临床特征.

RPE65相关的Leber先天的黑蒙症/早发型严重视网膜营养不良(RPE65-LCA/EOSRD)是一种在出生和5岁之间的典型表现为严重的遗传性视网膜变性(IRD) 。尽管中央视力变异多样化，该病的标志性特征存在严重性的视觉损害伴有欺骗性维持的视网膜结构。 视力在前10年相对稳定，但在青春期开始下降。大部分受累的个体在20岁时为法律上的盲人（视力20/200和/或视野从固定角度延伸<20度）。在20岁之后，视力进一步下降，到40岁前所有的受累个体均会成为法律上的盲人并且大部分完全丧失视力（如，无光感）。有报道在功能下降的等位基因的个体中呈较轻的疾病表型。

诊断/检测. 

RPE65-LCA/EOSRD的诊断是建立在一个先证者 有提示性临床表征以及通过分子遗传学检测在RPE65中双等位基因的 致病性变异。

管理.

对症治疗：建议患有任何类型的遗传性视网膜营养不良的患者饮食均衡，以达到美国农业部推荐的最低营养参考每日摄入量（RDI）。由于夜视不佳，建议患者使用手电筒进行照明。患有RPE65 -LCA / EOSRD的儿童通常智力正常，但由于视力障碍，可能会出现学习困难和/或精神/行为问题。那些有学习障碍的人将受益于转诊给发育儿科医生，以考虑参加一项持续的护理和支持计划。 

视网膜下基因 补强是FDA批准的一种疗法，通过使用重组腺相关病毒（AAV）载体为使用RPE65蛋白质产物的细胞提供功能拷贝的基因来补偿功能丧失性 RPE65变异 (从而改善视力)。 年龄在12个月至65岁之间分子确诊为RPE65 -LCA / EOSRD的患者适合使用该疗法。

监护：定期随访眼科表现、发育/教育需求、精神/行为问题以及家庭支持/资源需求。

应避免的因素/情形： 尽管在RPE65-IRD患者中并不常见，但应提醒避免反复戳和压眼睛，因为这可能会损坏角膜和/或视网膜。

对有风险的亲属的评估： 对RPE65 -LCA / EOSRD患者的兄弟姐妹阐明遗传状况是适当的，以便辨识那些可从基因替代疗法或其他治疗中的受益者。

正在研究的疗法： 当前对FDA批准的基因替代疗法的临床研究持续进展。口服类维生素A也正在探索可否作为补充治疗。

遗传咨询.

RPE65-LCA/EOSRD以常染色体隐性遗传方式遗传。受孕时，受累的个体的每个同胞有 25% 的机会受累，50% 的机会成为无症状携带者，有25% 的机会既不受累也不是携带者。  一旦在受累家庭成员中确定了RPE65基因的致病性变异， 对高风险亲属进行携带者检测，对风险增加的妊娠进行产前检查，以及进行植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing）也是可行的。

提示性发现

具有以下临床、视网膜电图（ERG）和影像学表现的个体应怀疑为RPE65相关的LCA/EOSRD。

临床发现

• 在出生和5岁之间的症状早发。
• 眼球飘忽不定或眼球震颤
• 某些情况下瞳孔对光的反应差
• 显著的夜盲症
• 眼指征(如, 戳、揉或按压眼睛以刺激磷光体使视觉感知)。在考虑为LCA的致病特征，眼指征也常见于其他类型的严重视力障碍，而在RPE65 -LCA患者中则通常少见。
• 中枢视力下降到20/100范围（如果最初的表现在1到5岁之间，则可能保留程度不一）。与一年到五岁之间的发病相比，一岁前发病的患者中心视力通常较差。  
• 眼底检查差异可能很大，发病初期可能看起来正常。相关症状包括RPE斑点、血管萎缩性的色素性视网膜病变、视神经苍白、RPE层白点、类似牛眼性黄斑病变的旁中心凹RPE缺失、以及视神经盘脉络膜小疣(请参阅Leber先天性黑蒙/早发型严重视网膜营养不良概述Leber Congenital Amaurosis / Early-Onset Severe Retinal Dystrophy Overview)。

