临床特征.

Usher综合征1型以先天的双侧极重度感音神经性耳聋、前庭反射消失和在青春期发病的视网膜色素变性为主要特征。如果不植入人工耳蜗，患者通常不会有语言发育。视网膜色素变性 (Retinitis pigmentosa,RP)是一种进行性双侧对称的视锥和视杆细胞功能减退，青春期发病，表现为进展性视野缩小和视力下降。

诊断/检测.

Usher综合征1型的诊断需要先证者进行听觉和视网膜功能的电生理和主观测试。如果无法明确患者临床特征，可以通过鉴定MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15, USH1G和CIB2 其中一个基因的双等位基因致病性变异进行诊断。在一些家系报道中可能存在双基因遗传模式。

健康管理.

对症治疗：婴幼儿：开始试用助听器刺激残余听力，使婴幼儿适应声音刺激。医学上可行的情况下，尽早考虑人工耳蜗植入。选择非听觉交流的家庭可以使用手语和盲文（一旦发生视力损失）。 听力障碍人群的专业教育者应接受特殊训练。对有残余平衡功能的儿童进行前庭补偿治疗，对前庭功能完全丧失的儿童进行替代治疗。视网膜色素变性给予标准治疗。

监管: 对植入人工耳蜗或佩戴助听器的患者，每年应进行测听和声导抗检查，确保他们接受到了充分的听觉刺激。对极重度耳聋患儿每年进行耳内镜和声导抗检查，评估是否患有慢性中耳炎。从20岁开始，每年进行眼科检查、眼底照相、视力检查、视野检查、视网膜电图、光学相干断层扫描、眼底自发荧光检查。

应避免的药物/环境: 需要敏锐视力和/或良好平衡性的竞技运动可能会有困难，而且是危险的。由于潜入水中时迷失方向的风险较高，游泳需提高警惕。进展性的周围视野缺损导致无法安全地驾驶车辆。

亲属患病风险评估: 对有患病风险的同胞的听力评估应在出生后尽快进行，以便及早诊断和治疗听力障碍。

遗传咨询.

Usher综合征1型的遗传模式是常染色体隐性遗传。 理论上，受累个体的同胞都有25%概率受累，有50%概率为无症状的携带者， 25%概率不受累且不携带变异。当家族中的USH1致病变异明确时，可进行有风险亲属的携带者检测、高风险孕妇的产前诊断，也可行胚胎植入前遗传学诊断。

提示性特征

有以下特征表现的患者应怀疑Usher综合征1型 (USH1)：

• 先天性 (即学语前) 双侧重度-极重度感音神经性耳聋 (见遗传性听力损失和耳聋概述)；
• 无明显的前庭反应或前庭反应迟缓；
• 视网膜色素变性 (RP)；
• 大体正常的健康和智力状况，或体格检查正常；
• 家族史符合常染色体隐性遗传。

建立诊断

USH1先证者的确诊依据为上述临床特征和家族史。若临床特征不确定，发现表1基因列表中一个基因的双等位基因致病性变异即可明确诊断。

USH1的表型经常很难与很多其他耳聋和/或RP相关的综合征进行区分；因此，推荐的分子遗传学检测包括靶向基因或综合的基因组检测。

注意：单基因检测很难有效，通常不做推荐。

包含了表1中的基因和其他相关基因(见鉴别诊断)的Usher综合征靶向基因检测或更加全面的靶向基因检测（例如遗传性视网膜变性靶向基因、遗传性耳聋靶向基因），是成本最合理又最可能鉴定出遗传病因的策略，同时减少了意义不确定变异的检出和无法解释对应表型的基因中致病性变异的检出。注意：(1)靶向组合中包含的基因和每个基因的诊断敏感性在不同的实验室可能存在差异，而且会随着时间而改变。(2)有些靶向基因组合中可能不仅仅包含本篇GeneReview中疾病相关的基因。(3)在有些实验室，这种靶向组合包含了实验室定制的靶向基因和/或临床医生特定的以表型为依据定制的外显子组分析。(4)靶向组合应用的方法可能包含了序列分析、缺失/重复分析和/或其他非测序类的检测。

