临床特征。

黏脂贮积症III型（ML IIIγ）是一种慢性进展性疾病，其特征在于儿童X线片显示轻度至中度多发性 骨发育不良；关节僵硬和疼痛，最初在肩关节、髋关节和指关节；颜面逐渐粗糙。心肺并发症（限制性肺部疾病，二尖瓣和主动脉瓣增厚和功能不全，左心室肥大和/或右心室 肥大）严重。少数受累个体有轻度认知障碍。由于ML IIIγ最近才与更常见的ML IIIα/β 区分开来，以前对ML III的描述可能无意中包括了这两种疾病。 因此，很多ML IIIγ的临床表现和自然病程仍待了解。

诊断/测试。

在MLIIIγ中，由于对溶酶体水解酶缺乏靶向性，血浆或其他体液中几乎所有溶酶体水解酶的活性比正常对照高10倍。GNPTG的致病性变异导致MLIIIγ，其编码UDP-N-乙酰葡糖胺酶的γ亚基：溶酶体水解酶N-乙酰葡糖胺1-磷酸转移酶。（值得注意的是，该酶的α和β亚基由GNPTAB编码，此致病性变异导致MLIIIα/β。）在超过95％的MLIIIγ患者GNPTG的分子遗传学检测到这两种致病性变异。

处理。

治疗表现: 低强度物理疗法通常耐受性好。腕管综合征需要肌腱松解术来缓解。在儿童晚期或青春期早期，髋关节疼痛 症状初期可以用非处方镇痛药来缓解；一些症状较轻的青年、成年人，双侧髋关节置换很成功。在疾病后程，处理的重点是 缓解与骨质疏松相关的全身疼痛。当瓣膜功能障碍患者心室功能紊乱严重时，应认真考虑瓣膜置换。

并发症的预防: 由于气道管理方面的一些问题，外科手术仅应在有儿科麻醉师和重症监护医师的三级医疗机构进行。伴发瓣膜病的患者应在外科手术（包括牙科手术）之前使用抗生素，以预防细菌性心内膜炎。

监测: 每年门诊随访，心脏呼吸恶化时需要更加频繁监测；每年进行骨病和眼病评估，以监测角膜混浊度和视网膜变性程度；对怀疑视网膜异常患者进行ERG；每年通过超声心动图监测进行性瓣膜功能不全；每五年扫描一次DEXA，以监测代谢性骨病。

应避免的因素/情况: 伸展运动，可能导致疼痛，甚至损伤周围关节囊和相邻肌腱。

遗传咨询。

ML IIIγ以常染色体隐性的方式遗传。患者同胞有25％的几率有可能受累，有50％的几率为无症状携带者，25％的几率既不受累，也不是携带者。如果家族中的致病性变异已知，可以进行高危亲属携带者测试和高危妊娠产前诊断。

临床诊断

以下临床表现有助于早期诊断黏脂贮积症III型α/β，但不是诊断[Raas-Rothschild 等人 2004, Cathey 等人 2009]

• ML IIIγ家族史

• 生长缓慢

• 关节僵硬最初在肩关节、髋关节和指关节

• 颜面逐渐粗糙

• 膝外翻

• 无肝脾肿大

儿童早期骨骼X线片显示轻度或中度多发性 骨发育不良：

• 骨盆。髂骨发育不良，髂骨翼外展，髋臼浅，中度或重度近端股骨骨骺发育不良导致髋外翻

• 四肢。掌骨和指骨骨干轻度缩短，腕骨小

• 肋骨。正侧面（肋软骨交界）较宽 

• 脊柱。轻度变扁；下段胸椎或上段腰椎出现前下钩

儿童期或青春期后期，骨骼X线片随着广泛性骨质减少症的发展而恶化。

检测

溶酶体水解酶活性。MLIIIγ患者血浆和其他体液中溶酶体水解酶活性几乎比正常对照高了10倍，因为甘露糖-6-磷酸（M6P）是溶酶体水解酶至溶酶体所必需的 ，缺乏M6P因而水解酶活性增加（参见分子遗传学发病机制）。

以下溶酶体水解酶最有意义的，它们增加的活性与MLIII和溶酶体储存障碍鉴别诊断相关：

• β-D-氨基己糖苷 (EC 3.2.1.52)

• β-D-葡萄糖醛酸酶 (EC 3.2.1.31)

• β-D-半乳糖苷酶(EC 3.2.1.23)

• α-D-甘露糖苷酶 (EC 3.2.1.24)