全视野视网膜电图（ERG）结果。ERG是一种电生理检测，可评估视网膜层的感光细胞和近端神经元层的功能状态。ERG代表数百万个视网膜细胞的复合反应。在RPE65相关的LCA / EOSRD患者中，ERG信号几乎检测不到或严重异常[Jacobson et al 2009]。当临床表现的发作较晚时（即1至5岁之间），变化的ERG结果可能包括暗适应暗视（视杆）ERG以及浅适应明视（视锥）ERG的残存活性。

影像学表现

• 眼底自发荧光(FAF) 可以检测RPE和脉络膜内的自发荧光物质（例如脂褐素和黑色素），这些物质可标示视网膜健康状态。视循环周期中的酶促阻滞，会导致可被观察到的短波长（SW）眼底自发荧光严重减弱或缺失。在OCT检测中呈相对存留的中央视网膜结构和在近红外FAF检测中呈现出SW-FAF信号显著异常或丧失，基本上是这种特殊LCA分子亚型的病理学特征[Lorenz et al 2004]。对幼儿行 SW-FAF检测通常无需麻醉。
• 光学相干断层扫描(OCT) 是一种基于光的成像技术，该技术使用组织差异的光学干涉来创建高分辨率的横截面（微米级）图像，以测量视网膜厚度并确定视网膜中哪些视网膜外层涉及视网膜退行性病变[Huang et al 1991, Huang et al 1998]。RPE65 -LCA / EOSRD不同患者中的OCT发现可有差异，亦可包括存留的中央凹区和周边边薄的外核层（ONL）[Jacobson et al 2005, Jacobson et al 2007, Maeda et al 2009]。
• 注意：虽然两项研究表明RPE65 -LCA / EOSRD中的OCT揭示了中央凹ONL层的厚度随年龄而减少  [Jacobson et al 2007, Cideciyan et al 2013]，第三项研究（测量了中央凹的整个视网膜厚度） ）未发现中央凹ONL层厚度与年龄之间的关系[Chung et al 2019]。

建立诊断

RPE65-LCA/EOSRD的诊断是建立在带有提示性临床症状（suggestive findings）的先证者通过分子遗传学检测到RPE65的 双等位基因的 致病性变异 (请参阅表1 Table 1)。

分子遗传检测方法包括基因靶向检测 (multigene panel) 和全面基因组的检测(外显子组测序, exome array, 基因组测序)。 注意：单基因检测(RPE65的序列分析, 接着基因靶向缺失/重复分析 deletion/duplication analysis) 效用不大，通常不推荐该方法。

基因靶向检测需要临床医生确定哪个(些)基因是可能参与作用的，而基因组的检测则无此需求。由于LCA/EOSRD 具有广泛的遗传异质性(请参阅LCA/EOSRD Overview)，对带有某些提示性临床症状（Suggestive Findings）中所述特征的那些个体可能会采用多基因组合（ multigene panel）进行诊断。(请参阅选项1 Option 1)，而那些尚未拟诊为RPE65-LCA/EOSRD的个体，更可能选择使用基因组检测来诊断(请参阅选项2Option 2).

临床描述

RPE65相关的Leber先天的黑蒙症 /早发型严重视网膜营养不良

(RPE65-LCA/EOSRD)是通常在出生第一年内发病的一种视觉症状严重的视网膜病变[Cideciyan 2010]。视觉功能通常较差（ 但在某些情况下中央视力有不同程度的存留），常伴有眼球震颤和目光呆滞或几乎没有瞳孔反应。

视力障碍. 中央视力症状差异大， 但大多数 受累的 患者有严重的视力障碍(在多个家系病例中4-10岁的患儿的平均视力为20/126）[Chung et al 2019]。 虽然视力在前10年相对稳定，但进入青春期后会再次下降。 到20岁时，50%的受累患者成为法律上的盲人（视力20/200）。在20岁后，视力丧失的发展更为迅速：所有受累患者在四十多岁前都会成为法律上的盲人，并且大部分人完全丧失视觉（如，没有光感）。

其他眼科检测结果

• 晚期检测结果包括圆锥角膜和白内障。
• 屈光不正常见；大部分 受累的 个体是近视的[Chung et al 2019]。

系统发现. 对比其他遗传型的Leber 先天的 黑蒙症(请参阅 LCA/EOSRD Overview),  RPE65-LCA/EOSRD尚未见系统表现特征的报道。

基因型-表型相关性

尽管已经鉴定了大量的 RPE65 致病性变异， 但迄今为止尚未建立明确的基因型-表型相关性（genotype-phenotype correlations）[Chung et al 2019]。