关于靶向基因组合的介绍请点击这里。更多临床医生定制遗传检测的详细信息请点击这里。

综合的基因组检测不需要临床医生决定哪些基因需要纳入。外显子组测序是最常用的方法；基因组测序也是可行的。

如果外显子组测序未能诊断，外显子组芯片(临床可用的情况下)可以考虑用于检测序列分析无法检测到的(多个)外显子缺失或重复。

关于综合的基因组检测的介绍请点击这里。 更多临床医生定制基因组检测的详细信息请点击这里。

临床描述

耳聋. Usher综合征1型(USH1)的听力损失是先天的(即出生时已发生)，双侧重度-极重度感音神经性听力损失(SNHI)。虽然先天性SNHI在新生儿听力筛查时就应该可以发现，但是偶尔会出现假阴性或者漏检导致未能及时诊断，出院回家后直到发现明显的言语发育迟缓才发现。除非进行人工耳蜗植入，否则受累的患儿很难有语言发育。由于USH1患者的耳聋程度很重，助听器通常效果不佳。此外，手语和盲文(一旦发生视觉损失)都是选择非听觉交流的家庭可以使用的交流方式。

平衡. USH1患者的平衡障碍通常与耳聋相关联，是该疾病典型的临床特征。虽然“前庭反射消失”的时间和程度都没有完全阐明，但是USH1患儿通常学步较晚，大约在18个月到2岁时学会走。年龄稍大的患儿可能看起来“步态笨拙”，经常发生意外受伤或难以进行需要平衡能力的活动，例如骑自行车或参加体育运动。

视觉损失. USH1患儿常常被误诊为非综合征型耳聋，直到发现学步较晚，或者视网膜色素变性(RP)的早期表现——管状视野和夜盲——加重到很明显的程度，能够被父母、老师或者患儿自己注意到。USH1患者的RP发病年龄变异很大，但是可以在婴幼儿或儿童期就发生。RP是进行性的双侧对称性视网膜光感受器退行性改变，通常从视网膜赤道部开始，早期主要为视杆细胞(暗适应状态的视觉感受器)受累，导致夜盲和视野受限(管状视野)。接着是视锥细胞(亮适应状态的视觉感受器)受累直至死亡，导致中心视力损失。随着视网膜的退化，视觉对比敏感度、色觉和活动能力的受累程度会逐渐加重。

视野范围会逐渐缩窄。视野损失的比例和程度存在家系内和家系间差异。USH1患者到30-40岁时，视野范围通常只有5-10度("重度管状")。视力下降每年显著加重[Pennings et al 2004]。USH1患者可能会完全失明。白内障和/或黄斑囊样水肿有时也会降低中心视力。这两种相关疾病是可以治疗的。

杂合子. 杂合子是无症状的。

基因型-表型关联

USH1相关基因致病性变异的基因型-表型关联已有报道。纯合的无效(例如无义，移码，剪接)变异与USH1相关联，而纯合错义变异，能够表达部分功能性蛋白，通常导致非综合征型耳聋或非典型Usher综合征。这种基因型和表型关联提示在耳聋患儿中检出USH1基因纯合的导致功能下降的变异时，可能该患儿会出现视觉损失。

USH1C

• c.1220delG. 对10例也门犹太人患者的听力学筛查结果表明，40岁以下的个体听力正常，但是年老的个体会出现轻度-重度高频听力损失。这是首次报道USH1患者不是先天的听力损失，而是成年后发病[Khateb et al 2012]。
• c.667G>T (p.Gly223Cys). 在一个韩国队列研究中报道了常染色体显性遗传非综合征型耳聋的患者携带该杂合变异[Song et al 2020]。

