临床特征.

过氧化物酶体生物发生缺陷病（Peroxisome biogenesis disorders，PBD）或 Zellweger综合征谱系（Zellweger syndrome spectrum，ZSS）是一类疾病的连续体，主要包括三种表型 —— 最严重的Zellweger综合征（Zellweger syndrome，ZS); 新生儿肾上腺脑白质营养不良（neonatal adrenoleukodystrophy，NALD）；和病情最轻的婴儿型Refsum病（Infantile Refsum Disease，IRD）—— 此分型方法在这类疾病的生化和分子基础被完全阐明之前就已经被描述了。PBD和ZSS患者常因在新生儿或稍晚的儿童期出现临床症状而就诊。在新生儿期，受累的 儿童表现为肌张力低，喂养困难，特殊面容，癫痫发作和肝脏囊肿伴肝功能异常。可伴有髌骨或其他长骨点彩状（点状软骨发育不良）改变。ZS婴儿病情严重，一般死于婴儿期，不会有任何发育进展。年龄稍长的儿童有视网膜营养不良，感音神经性耳聋，肌张力低伴发育落后，以及肝功能异常。NALD和IRD的临床过程因人而异，可能包括发育落后，耳聋，视力受损，肝功能异常，发作性大出血，和颅内出血。一些患儿可能肌张力极低，但另一些可能可以学会走路和说话。病情一般会缓慢进展。

诊断/实验室检查.

PBD, ZSS可以由生化检测明确诊断。血和/或尿的生化检测异常必须通过培养的成纤维细胞进一步明确。血浆极长链脂肪酸（very-long-chain fatty acid，VLCFA）水平是最常用，最有效的初筛方法。C26:0和C26:1水平以及C24/C22和C26/C22比值能直接反映过氧化物酶体脂肪酸代谢异常。12个不同PEX基因（PEX1，PXMP3 [PEX2]，PEX3，PEX5，PEX6，PEX10，PEX12，PEX13，PEX14，PEX16，PEX19，和PEX26）的致病突变可以导致PBD，ZSS。这些PEX基因编码了peroxin蛋白，后者在过氧化物酶体的组装过程中是必须的。PEX1基因的致病性变异是PBD, ZSS最常见的致病原因, 在68% 受累的 患者中可检测到该基因突变。

处理.

对症治疗：主要是对于症状的治疗，可能包括：胃造口术以提供足够的热量，助听设备，婴儿期去除白内障，眼镜，补充维生素，初级胆汁酸治疗胆汁淤积，抗癫痫药物，监测可能的高草酸尿。

监测：每年进行听力和眼科检查，监测凝血因子和肝功能。

需避免的物质/环境：牛奶产品中有植烷酸，需尽量减少摄入。

遗传咨询.

过氧化物酶体生物发生缺陷病，Zellweger综合征谱系以常染色体隐性遗传 方式遗传。根据定义，每个受累的患者的兄弟姐妹有25%的概率为患者，50%的概率为无症状携带者，还有25%的概率既不是患者也不携带致病突变。如果已明确先证者的致病突变，可以检测家系中其他亲属致病突变的携带状态，也可以对存在风险的妊娠进行产前诊断。可以用生化检测来进行产前诊断，但必须首先确定家系先证者成纤维细胞培养可检测出生化异常，因为体液或肝脏检测出来的生化缺陷有可能无法在培养的细胞中检测出（一种被称为"过氧化物酶体嵌合"的现象)。

检测

生化检测. 生化检查可以明确患者是否患有PBD, ZSS。

用于PBD诊断的生化分析已在表 1中总结。

血浆极长链脂肪酸（very-long-chain fatty acid，VLCFA）水平的检测是最常用和最有效的初筛方法。C26:0和C26:1水平以及C24/C22和C26/C22比值能直接反映过氧化物酶体脂肪酸代谢异常。VLCFA血浆浓度升高的程度在不同患者中各异，在小部分患者中仅轻度升高。

这些指标中如果只有1项或2项升高，必须进一步检测，可能需要在空腹标本中重复该检测或者采用表 1中其他的检测方法。

过氧化物酶体 嵌合. 在理解上述生化检测结果时需考虑的一个问题是过氧化物酶体嵌合。用于描述氧化物酶体嵌合的术语尚未建立，但是数据支持2个主要亚型。1型和2型氧化物酶体嵌合可能在同一个个体中被观察到。