有人提出RPE65-LCA/EOSRD的严重程度和RPE65 的致病性变异的位置或类型无关[Katagiri et al 2016]。

命名

Leber 先天的 黑蒙症(LCA)和早发型严重视网膜变性(EOSRD) 是临床诊断，尚无公认的定义；因此，一个 受累的 个体可以有不同的命名。 随着命名从临床描述转移到基于 基因的命名，RPE65相关的LCA/EOSRD被仍为是这些表型最合适的命名。 

患病率

据估计，在美国大概有 1,000 到 2,000 个人患有RPE65相关的遗传性视网膜营养不良(RPE65-IRD)，其中包括RPE65-LCA/EOSRD 和典型的视网膜色素变性(RP type 20) [Lloyd et al 2019] (请参阅遗传相关疾病 Genetically Related Disorders)。

RPE65相关的 IRD 已在欧洲、中东、北美和南美以及亚洲后裔中的个体有过报道[Kabir et al 2013, Verma et al 2013, Ripamonti et al 2014, Katagiri et al 2016]。

RPE65-LCA/EOSRD被认为占LCA/EOSRD 的5%-6%[Stone 2007, den Hollander et al 2008, Cideciyan 2010]。

LCA的发病率范围从 2:100,000 至3:100,000 [Koenekoop 2004] 至 1:81,000 [Stone 2007]。

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有RPE65相关性Leber 先天的黑蒙症/早发型严重视网膜营养不良（RPE65-LCA/EOSRD）的患者的疾病程度和需求，表3（Table 3）包含了评估 (如果尚未行可导致诊断的部分评估) 建议, 并总结了目的。注意某些评估可能仅在考虑视网膜下基因 补充疗法的患者中进行。 (请参阅治疗表现 Treatment of Manifestations)。

治疗表型

监测

应避免的因素/情形

应尽可能避免让孩子反复戳和压眼睛，这可能会损坏角膜和/或视网膜。

评估亲属的风险

阐明具有RPE65-LCA/EOSRD的个体同胞的遗传情况是适当的，以便确定可能从 基因 替代疗法或其他治疗中受益的人。

有关与高风险亲属进行遗传咨询为目的的测试问题，请参阅遗传咨询（Genetic Counseling）。

正在研究的疗法

针对RPE65-LCA/EOSRD变异FDA批准 基因 替代疗法的临床研究 (例如, 视网膜下注射表达全长RPE65蛋白的AAV2载体)正在进行中。 一项 I/IIb 期临床试验(NCT02781480) 中AAV2 载体含有AAV5衣壳(AAV2/5)含有密码子优化的受RPE特异性启动子驱动的 RPE65  (在小鼠中与先前的载体比较增加了RPE65的表达) [Georgiadis et al 2016]。

口服视黄醇补充剂 正在研究作为RPE65的酶产物一种可能替代品。在 Rpe65缺陷的小鼠中口服9-顺式视黄醇药物的惊人疗效提供了概念性证据[Van Hooser et al 2000, Van Hooser et al 2002]。值得注意的是，9-顺式视黄醇代替了11-顺式视黄醇，后者是不稳定的，因不稳定而不适合药物开发; 此外，9-顺式视网醇与异视紫红质结合，后者也能够进行光转导。

14例患者患有RPE65相关的LCA(n=7) 或LRAT相关的LCA(n=7) 采用口服补充QLT091001 (合成的 9-顺式视网膜醋酸酯) 一周的临床1期试验 [Koenekoop et al 2014]。该药物耐受性良好，并且在大多数患者中，视敏度和Goldmann视野测试得到了改善。在14个患者中的6个中，这些改善在单周治疗后持续了一年以上。

在Ib 期后续多中心试验中， 18 名 RPE65-相关的LCA (n=13) 或 LRAT-相关的-LCA (n=5)患者接受了口服补充QLT091001一周[Scholl et al 2015]。结果与先前的I期研究一致：大多数患者在头两个月表现出视力改善。此外，通过OCT测量，治疗反应者通过OCT测量的的感光细胞外段长度明显长于非反应者，这表明完整的感光细胞完整性可以预测对治疗的反应。请注意，这种治疗后的患者也已记录了视杆介导功能在视网膜范围内的急剧改善[Jacobson et al 2015a]。 可逆的副作用很常见，包括头痛、疲劳、畏光、幻视、红疹、潮红、恶心和呕吐，甘油三酸酯、LDL、胆固醇、AST和ALT升高，以及HDL和甲状腺素水平降低。还报道了颅内高压，这是类维生素A的已知的副作用，也被报道过。