CDH23. 在表型较轻的患者中检出CDH23无效(例如无义、移码、剪接)变异的频率较低，在典型Usher综合征1型(USH1D)、非典型Usher综合征、非综合征型常染色体隐性遗传耳聋12型(DFNB12)中检出无效变异的大致概率分别是88%、67%和0% [Bolz et al 2001, Bork et al 2001, Liu et al 2001, Astuto et al 2002, Bork et al 2002, Valero et al 2019]。

PCDH15. 导致功能下降的变异与非综合征型耳聋相关联，说明一些错义变异的残余功能足够维持正常视力，但不足以维持听力，而更严重的致病性变异则会导致USH1 [Ahmed et al 2001, Alagramam et al 2001, Ahmed et al 2003, Doucette et al 2009]。

CIB2. 目前为止所有已知的CIB2致病性变异(拷贝数变异、剪接、小片段插入缺失和错义变异)都与DFNB48相关联，唯一的例外是c.192G>C (p.Glu64Asp)，这个变异是在一个近亲婚配的巴基斯坦USH1J家系的4名患者中鉴定出来的[Riazuddin et al 2012]。但是Booth et al [2018]报道了在3个不同族群的家庭中检出了3个不同的功能丧失性变异均导致DFNB48 (常染色体隐性遗传非综合征型耳聋)，而不是USH1。

外显率

Usher综合征1型是完全外显的。

命名规则

Usher综合征分型(USH1, USH2, 和USH3)中的数字与临床表现的严重程度(例如耳聋的程度、是否存在前庭反射消失、视网膜色素变性的发病年龄)有关。分型中的字母(例如USH1C、USH1B)则表示在表1中相关基因的双等位基因致病性变异致病的分子亚型。

注意：Gerber et al [2006]证实USH1A座位并不存在；定位于此的9个起源于法国布雷叙尔地区的家庭，其中6个检出了MYO7A (USH1B)的致病性变异。

患病率

在早期的文献中报道的Usher综合征的患病率为3.2-6.2/100,000。据估计，在所有耳聋儿童中Usher综合征占比3%-6%，而在聋-盲患者中大约占50%。很多这类估算都早于1989年，在那之后Möller et al [1989]才将Usher综合征分为Usher综合征1型和Usher综合征2型，后来又分出了Usher综合征3型。从历史上看，先天性耳聋在特殊教育方面的需求使得Usher综合征1型患者更容易被研究者纳入到研究范围内。Usher综合征2型或者Usher综合征3型的患者能够口语交流，可以读正常学校，他们的情况在这些估算中并没有很好体现。 因此有人认为，在总人群中的Usher综合征的患病率可能显著高于估计值。

最近一项针对俄勒冈州耳聋儿童的研究表明，11%的患儿检出了Usher综合征相关基因的致病性变异，估计患病率可能高达1/6,000 [Kimberling et al 2010]。

初步诊断后的检查

为明确Usher综合征1型(USH1)患者的患病程度和需求，推荐的检查总结见表4 (如果诊断时未进行检查)。

对症治疗

监测

药物/环境规避

需要敏锐视觉和/或良好平衡感的竞技体育可能会比较困难，甚至可能是危险的。

USH1患者在水下会迷失方向，无法辨别“上方”在哪里； 因此在游泳时要格外小心。类似的，在倾斜或不平坦的路面行走时，前庭功能障碍会增加跌倒的风险。

周围视野缺损进行性加重会影响安全驾驶的能力。双眼同时睁开进行Esterman视野检查(自动化Humphrey静态视野分析仪)有助于评估在中线处外周视野损失程度。夜间驾驶能力很早就会受到影响。

亲属风险评估

对所有面临USH1患病风险的同胞在出生后尽早评估其听力，以便对听力障碍进行早期诊断和治疗。

进一步检查包括：

• 如果已知家族中的致病性变异，则进行分子遗传检测；
• 如果家族中的致病变异未知，则进行听性脑干反应(ABR)和畸变产物耳声发射(DPOAE)。

见遗传咨询，对有风险的亲属进行检测及遗传咨询。

正在研究的治疗方法

UshStat^®MYO7A基因替代  – 确定UshStat^® 对Usher综合征1型患者的长期安全性、耐受性和生物活性的研究项目。这是一项介入性I/II期临床试验，旨在评估视网膜基因治疗对MYO7A-USH1患者RP的安全性和活性。这项研究正在进行中，尚未开始招募患者。(见NCT02065011)

