SMN1拷贝，则成为携带者的可能性大约为1/670（考虑到同一染色体上存在两个SMN1基因拷贝的频率为2％，同时也有很小风险会出现SMN1基因内致病性变异）。

 

遗传咨询相关的问题

家庭计划

  • 遗传风险和携带者状态的明确以及产前检测的讨论，其最佳时间均在妊娠之前。
  • 应为受累的、携带者或具有携带者风险的青少年个体提供恰当的遗传咨询（包括对后代的潜在风险以及生殖选择进行讨论）。

DNA银行可以存储DNA（通常从白细胞中提取），以备日后使用。 因为未来的检测方法以及我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会有提高，所以应考虑为受累个体建立DNA银行。

 

产前检测和植入前遗传诊断

 

高风险妊娠。 一旦父母双方的SMN1基因致病性变异已知，或该家庭已建立连锁分析，则可以对高风险妊娠进行产前检测，并针对SMA进行植入前遗传诊断[Moutou et al 2003, Malcov et al 2004]。

 

产前检测可能发生的情况以及检测结果解释的问题如下：

  • SMA患儿的父母。 可以预测到的是，正如先前的受累同胞一样，相同基因型（比如分子遗传检测结果）的胎儿会具有相似的临床表型。
  • 在亲属及其伴侣检测期间，一方或双方父母为SMN1基因致病性变异杂合子。在这种情况下：
    • 解释受累患儿的检测结果、预测临床结果可能较困难，应该进行正式的遗传咨询。
    • 产前标本的SMN2基因拷贝数检测可能有助于更好地预测受累患儿的表型。

低风险妊娠。 对于胎动减少的胎儿，SMA患病风险并未增加时，仍需要考虑SMA，在鉴别诊断中讨论的疾患也是如此 [MacLeod et al 1999]。

 

来源

GeneReviews的工作人员选择如下具体疾病和/或支持型社会组织和/或注册机构，造福这种疾病的个体及其家属。 GeneReviews对其他组织提供的信息并不负责。有关选择标准的信息，请点击此处。

 

 

  • Cure SMA
    925 Busse Road
    Elk Grove Village IL 60007
    电话: 800-886-1762 (toll-free)
    电子邮箱: familysupport@curesma.org
    www.curesma.org
  • FightSMA
    8016 Staples Mill Road
    Richmond VA 23228-2713
    电话: 703-299-1144
    电子邮箱: web@fightsma.org
    www.fightsma.org
  • Medline Plus
    脊髓性肌萎缩症
  • My46 Trait Profile
    脊髓性肌萎缩症
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
    脊髓性肌萎缩症
  • National Organization for Rare Disorders (NORD)
    55 Kenosia Avenue
    PO Box 1968
    Danbury CT 06813-1968
    电话: 800-999-6673 (toll-free); 203-744-0100; 203-797-9590 (TDD)
    传真: 203-798-2291
    电子邮箱: RN@rarediseases.org; genetic_counselor@rarediseases.org; orphan@rarediseases.org
    脊髓性肌萎缩症
  • NCBI基因和疾病
    脊髓性肌萎缩症
  • Claire Altman Heine Foundation, Inc.
    该基金会主要在于支持SMA人群携带者筛查，同时增加公众以及医学社团对SMA的认识。
    1112 Montana Avenue
    #372
    Santa Monica CA 90403
    电话: 310-260-3262
    传真: 310-393-7154
    电子邮箱: deb@preventsma.org
    www.clairealtmanheinefoundation.org
  • Muscular Dystrophy Association - USA (MDA)
    222 South Riverside Plaza
    Suite 1500
    Chicago IL 60606
    电话: 800-572-1717
    电子邮箱: mda@mdausa.org
    www.mda.org
  • International SMA Patient Registry
    Indiana University School of Medicine, Department of Medical & Molecular Genetics
    410 West Tenth Street
    HS 4000
    Indianapolis IN 46202-3002
    电话: 866-482-0248
    传真: 317-278-1100
    电子邮箱: smareg@iupui.edu
    smaregistry.iu.edu

分子遗传

分子遗传学和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息有所不同：表中可能会包含更多的最新信息。 -ED。

 

表A.

脊髓性肌萎缩症: 基因和数据库

基因 染色体位置 蛋白 Locus Specific 特异等位基因数据库？ HGMD
SMN1 5q13​.2 运动神经元存活蛋白

 

 alsod/SMN1 遗传突变
ALS突变数据库(SMN1)
SMN1 主页 - Leiden Muscular Dystrophy 主页 		SMN1
SMN2 5q13​.2 运动神经元存活蛋白 alsod/SMN2 遗传突变
ALS突变数据库(SMN2)
SMN2数据库		 SMN2
 

数据符合如下标准参考： 基因来自于HGNC; 染色体定位，locus name（特异等位基因名称）, 关键区域，complementation group均来源于OMIM; 蛋白来自于UniProt。 关于数据库的描述，请点击此处链接。

 


 

Table B.