该口服类维生素A的III期试验正在计划中。该药物除了可以作为视循环缺陷的遗传性视网膜疾病的单一疗法外，这种口服类视黄醇也可以联合基因治疗提供潜在的协同作用。

在美国搜索 ClinicalTrials.gov 和在欧洲搜索 EU Clinical Trials Register 以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。注意：可能没有针对该疾病的临床试验。

遗传模式

RPE65-相关的Leber先天的黑蒙症/早发型严重视网膜营养不良 (LCA/EOSRD) 是以 常染色体隐性遗传 方式遗传。

 先证者的父母

• 受累的 个体的父母均是杂合子 (例如， 一种 RPE65 致病性变异的携带者)。
• 杂合子 (携带者) 没有发生LCA/EOSRD的风险。 

 先证者的同胞

• 受孕时， 受累的个体的每个同胞都有 25% 的机会受累，有50%的机会成为无症状 携带者, 有25%的机会不受累且不是携带者。
• 杂合子 (携带者) 没有发生LCA/EOSRD的风险。

先证者的后代. 患有 RPE65-LCA/EOSRD的患者的后代带有一个RPE65 致病性变异，是杂合子（携带者）。

其他家庭成员.  先证者父母的同胞都有50%的风险成为RPE65 致病性变异的 携带者。

携带者 (杂合子) 检测

对高危亲属进行携带者测试需要事先鉴定该家族中的RPE65致病变异。

相关遗传咨询问题

以早期诊断和治疗的目的来评估亲属的风险请参阅管理，亲属风险评估 Evaluation of Relatives at Risk 。

计划生育

• 确定遗传风险，阐明 携带者状态以及讨论是否可以进行产前检查的最佳时间是在怀孕之前。
• 向 受累的，携带者或有携带者风险的年轻人提供遗传咨询（包括对后代的潜在风险的讨论和生殖选择）是适当的。

DNA库  是DNA（通常从白细胞中提取）的保存，以备将来使用。由于测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会提高，因此应考虑 受累的 个体DNA的储存 。 

产前检测和植入前遗传学检测

一旦在 受累的 家庭成员中鉴定出了RPE65的致病性变异，为高风险的妊娠者进行产前检测和植入前遗传学检测（ preimplantation genetic testing）是可行的。

在医疗专业人员之间以及在家庭内部关于使用产前检查的观点可能存在差异，特别是如果考虑将检查用于终止妊娠的目的而不是早期诊断。尽管大多数中心将有关产前检查的决定视为父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。

分子致病机理

通常，感光细胞通过光子使视觉发色团11-顺式视黄醇向全反式视黄醇的异构化来感测光。该发色团结合视杆蛋白和视锥蛋白，形成视紫红质和其他视觉色素，并在光转导中起重要作用。然后通过所谓视觉循环的途径将所有反式视黄醇都转换回11-顺式视黄醇以持续进行光转导。RPE65是从全反式视黄醇再生11-顺式视黄醇所需的关键限速酶。

因此，没有RPE65功能，11-顺式视黄醇将不能从11-反式视黄醇再生，从而导致感光细胞缺乏光转导以及随后的视网膜变性，这可能是由于视黄酯的积累。 

病因的机制. 所有致病性变异被认为是等位基因的 功能丧失性， 其导致了RPE65的功能完全丧失或RPE65的功能显著下降。

RPE65-特定的实验室技术考虑.  通过序列分析检测到的RPE65致病性变异接近超过200多种。 其中包含外显子1-7的大 纯合性 缺失 在一个家庭中的诊断为早发型视网膜色素病变的6个孩子中被报道[Al-Gazali & Ali 2010]。