注 意：（1）培养细胞如皮肤成纤维细胞中的溶酶体水解酶活性与对照细胞相比较低，也可以证实诊断。（2）MLIIIγ不能通过测定白细胞中酸性水解酶来 诊断。（在ML II中，溶酶体酶的比活性在血浆中升高，成纤维细胞中降低，白细胞中正常。）（3）生物化学检测（溶酶体水解酶活性的测定）不能将MLIIIα/β与 ML IIIγ区分开。（4）生化检测不能用于鉴定杂合子。

UDP-N-乙酰葡糖胺：溶酶体水解酶N-乙酰葡糖胺-1-磷酸转移酶（也称为GlcNAc-磷酸转移酶）（EC 2.7.8.17）。GNPTAB（导致MLIIIα/β）和GNPTG（导致MLIIIγ）编码的GlcNAc-磷酸转移酶缺陷可以诊断MLIIIα/β和MLIIIγ。

分子遗传学检测

基因。GNPTG突变是已知导致MLIIIγ的唯一基因

临床检测

表 1.

黏脂贮积症IIIγ中使用的分子遗传学检测总结

1.

见染色体 位点和蛋白质的表 A. 基因和数据库

2.

见分子遗传学等位基因变异信息

3.

用于检测存在于指定基因中的变体的测试方法的能力。

4.  检测序列分析的致病性变异包括小基因缺失/插入和错义、无义和剪接位点变体；通常，未检测到外显子或全基因缺失/重复。要解决序列分析结果问题，请点击这里。

5.

超过95%的患者编码区和侧翼内含子区域检测到两个致病变体的双向测序。

6.

鉴定基因组DNA编码和侧翼内含子区域的序列分析不容易检测到缺失/重复；可以使用的多种方法包括：定量 PCR，长片段PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和包括该基因/染色体片段的染色体微阵列（CMA）。

7.

序列分析无法检测到缺失频率，尽管有报道 [Persichetti 等人 2009]。

8.

16号染色体的UPD理论上可能为黏脂贮积症III的病因，但从未报道。

应确认患者父母的携带者状态：

• 如果通过序列分析，先证者的致病性变异是纯合的。确认父母的携带者状态有助于确定先证者（a）是否是所鉴定的致病性变异的复合杂合体和缺失或（b）具有单亲二倍体（理论上可能，但迄今未报道）。

• 在罕见的情况下，确定以前未经诊断的复合杂合子或纯合子受影响的父母 [Raas-Rothschild, personal communication]。

检测方法

确认/建立先证者的诊断需要兼顾临床评估和实验室检测。推荐以下评估顺序：

• 其他受累和有血缘关系成员的家族史。

• 鉴定特征性临床和影像学检查结果

• 测定血清中的几种酸性水解酶（不是白细胞），如：

  • β-D-氨基己糖苷 (EC 3.2.1.52)

  • β-D-葡萄糖醛酸酶 (EC 3.2.1.31)

  • β-D-半乳糖苷酶 (EC 3.2.1.23)

  • α-D-α-甘露糖苷酶(EC 3.2.1.24)

  • 芳基硫酸酯酶 A (EC 3.1.6.1)

• 如果临床发现无法区分ML IIIα/β和ML IIIγ，进行如下序列分析：

  • 表型突变轻度的是GNPTG
    
    或

  • 表型突变中度或重度的是GNPTAB

• GNPTG编码区和侧翼内含子片段的序列分析或GNPTG cDNA的序列分析（淋巴细胞或成纤维细胞）。一些实验室喜欢对cDNA序列分析，因为可以快速检测剪接变体；在某些情况下，该方法可能更快，更便宜。

• UPD分析。16号染色体的UPD从未被报道为MLIIIγ的病因。这种测试在少数情况下是可行的（例如，当受累孩子来自一位亲本的致病性变异是纯合子时，临床高度怀疑，另一位亲本不是携带者，且亲子鉴定成立）。

对危险亲属的携带者检测需要事先鉴定家族中的致病性变异。

注意事项：（1）如果受累儿童不能检测，可以进行携带者父母的GNPTG序列分析，以鉴定两个致病性等位基因。（2）携带者是这种常染色体隐性遗传病的杂合子，不存在发展为疾病的风险。

产前诊断和植入前遗传学诊断（PGD）对于高危妊娠，需事先鉴定家族中的致病性变体。

临床描述

黏脂贮积症III型是一种慢性进展性先天代谢缺陷病，主要影响骨骼、关节和结缔组织。临床在儿童早期起病，进行性心脏受累导致严重的功能障碍，发病率高。少数受累患者可能会出现轻度认知障碍[Leroy 2007]。