QR-421 反义寡核苷酸治疗 – 评估QR-421a对USH2A基因第13外显子突变导致RP患者的安全性和耐受性的研究项目(Stellar)。这是一项介入性I/II期临床试验，旨在评估反义寡核苷酸(ASO)治疗特定USH2A致病性变异导致USH2患者的RP的安全性。(见NCT03780257)

C-18-04 抗氧化治疗 – NPI-001药片与安慰剂相比治疗Usher综合征相关视网膜色素变性的安全性和有效性的研究项目。这是一项介入性2年期的I/II期临床试验，旨在评估NPI-001药片治疗Usher综合征相关视网膜色素变性的安全性和有效性。这项研究正在进行中并在招募患者。(见NCT04355689)

CL-17-01 抗氧化治疗 – 对健康受试者开展的I期NPI-001溶液单次和多次递增剂量安全性和耐受性的研究项目。这项临床试验确定了对NPI-001溶液除了最高剂量，通常都能很好的耐受，而且确定了NPI-001溶液关键的药代动力学参数。(见ACTRN12617000911392)

通过以下链接搜索适用于多种疾病和症状的临床研究信息，美国ClinicalTrials.gov ，欧洲EU Clinical Trials Register，澳大利亚和新西兰ANZCTR。

其他

维生素A补充剂. 维生素A作为光敏中间体11顺式视黄醛在视觉循环中起着至关重要的作用。虽然维生素A棕榈酸酯的治疗可能限制了孤立的RP与USH2患者的病情进展，但还没有研究评估过维生素A棕榈酸酯在USH1患者中的有效性。维生素A是脂溶性的，不会随尿液排出。因此，高剂量的维生素A膳食补充剂只能在医生的指导下使用，因为需要监测有害的副作用，如肝毒性[Sibulesky et al 1999]。值得注意的是，Berson等人[1993] 的研究是在超过18岁的人身上进行的，高剂量维生素A对儿童的影响仍然未知。受累的孕妇不应使用高剂量的维生素A补充剂，因为服用大剂量的维生素 A(即高于孕妇或哺乳期妇女每日建议摄入量)可能造成发育中的胎儿畸形。

叶黄素补充剂 可能增加视网膜黄斑色素。叶黄素、玉米黄质、内消旋玉米黄质及其氧化代谢产物以黄斑色素(MP)的形式沉积在人的中央凹和黄斑处。它们是通过食物(绿叶蔬菜、黄色和/或橙色水果及蔬菜)获得的。遗传性视网膜营养不良可能导致或者与MP的缺失相关[Aleman et al 2001]。口服叶黄素(20 mg/日)7个月对中心视觉没有效果[Aleman et al 2001]。但是，Berson et al [2010]发现服用维生素A的不抽烟成年RP患者，服用12 mg/日的叶黄素补充剂可以减缓中线外周视野损失。

Omega 3 补充剂 (例如二十二碳六烯酸[DHA])可以补充感光细胞外侧主要由多不饱和脂肪酸组成的膜。补充DHA可以显著提高血液DHA水平，并降低最终暗适应阈值和视野敏感度的进展速度[Hoffman et al 2015]。

N-乙酰-半胱氨酸(NAC)补充剂. NAC是一种安全的口服抗氧化剂，用于治疗乙酰氨基酚过量引起的肝毒性。NAC可减少RP动物模型中的氧化损伤，提高视锥细胞功能和存活率[Lee et al 2011]。在1期阶段的研究中，RP患者使用600 mg、1200 mg或1800 mg都是安全的，而且视锥细胞功能以及视敏度都有显著提高[Campochiaro et al 2020]。