文献引用

• Al-Gazali L, Ali BR. Mutations of a country: a mutation review of single gene disorders in the United Arab Emirates (UAE). Hum Mutat. 2010;31:505 - 20. [PubMed: 20437613]
• Astuti GDN, Bertelsen M, Preising MN, Ajmal M, Lorenz B, Faradz SMH, Qamar R, Collin RWJ, Rosenberg T, Cremers FPM. Comprehensive genotyping reveals RPE65 as the most frequently mutated gene in Leber congenital amaurosis in Denmark. Eur J Hum Genet. 2016;24:1071 - 9. [PMC free article: PMC5070892] [PubMed: 26626312]
• Bainbridge JW, Mehat MS, Sundaram V, Robbie SJ, Barker SE, Ripamonti C, Georgiadis A, Mowat FM, Beattie SG, Gardner PJ, Feathers KL, Luong VA, Yzer S, Balaggan K, Viswanathan A, De Ravel TJ, Casteels I, Holder GE, Tyler N, Fitzke FW, Weleber RG, Nardini M, Moore AT, Thompson DA, Petersen-Jones SM, Michaelides M, Van Den Born L. I, Stockman A, Smith AJ, Rubin G, Ali RR. Long-term effect of gene therapy on Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med. 2015;372:1887 - 97. [PMC free article: PMC4497809] [PubMed: 25938638]
• Bainbridge JW, Smith AJ, Barker SS, Robbie S, Henderson R, Balaggan K, Viswanathan A, Holder GE, Stockman A, Tyler N, Petersen-Jones S, Bhattacharya SS, Thrasher AJ, Fitzke FW, Carter BJ, Rubin GS, Moore AT, Ali RR. Effect of gene therapy on visual function in Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008;2008;358:2231 - 9. [PubMed: 18441371]
• Chung DC, Bertelsen M, Lorenz B, Pennesi ME, Leroy BP, Hamel CP, Pierce E, Sallum J, Larsen M, Stieger K, Preising M, Weleber R, Yang P, Place E, Liu E, Schaefer G, DiStefano-Pappas J, Elci OU, McCague S, Wellman JA, High KA, Reape KZ. The natural history of inherited retinal dystrophy due to biallelic mutations in the RPE65 gene. Am J Ophthalmol. 2019;199:58 - 70. [PMC free article: PMC6445969] [PubMed: 30268864]
• Chung DC, Mccague S, Yu ZF, Thill S, Distefano-Pappas J, Bennett J, Cross D, Marshall K, Wellman J, High KA. Novel mobility test to assess functional vision in patients with inherited retinal dystrophies. Clin Exp Ophthalmol. 2018;46:247 - 59. [PMC free article: PMC5764825] [PubMed: 28697537]
• Cideciyan AV. Leber congenital amaurosis due to RPE65 mutations and its treatment with gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2010;29:398 - 427. [PMC free article: PMC2903652] [PubMed: 20399883]
• Cideciyan AV, Jacobson SG, Beltran WA, Sumaroka A, Swider M, Iwabe S, Roman AJ, Olivares MB, Schwartz SB, Komaromy AM, Hauswirth WW, Aguirre GD. Human retinal gene therapy for Leber congenital amaurosis shows advancing retinal degeneration despite enduring visual improvement. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:E517 - 25. [PMC free article: PMC3568385] [PubMed: 23341635]
• den Hollander AI, Roepman R, Koenekoop RK, Cremers FP. Leber congenital amaurosis: genes, proteins and disease mechanisms. Prog Retin Eye Res. 2008;27:391 - 419. [PubMed: 18632300]
• Georgiadis A, Duran Y, Ribeiro J, Abelleira-Hervas L, Robbie SJ, Sunkel-Laing B, Fourali S, Gonzalez-Cordero A, Cristante E, Michaelides M, Bainbridge JW, Smith AJ, Ali RR. Development of an optimized AAV2/5 gene therapy vector for Leber congenital amaurosis owing to defects in RPE65. Gene Ther. 2016;23:857 - 62. [PMC free article: PMC5143366] [PubMed: 27653967]
• Glen WB Jr, Peterseim MMW, Badilla R, Znoyko I, Bourg A, Wilson R, Hardiman G, Wolff D, Martinez J. A high prevalence of biallelic RPE65 mutations in Costa Rican children with Leber congenital amaurosis and early-onset retinal dystrophy. Ophthalmic Genet. 2019;40:110 - 7. [PubMed: 30870047]