脊髓性肌萎缩症OMIM路径（全部内容可参见OMIM）

 

253300 脊髓性肌萎缩症, I 型; SMA1
253400 脊髓性肌萎缩症,  III 型; SMA3
253550 脊髓性肌萎缩症,  II型; SMA2
271150 脊髓性肌萎缩症,  IV型; SMA4
600354 运动神经元存活基因1; SMN1
601627 运动神经元存活基因2; SMN2
602595 GEM相关蛋白 2; GEMIN2
603519 SURVIVAL MOTOR NEURON DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 1运动神经元生存域1; SMNDC1

分子遗传学病理机制

SMN1基因产生全长的脊髓运动神经元存活蛋白，对于下端运动神经功能至关重要[Lefebvre et al 1995]。SMN2基因主要产生缺乏外显子7的脊髓运动神经元存活蛋白，后者相对缺乏稳定性。SMA是由于SMN1基因缺失所致，SMN2基因不能完全代偿SMN1基因产生的蛋白。然而，当SMN2基因（剂量）拷贝数增加时，SMN2基因产生的少量全长转录产物通常可引起较轻的II型或III型SMA。

 

SMN1和SMN2

基因结构.  SMN基因位于染色体5q12.2-q13.3，该区域异常复杂，具有重复序列，假基因，反转录元件，缺失和反向重复 [Biros & Forrest 1999]。 未受累的个体具有两个编码SMN蛋白的基因，在染色体上串联排列：SMN1基因（端粒端拷贝，NM_000344.3）和SMN2基因（着丝粒端拷贝，NM_017411.3）。

 

  •  SMN1基因的其他术语 telSMN, SMNt (t 代表端粒端), SMNT
  • SMN2基因的其他术语: cenSMN, SMNc (c 代表着丝粒端), BCD541, SMNC

SMN1基因和SMN2基因各包含9个外显子，仅存在8个核苷酸（5个位于内含子; 3个位于外显子，分别位于外显子6、7和8）的差异[Biros & Forrest 1999]。SMN1基因和SMN2基因具有99％以上的核苷酸同源性，并且两者均能够编码294个氨基酸的RNA结合蛋白—SMN蛋白，这对于snRNP复合物有效装配所必需的。

 

有关基因和蛋白信息的详细总结，请参见表A，基因。

致病性变异. SMN1丧失会导致SMA。SMA个体为SMN1基因至少外显子7的纯合缺失，或者是具有外显子7缺失同时伴随SMN1基因无活性致病性变异的复合杂合子。在具有SMA临床亚型的患者中，超过95%SMA患者并检测不到SMN1基因外显子7的缺失，这是由于SMN1基因的纯合缺失或者SMN1基因转化为SMN2基因（可能是由于这两个基因具有高度同源性）。

 

表6.

GeneReview中讨论的SMN2基因变异

DNA 核苷酸变异 预测蛋白的改变 参考序列
c.859G>C p.Gly287Arg NM_017411​.3
NP_059107​.1
 

关于变异分类的备注：该表所提供的变异均由作者提供。GeneReviews  人员尚未独立验证这些变异的分类。

 

 

关于命名的备注：GeneReviews 遵从人类基因组变异学会标准命名约定(www​.hgvs.org )。关于命名的解释，请见快速参考。

 

正常的基因产物：SMN定位于称为“gems”的新型核结构内；gems似乎与（并可能与之相互作用）coiled小体类似，认为后者在小核RNAs的加工和代谢中发挥作用[Liu & Dreyfuss 1996]。证据表明，SMN蛋白在snRNP（小核核糖核蛋白）的生物学合成和功能中发挥作用 [Fischer et al 1997, Liu et al 1997, Pellizzoni et al 1998]。SnRNPs和其他可能的剪接成分会从失活到活化功能形式再生。 SMN对于这些剪接体的组装和再生是必须的[Pellizzoni et al 1998]。SMN以模式调控的方式完成上述过程，将多个RNA结合蛋白与数个RNA结合在一起，有助于特异性蛋白组装至靶RNAs上。

 

 

有报告显示，SMN蛋白会影响其他的细胞活性，如细胞凋亡和翻译调控[Strasswimmer et al 1999, Lefebvre et al 2002, Vyas et al 2002]。 SMN通过阻断数个胱天蛋白酶和其他细胞存活关键调节因子的激活来调控凋亡[Anderton et al 2013]。 SMN通过与多核糖体结合来调控翻译，进而抑制了翻译[Sanchez et al 2013]。

 

 

异常的基因产物。 SMA 可能是由于剪接体snRNP复合物生物合成和运输过程发生遗传缺陷所致。SMN突变蛋白，如在SMA患者中发现的SMN蛋白缺乏野生型SMN蛋白的剪接再生活性。SMN蛋白的减少会降低细胞snRNP的组装能力，改变剪接体成分的水平，引起剪接缺陷，并使细胞生长和功能所必需的特异性mRNA及其编码蛋白的生成能力受损。剪接缺陷如何导致运动神经元特异性疾病则尚不清楚 [Workman et al 2012]。

 

 

References

Published Guidelines/Consensus Statements

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Chapter Notes

Revision History

Erika Finanger, MD (2016-present)
Thomas W Prior, PhD, FACMG (2000-present)
Barry S Russman, MD; Oregon Health and Science University (2000-2016)

Revision History

  • 22 December 2016 (sw) Comprehensive update posted live
  • 14 November 2013 (me) Comprehensive update posted live
  • 27 January 2011 (me) Comprehensive update posted live
  • 3 April 2006 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 15 July 2004 (br) Revision: Management
  • 17 October 2003 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 24 February 2000 (me) Review posted to live Web site
  • 28 February 1999 (br) Original submission