蓝莓提取物补充剂. 蓝莓中的花色素甙是植物化学物质类黄酮中的一种，是强效抗氧化剂。尚未对RP或USH1患者开展研究。由于其天然来源，蓝莓提取物补充剂可能是安全且有效的。

遗传方式

Usher综合征1型(USH1)的典型遗传方式是常染色体隐性遗传。

双基因遗传和/或疾病修饰基因

• 多个受累个体中发现了一个USH1相关基因的致病性变异，以及另一个Usher综合征相关基因的致病性变异，后者可能是视网膜表型的修饰因素[Zheng et al 2005, Bonnet et al 2011, Vozzi et al 2011, Yoshimura et al 2014]。
• 虽然已经提出了Usher综合征双基因遗传的方式，特别是包含了PDZD7基因，但是只有两项研究报道了双基因遗传的证据：Ebermann et al [2010]报道了一例USH2患者在ADGRV1和PDZD7基因分别有杂合的致病性变异，Yoshimura et al [2014]报道了一例USH1患者在MYO7A和PCDH15基因分别有杂合的致病性变异。Jouret et al [2019]通过Usher综合征遗传学的大型荟萃分析得出结论，"不支持Usher综合征存在双基因遗传方式"， 认为上述文献报道的受累个体可能存在当时基因检测技术无法检测到的基因变异。

家庭成员的风险 – 常染色体隐性遗传

先证者的父母

• USH1个体的未受累父母必然是杂合子(即根据家族史推定为一个导致USH1致病性变异的携带者)。
• 建议对先证者的父母进行分子遗传学检测，确认父母分别携带杂合的USH1致病性变异，以便对再发风险进行可靠的评估。(已有报道在常染色体隐性遗传疾病中会存在新生变异，虽然发生率低但也值得关注[Jónsson et al 2017]。)
• 无症状杂合子(携带者)不会有发展成相关疾病的风险。

先证者的同胞

• 如果父母双方都有杂合的USH1致病性变异，受累个体的每个同胞在怀孕时都有25%的概率受累，有50%的概率是无症状的携带者，有25%的概率既不受累也不是携带者。
• 无症状杂合子(携带者)不会有发展成相关疾病的风险。

先证者的后代

• 除非USH1患者与另一个USH1受累的患者或携带者生育后代，否则他/她的后代会推定为USH1相关基因的致病性变异的杂合子(携带者)。
• 假定：(1) Usher综合征的患病率是1/20,000，(2) 30%的Usher综合征是1型，(3) 60%的USH1患者是MYO7A基因的双等位基因致病性变异致病；MYO7A基因致病性变异在人群中携带者的频率大约是1/165。因此，当USH1患者与听力正常且没有Usher综合征家族史的配偶生育后代，根据后代为MYO7A基因双等位基因致病性变异的概率计算，后代患Usher综合征的可能性大约是1/330。用相似的方式计算其他USH1的分子病因，这对夫妇生育USH1患儿的总的概率大约是1/300。(注意如果夫妻双方都是阿卡迪亚人或德系犹太人血统，这个概率就是不准确的。)

其他家庭成员. 先证者父母的同胞有50%的概率是USH1相关基因的致病性变异的携带者。

携带者检测

对高危亲属进行携带者检测，需要先明确该家庭中USH1的致病性变异。

亲属相关问题的遗传咨询

见管理，亲属的风险评估 ，以便及早诊断和治疗。

生育计划

• 确定遗传风险、明确携带者状况、讨论产前检测/胚胎植入前基因检测可行性的最佳时间是在怀孕前。
• 对受累的、携带的、或者有携带风险的年青的成年人，提供恰当的遗传咨询(包括讨论对后代和生育方式选择的潜在风险)。

DNA和/或细胞样本库用于储存DNA (通常从白细胞中提取)或细胞，将来可能用于Usher综合征的深入研究和治疗方法的开发。由于将来检测方法的进步，以及我们对基因、等位基因变异和疾病会有进一步认知，因此应该考虑储存受累个体的DNA和/或细胞。