• Hauswirth WW, Aleman TS, Kaushal S, Cideciyan AV, Schwartz SB, Wang L, Conlon TJ, Boye SL, Flotte TR, Byrne BJ, Jacobson SG. Treatment of leber congenital amaurosis due to RPE65 mutations by ocular subretinal injection of adeno-associated virus gene vector: short-term results of a phase I trial. Hum Gene Ther. 2008;19:979 - 90. [PMC free article: PMC2940541] [PubMed: 18774912]
• Huang D, Swanson EA, Lin CP, Schuman JS, Stinson WG, Chang W, Hee MR, Flotte T, Gregory K, Puliafito CA, Fujimoto JG. Optical coherence tomography. Science. 1991;254:1178 - 81. [PMC free article: PMC4638169] [PubMed: 1957169]
• Huang Y, Cideciyan AV, Papastergiou GI, Banin E, Semple-Rowland SL, Milam AH, Jacobson SG. Relation of optical coherence tomography to microanatomy in normal and rd chickens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998;39:2405 - 16. [PubMed: 9804149]
• Hull S, Mukherjee R, Holder GE, Moore AT, Webster AR. The clinical features of retinal disease due to a dominant mutation in RPE65. Mol Vis. 2016;22:626 - 35. [PMC free article: PMC4901053] [PubMed: 27307694]
• Jacobson SG, Aleman TS, Cideciyan AV, Heon E, Golczak M, Beltran WA, Sumaroka A, Schwartz SB, Roman AJ, Windsor EA, Wilson JM, Aguirre GD, Stone EM, Palczewski K. Human cone photoreceptor dependence on RPE65 isomerase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:15123 - 8. [PMC free article: PMC1986623] [PubMed: 17848510]
• Jacobson SG, Aleman TS, Cideciyan AV, Roman AJ, Sumaroka A, Windsor EA, Schwartz SB, Heon E, Stone EM. Defining the residual vision in leber congenital amaurosis caused by RPE65 mutations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50:2368 - 75. [PMC free article: PMC2731629] [PubMed: 19117922]
• Jacobson SG, Aleman TS, Cideciyan AV, Sumaroka A, Schwartz SB, Windsor EA, Traboulsi EI, Heon E, Pittler SJ, Milam AH, Maguire AM, Palczewski K, Stone EM, Bennett J. Identifying photoreceptors in blind eyes caused by RPE65 mutations: Prerequisite for human gene therapy success. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:6177 - 82. [PMC free article: PMC1087926] [PubMed: 15837919]
• Jacobson SG, Cideciyan AV, Aguirre GD, Roman AJ, Sumaroka A, Hauswirth WW, Palczewski K. Improvement in vision: a new goal for treatment of hereditary retinal degenerations. Expert Opin Orphan Drugs. 2015a;3:563 - 75. [PMC free article: PMC4487613] [PubMed: 26246977]
• Jacobson SG, Cideciyan AV, Roman AJ, Sumaroka A, Schwartz SB, Heon E, Hauswirth WW. 2015b. Improvement and decline in vision with gene therapy in childhood blindness. N Engl J Med. 2015b;372:1920 - 6. [PMC free article: PMC4450362] [PubMed: 25936984]
• Jauregui R, Park KS, Tsang SH. Two-year progression analysis of RPE65 autosomal dominant retinitis pigmentosa. Ophthalmic Genet. 2018;39:544 - 9. [PMC free article: PMC6314189] [PubMed: 29947567]
• Kabir F, Naz S, Riazuddin SA, Naeem MA, Khan SN, Husnain T. AKrAM J, Sieving PA, Hejtmancik JF, Riazuddin S. Novel mutations in RPE65 identified in consanguinous Pakistani families with retinal dystrophy. Mol Vis. 2013;19:1554 - 64. [PMC free article: PMC3716412] [PubMed: 23878505]
• Katagiri S, Hayashi T, Kondo M, Tsukitome H, Yoshitake K, Akahori M, Ikeo K, Tsuneoka H, Iwata T. RPE65 mutations in two Japanese families with Leber congenital amaurosis. Ophthalmic Genet. 2016;37:161 - 9. [PubMed: 25495949]
• Koenekoop RK. An overview of Leber congenital amaurosis: a model to understand human retinal development. Surv Ophthalmol. 2004;49:379 - 98. [PubMed: 15231395]