最近出版了ML IIIα/β临床综合资料[Cathey 等人 2009]，只有有限的数据可用于ML IIIγ的自然病程。因此，本综述讨论了一般ML III（MLIIIα/β和MLIIIγ）的自然史，当细节已知时，重点放在ML IIIγ上。

生长。出生时的体重和长度在正常范围内。从儿童早期开始，增长速度逐渐放缓。

日益严重的髋关节和膝关节挛缩使生长速度放缓。 虽然不是侏儒症，但ML IIIγ患者身高通常低于标准生长曲线的第十百分位数。

颅面。年龄较小儿童的异形面容不典型或极少。在ML IIIγ中颜面粗糙比ML IIIα/β进展更慢。

眼科。常规检查角膜清晰，裂隙灯下发现角膜混浊 [Traboulsi & Maumenee 1986, Schrader 等人 2011]。 最近的一份报告描述了在三，四十年代的四名受累 近亲家庭成员渐进性视网膜色素变性、夜视降低，并导致显著的外周和中枢性视力丧失和夜盲症[Schrader 等人 2011]。 对于这种潜在的并发症，有必要监测患者的年龄。

呼吸。轻微的声音嘶哑或声音刺耳已有报道。

ML III患者身材矮小，气道狭窄，僵硬的结缔组织使气管柔韧性降低，粘膜增厚使管腔逐渐缩窄。使用与年龄和大小匹配的儿童气管内导管是必要 的。

脊柱和肋骨畸形可能限制肺活量。

心血管。 ML III患者有心脏受累的风险。二尖瓣和主动脉瓣增厚和关闭不全常见于儿童后期[Steet 等人 2005]。 可能需要更换瓣膜；因此，需要仔细随访。

ML III中很少发现快速进展的心脏疾病。

胃肠。 无肝脾肿大。

骨骼/结缔组织。手指关节僵硬，这一主要特征通常是疾病的初始表现。肩膀的运动范围受限在疾病进展早期是常见的。膝外翻畸形发生在所有受累患者的疾病早期。

髋关节受累通常在MLIIIγ（早于MLIIIα/β）的青春期结束时发病。 髋关节受累多年，最终导致股骨近端骨骺破坏。髋关节活动受限和下肢疼痛可能是显著的。

儿童晚期可能出现Dupuytren型手掌挛缩。中度至重度的爪形畸形随着时间的推移越来越严重。

已经报道了腕管综合征和跗管综合征[Umehara 等人 1997, Tylki-Szymańska 等人 2002, Raas-Rothschild 等人 2004, Smuts 等人 2009]。

Umehara 等人 [1997]报道了一位患者齿突发育不良和寰枢椎脱位。

神经运动发育和智力。 新生儿发育可能延迟。语言和学习技能在内的其他发展方面与预期年龄相符。受累儿童常因为身体的缺陷而需要学校帮助。受累患者中，认知功能在正常范围内。

其他。皮肤增厚不均匀。

已经报告了一名患者颞下颌关节脱位，导致言语和喂养困难[Zolkipli 等人 2005]。两名患者也诊断出不太严重的颞下颌牵连伴随着喂食不便[Spiegel, unpublished data]。

基因型-表型相关性

迄今为止，已经报道的疾病严重程度与致病性变异之间没有相关性。

命名法

UDP-N-乙酰氨基葡萄糖：溶酶体水解酶N-乙酰葡糖胺1-磷酸转移酶障碍。该酶是两个基因的产物：GNPTAB，编码α和β亚基和GNPTG，编码γ亚基[Bao 等人 1996]。 致病性变异在：

• GNPTAB等位基因失调突变，患MLIIIα/β和ML II。

• GNPTG突变，患ML IIIγ [Cathey 等人 2008]。

该酶的俗名是UPDGlcNAc 1-P-转移酶；因此，三种ML表型可以被认为是“UPDGlcNAc 1-P-转移酶缺乏症”[Leroy 2007]。

假胡勒多发性骨发育不良是Maroteaux和Lamy在1966年使用的术语，他们使用这个术语是因为Hurler病和黏多糖贮积症I型（MPS I）相似[Kornfeld & Sly 2014]。

黏脂贮积症（ML）。1970年 由Spranger & Wiedemann [1970]提出黏脂贮积症Ⅲ型，提供了临床上介于脂质沉积和黏多糖贮积症（黏多糖之间代谢）紊乱组的第一个临 床分类。

流行病学

ML IIIγ的流行率尚未知；该病被认为是非常罕见的。

大多数ML IIIγ患者来自地中海地区[Raas-Rothschild 等人 2004, Encarnação 等人 2009, Persichetti 等人 2009]。然而，最近更多的报告描述了其他地区的患者 [Pohl 等人 2010, Gao 等人 2011, Schrader 等人 2011]，表明该疾病是泛民族的。