产前检测和胚胎植入前检测

只有在受累的家庭成员中鉴定了USH1致病性变异，才有可能进行产前检测和胚胎植入前基因检测。

医学专业人员和家庭成员对产前检测可能存在不同的看法，特别是如果考虑到产前检测是为了终止妊娠而不是为了早期诊断。虽然大多数产前诊断中心认为产前检测是个人选择，但恰当的讨论这些问题有助于做出决定。

分子机制

Usher综合征是最常见的聋-盲共患病的遗传学疾病，有临床上和遗传学上的异质性。目前，Usher综合征已有三种临床分型，十个不同的致病基因(亚型)与其相关。研究猜测Usher综合征1型(USH1)已知的六个致病基因编码的蛋白存在相互作用。这些蛋白在眼和耳的发育中和发育后均有表达，构成纤毛结构和功能发育相关的重要的分子复合体。如果"Usher相互作用蛋白组"中任一蛋白失活或缺失，就会在内耳和视网膜中发生感觉神经功能减退[Bonnet & El-Amraoui 2012, Mathur & Yang 2015, Géléoc & El-Amraoui 2020]。

• MYO7A编码myosin VII (USH1B).
• USH1C编码harmonin (USH1C).
• CDH23编码cadherin-23 (USH1D).
• PDCH5编码protocadherin 15 (USH1F).
• USH1G编码sans (USH1G).
• CIB2编码CIB2 (USH1J).

注意：综合性的数据库(UMD-USHbases)提供了Usher综合征致病性变异的相关信息[Baux et al 2008]。

致病分子机制. USH1基因的致病性变异导致耳蜗毛细胞发育和感光细胞功能维持的缺陷。USH1的常染色体隐性遗传模式充分说明了功能丧失性致病机制。

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致谢

Edward Cohn, MD, Department of Otolaryngology, Boys Town National Research Hospital

Janos Sumegi, PhD, Department of Pathology and Microbiology, University of Nebraska Medical Center, Omaha

Claes Möller, MD, PhD, Department of Otorhinolaryngology, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Sweden

研究由FFB和NIH资助

作者史

Moises A Arriaga, MD, MBA, FACS (2020-present)
Bronya Keats, PhD; Louisiana State University Health Sciences Center (2006-2020)
William J Kimberling, PhD, FACMG; Boys Town National Research Hospital (1999-2006)
Robert K Koenekoop, MD, PhD, FACS (2020-present)
Jennifer J Lentz, PhD (2006-present)
Sandra Pieke-Dahl, PhD; Ohio State University (1999-2006)
Karmen M Trzupek, MS, CGC (2020-present)
Michael D Weston, MA; Boys Town National Research Hospital (1999-2006)

修订史

• 8 October 2020 (jjl) 修订：C-18-04抗氧化剂治疗临床试验开始(尚在研究中的疗法)
• 25 June 2020 (sw) 全面更新
• 19 May 2016 (sw) 全面更新
• 20 June 2013 (me) 全面更新
• 28 October 2010 (me) 全面更新
• 29 June 2010 (cd) 修订：USH1G可以进行序列分析和产前检测；增加了USHIH座位
• 28 May 2009 (me) 全面更新
• 14 May 2008 (cd) 修订：CDH23可以进行产前检测
• 10 December 2007 (cd) 修订：USH1C外显子3的序列分析可以临床应用
• 5 November 2007 (cd) 修订：PCDH15 (USH1F)和CDH23 (USH1D)的全编码区序列分析可以临床应用
• 7 November 2006 (me) 全面更新
• 6 February 2004 (cd) 修订：更改基因名(SANS改为USH1G)
• 13 January 2004 (wk) 作者修订
• 20 November 2003 (me) 全面更新
• 10 December 1999 (me) 审校
• 19 February 1999 (wk) 原始提交版