• Koenekoop RK, Sui R, Sallum J, Van Den Born LI, Ajlan R, Khan A, Den Hollander AI, Cremers FP, Mendola JD, Bittner AK, Dagnelie G, Schuchard RA, Saperstein DA. Oral 9-cis retinoid for childhood blindness due to Leber congenital amaurosis caused by RPE65 or LRAT mutations: an open-label phase 1b trial. Lancet. 2014;384:1513 - 20. [PubMed: 25030840]
• Le Meur G, Lebranchu P, Billaud F, Adjali O, Schmitt S, Bezieau S, Pereon Y, Valabregue R, Ivan C, Darmon C, Moullier P, Rolling F, Weber M. Safety and long-term efficacy of AAV4 gene therapy in patients with RPE65 Leber congenital amaurosis. Mol Ther. 2018;26:256 - 68. [PMC free article: PMC5763029] [PubMed: 29033008]
• Lloyd A, Piglowska N, Ciulla T, Pitluck S, Johnson S, Buessing M, O'Connell T. Estimation of impact of RPE65-mediated inherited retinal disease on quality of life and the potential benefits of gene therapy. Br J Ophthalmol. 2019;103:1610 - 4. [PMC free article: PMC6855782] [PubMed: 30658988]
• Lorenz B, Wabbels B, Wegscheider E, Hamel CP, Drexler W, Preising MN. Lack of fundus autofluorescence to 488 nanometers from childhood on in patients with early-onset severe retinal dystrophy associated with mutations in RPE65. Ophthalmology. 2004;111:1585 - 94. [PubMed: 15288992]
• Maeda T, Cideciyan AV, Maeda A, Golczak M, Aleman TS, Jacobson SG, Palczewski K. Loss of cone photoreceptors caused by chromophore depletion is partially prevented by the artificial chromophore pro-drug, 9-cis-retinyl acetate. Hum Mol Genet. 2009;18:2277 - 87. [PMC free article: PMC2685761] [PubMed: 19339306]
• Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA, Pugh EN Jr, Mingozzi F, Bennicelli J, Banfi S, Marshall KA, Testa F, Surace EM, Rossi S, Lyubarsky A, Arruda VR, Konkle B, Stone E, Sun J, Jacobs J, Dell'Osso L, Hertle R, Ma JX, Redmond TM, Zhu X, Hauck B, Zelenaia O, Shindler KS, Maguire MG, Wright JF, Volpe NJ, Mcdonnell JW, Auricchio A, High KA, Bennett J. Safety and efficacy of gene transfer for Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008;358:2240 - 8. [PMC free article: PMC2829748] [PubMed: 18441370]
• Morimura H, Fishman GA, Grover SA, Fulton AB, Berson EL, Dryja TP. Mutations in the RPE65 gene in patients with autosomal recessive retinitis pigmentosa or leber congenital amaurosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:3088 - 93. [PMC free article: PMC19699] [PubMed: 9501220]
• Pennesi ME, Weleber RG, Yang P, Whitebirch C, Thean B, Flotte TR, Humphries M, Chegarnov E, Beasley KN, Stout JT, Chulay JD. Results at 5 years after gene therapy for RPE65-deficient retinal dystrophy. Hum Gene Ther. 2018. Epub ahead of print. [PubMed: 29869534]
• Ripamonti C, Henning GB, Ali RR, Bainbridge JW, Robbie SJ, Sundaram V, Luong VA, Van Den Born I, Casteels I, De Ravel TJL, Moore AT, Stockman A. Nature of the visual loss in observers with Leber's congenital amaurosis caused by specific mutations in RPE65. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55:6817 - 28. [PubMed: 25257057]
• Russell S, Bennett J, Wellman JA, Chung DC, Yu ZF, Tillman A, Wittes J, Pappas J, Elci O, Mccague S, Cross D, Marshall KA, Walshire J, Kehoe TL, Reichert H, Davis M, Raffini L, George LA, Hudson FP, Dingfield L, Zhu X, Haller JA, Sohn EH, Mahajan VB, Pfeifer W, Weckmann M, Johnson C, Gewaily D, Drack A, Stone E, Wachtel K, Simonelli F, Leroy BP, Wright JF, High KA, Maguire AM. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;390:849 - 60. [PMC free article: PMC5726391] [PubMed: 28712537]
• Scholl HP, Moore AT, Koenekoop RK, Wen Y, Fishman GA, Van Den Born LI, Bittner A, Bowles K, Fletcher EC, Collison FT, Dagnelie G, Degli Eposti S, Michaelides M, Saperstein DA, Schuchard RA, Barnes C, Zein W, Zobor D, Birch DG, Mendola JD, Zrenner E, et al. Safety and proof-of-concept study of oral qlt091001 in retinitis pigmentosa due to inherited deficiencies of retinal pigment epithelial 65 protein (RPE65) or lecithin:retinol acyltransferase (LRAT). PLoS One. 2015;10:e0143846 [PMC free article: PMC4687523] [PubMed: 26656277]