初步诊断后评估

要确定诊断为ML IIIγ患者的疾病程度，建议进行以下评估：

• 基本评估

  • 生长参数

  • 疼痛评估

  • 骨科和功能评估

  • 心理发展评估遵循个人发展进度和方案，适当管理

  • 骨骼检查

  • 代谢性骨疾病评估，包括通过DEXA研究评估骨密度测定法和评估反映骨代谢的生物标志物[Robinson 等人 2002]

• 心脏

  • 临床检查

  • ECG

  • 超声心动图

• 眼科检查，包括裂隙灯检查、眼底检查和视力

• 遗传咨询和生育决策的医学遗传学咨询

临床表现的治疗

指出了支持和对症处理。推荐患者和家属的社会心理支持。

没有已知有效的措施能治疗大、小关节运动进行性受限。物理治疗方案需要符合受累患者的需要。

在关节和肌腱方面，短期“低强度”的水疗通常是耐受的。

在疾病过程的后期，骨痛强度易变。需治疗髋部疼痛。在大龄青少年和轻度ML IIIγ的成年人中，双侧髋关节置换已成功。

肌腱夜间松解（特别是手的）通常耐受良好，改善了功能。

腕管压迫征和罕见的跗骨压迫症可能需要外科肌腱释放手术才能临时缓解[Smuts 等人 2009]。

严重的情况下，当瓣膜功能障碍患者心室功能紊乱时，应考虑瓣膜置换。

预防继发并发症

麻醉。与所有贮积病一样，ML IIIγ中的麻醉必须有良好的计划。由于气道管理方面的一些问题，外科手术仅应在有儿科麻醉师和重症监护医师的三级医疗机构进行

麻醉团队应注意以下问题：

• ML IIIγ的患儿身材矮小，气道狭窄，僵硬的结缔组织使气管柔韧性降低，粘膜增厚使管腔缩窄。使用较年龄和大小匹配的儿童气管内导管是必要 的。

• 必须使用纤维支气管插管

• 已有报道ML IIIγ的患者有短颈和寰枢椎不稳定[Umehara 等人 1997]。

• 颚和颈部运动受限

• 脊柱和肋骨异常限制患者呼吸和充分扩张肺。

抗生素预防。患有瓣膜病的患者应在小型和主要外科手术（包括牙科手术）之前进行抗生素预防，以预防细菌性心内膜炎。

监测

每年门诊随访，心脏呼吸恶化时需要更加频繁监测。骨科评估每年至少一次，如果观察到恶化，则进行更频繁的随访。每年一次眼科评估，如有必要，应考虑使用ERG评估视网膜损伤。

注意缓解疼痛、锻炼日常功能和心理干预。

虽然心脏通常无症状，但是使用超声心动图监测进行性瓣膜功能不全应至少每年一次。

代谢性骨病的监测包括每五年一次的DEXA扫描。

应避免的病因/情况

不推荐进行剧烈的伸展运动，因为它们无效，引起疼痛，并可能损伤周围的关节囊和相邻的肌腱。

风险亲属的评估

如果两个致病性等位基因已经鉴定出来，那么就可以进行高危同胞的检测。 但是受累人群的早期诊断不会使疾病进展延迟或停止[作者，个人观察]。

有关遗传咨询目的的危险亲属检测相关问题，请参阅遗传咨询。

研究中的治疗方法

已有几名MLIIIα/β患者每月静脉注射帕米磷酸盐，一种二磷酸盐治疗。目前，在ML IIIα/β疾病进程中何时使用或几岁开始这种治疗的资料不足（[Robinson 等人 2002；Sillence，个人通讯]。关于在寡糖贮积症中使用双磷酸盐治疗的协商会议上，有人就MLIIIγ[MPS Society 2008]中的有用性提出疑问。

搜索ClinicalTrials.gov获取关于各种疾病和病症的临床研究的信息。

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Acknowledgments

We thank the “Vaincre les Maladies Lysosomales” association for their continuous support and for the research grants for our research projects on ML III gamma and ML II.

We thank Dr. Marsha Zeigler (PhD) and her team for what she taught us, and for her help in the diagnosis of patients.

We thank Mrs. Ruth Bargal (MSc) for her continuous support and cooperation.

We thank the families for their cooperation.

Revision History

• 5 July 2012 (me) Comprehensive update posted live
• 29 September 2011 (cd) Revision: 序列分析, UPD, and prenatal testing available clinically
• 28 January 2010 (me) Review posted live
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