• Stone EM. Genetic testing for inherited eye disease. Arch Ophthalmol. 2007;125:205 - 12. [PubMed: 17296896]
• Testa F, Maguire AM, Rossi S, Pierce EA, Melillo P, Marshall K, Banfi S, Surace EM, Sun J, Acerra C, Wright JF, Wellman J, High KA, Auricchio A, Bennett J, Simonelli F. Three-year follow-up after unilateral subretinal delivery of adeno-associated virus in patients with Leber congenital Amaurosis type 2. Ophthalmology. 2013;120:1283 - 91. [PMC free article: PMC3674112] [PubMed: 23474247]
• Thompson DA, Gyürüs P, Fleischer LL, Bingham EL, McHenry CL, Apfelstedt-Sylla E, Zrenner E, Lorenz B, Richards JE, Jacobson SG, Sieving PA, Gal A. Genetics and phenotypes of RPE65 mutations in inherited retinal degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41:4293 - 9. [PubMed: 11095629]
• Van Hooser JP, Aleman TS, He YG, Cideciyan AV, Kuksa V, Pittler SJ, Stone EM, Jacobson SG, Palczewski K. Rapid restoration of visual pigment and function with oral retinoid in a mouse model of childhood blindness. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:8623 - 8. [PMC free article: PMC26998] [PubMed: 10869443]
• Van Hooser JP, Liang Y, Maeda T, Kuksa V, Jang GF, He YG, Rieke F, Fong HK, Detwiler PB, Palczewski K. Recovery of visual functions in a mouse model of Leber congenital amaurosis. J Biol Chem. 2002;277:19173 - 82. [PMC free article: PMC1470660] [PubMed: 11897783]
• Verma A, Perumalsamy V, Shetty S, Kulm M, Sundaresan P. Mutational screening of LCA genes emphasizing RPE65 in South Indian cohort of patients. PLoS One. 2013;8:e73172 [PMC free article: PMC3774716] [PubMed: 24066033]
• Weleber RG, Pennesi ME, Wilson DJ, Kaushal S, Erker LR, Jensen L, Mcbride MT, Flotte TR, Humphries M, Calcedo R, Hauswirth WW, Chulay JD, Stout JT. Results at 2 years after gene therapy for RPE65-deficient Leber congenital amaurosis and severe early-childhood-onset retinal dystrophy. Ophthalmology. 2016;123:1606 - 20. [PubMed: 27102010]
• Yzer S, Van Den Born LI, Schuil J, Kroes HY, Van Genderen MM, Boonstra FN, Van Den Helm B, Brunner HG, Koenekoop RK, Cremers FPM. Tyr368His RPE65 founder mutation is associated with variable expression and progression of early onset retinal dystrophy in 10 families of a genetically isolated population. J Med Genet. 2003;40:709 - 13. [PMC free article: PMC1735582] [PubMed: 12960219]

作者注释

Daniel Chao is an Assistant Professor of Ophthalmology at the Shiley Eye Institute, Viterbi Department of Ophthalmology at University of California, San Diego. He is a vitreoretinal surgeon and runs a translational research program focused on developing new therapeutics for retinal diseases. He has a strong interest in inherited retinal diseases, and is a part-time fellow in ocular genetics at the Casey Eye Institute, Oregon Health & Science University.

Amanda Burr is a Genetic Counselor at Oregon Health & Science University's Casey Eye Institute in Portland, Oregon. She specializes in 遗传咨询 for individuals suspected or known to have inherited retinal disorders.

Dr Mark Pennesi is an Associate Professor of Ophthalmology at Oregon Health & Science University's Casey Eye Institute in Portland, Oregon. He is the chief of the Ophthalmic Genetics Division and an inherited retinal degeneration specialist.

修订历史

• 14 November 2019 (bp) Review posted live
• 26 March 2019 (dc) Original submission