• 1型. 同一个体中，血液、培养的成纤维细胞或肝脏组织（或其他组织）的生化和细胞检测结果不一致。因此，成纤维细胞VLCFA水平正常时，血浆VLCFA水平可能升高。1型过氧化物酶体嵌合曾在PEX6缺陷患者中被报道 [Pineda et al 1999, Depreter et al 2003]。更近的文献表明，当成纤维细胞在37℃培养，PEX12缺陷患者和 p.Ser320Phe纯合子表现为1型嵌合，但当成纤维细胞在40℃培养，过氧化物酶体组装的缺陷可以用免疫细胞化学的方法检测出 [Gootjes et al 2004]。
• 2型. 同一组织标本或从同一个体中获取的培养标本中，邻近细胞过氧化物酶体基质蛋白输入有差异。特别是一些成纤维细胞可能输入过氧化氢酶或其他PTS1和PTS2蛋白，但是其他成纤维细胞不输入。1-10%的肝细胞的过氧化物酶体结构与大多数肝细胞不同。2型过氧化物酶体嵌合在有更轻 表型 且携带PEX1, PXMP3（PEX2）和PEX6 致病突变的患者中被观察到 [Pineda et al 1999, Shimozawa et al 2000, Weller et al 2000]。

互补分析.  互补分析可以帮助推测致病 基因。经典的互补分析依赖于体细胞杂交及生化检测 [Moser et al 1995] 或 cDNA 互补分析及随后的免疫细胞化学分析。

检查策略

 为了明确或建立 先证者 的诊断. 在血和/或尿里检测到的生化异常必须在培养的成纤维细胞中证实。

在一些个体中，可能需要肝脏活检。

PEX 分子遗传学检测 检测流程. 为了避免互补分析（需要培养成纤维细胞），建立了2种稍有不同的检测PEX外显子的流程：

• PEX1外显子13, 15, 和 18, PEX2 外显子 4, PEX6 外显子 1, PEX10 外显子 3-5, PEX12 外显子 2 和 3, 以及 PEX26 外显子 2 和 3 的 序列分析 检测出致病性变异的概率是 79% [Steinberg et al 2004].
• PEX1 外显子 13 和 15, PEX2 外显子 4, PEX10 外显子 4 和 5, PEX12 外显子 2 和 3, 以及 PEX26 外显子 2 和 3的 序列分析 检测出 致病性变异 的概率大约为72%。

高危亲属携带者检测 需要事先知道该家系中的致病性变异。

注意：在 常染色体隐性遗传 疾病中，携带者是杂合子，不会发病。

 产前诊断和 植入前遗传诊断 (PGD) 用于高危妊娠，需要事先知道家系中的致病性变异。通过生化检测来进行产前诊断是可能的；理论上, 需要首先在 受累的 家系成员的培养的成纤维细胞中确认存在生化缺陷。

临床描述

过氧化物酶体生物发生缺陷病（Peroxisome biogenesis disorders, PBD）或Zellweger综合征谱系（Zellweger syndrome spectrum，ZSS）被定义为一种疾病的连续体，在其分子和生化机制被阐明之前即被定义为三种表型：Zellweger综合征 （Zellweger syndrome，ZS)，新生儿肾上腺脑白质营养不良（neonatal adrenoleukodystrophy，NALD）和 婴儿型Refsum病（infantile Refsum disease，IRD) [Gould et al 2001]。

所有的过氧化物酶体组装缺陷病都是很严重的疾病，经常导致儿童期死亡。ZS是最严重的，而IRD是三种表型中最轻的。这三种标签所归纳的症状在面对未明确诊断的病人和对其家庭作遗传咨询时仍旧有用，但是不需要过分强调把某一个 受累的 患者归为某一种类型。因为表型多变， PBD, ZSS 患儿一般在新生儿期或之后的儿童期引起临床注意。症状轻时可到成年期再诊断。

在新生儿期，受累的 儿童肌张力低，并由此导致喂养困难。新生儿癫痫多见。肝功能异常可能明显，表现为新生儿黄疸，并且肝功能检查升高。不同的颅面特征包括面部扁平，前囟增大，颅缝增宽，宽鼻梁。在受累严重的儿童，可能观察到髌骨和其他长骨点彩状（点状软骨发育不良）改变。 

年龄稍长儿童 表型为肾脏发育不良，神经性耳聋，发育迟缓伴肌张力低，和肝功能异常。患儿可能首先因为听力筛查未通过而被发现。视力问题发生时间和严重程度不一，但同时存在上述2个问题的儿童应该考虑PBD，ZSS。 一些临床诊断为新生儿肾上腺脑白质营养不良的病人可能有暂时的豹斑色素性视网膜病 [Lyons et al 2004]。肝功能异常可能因为严重的维生素K反应性凝血功能障碍导致的出血发作而被首次发现。年龄较大儿童还可能出现肾上腺功能不全。 

成年期发病的PBD, ZSS非常少见，但也有以感觉神经缺陷为主要症状的成年患者 [Moser et al 1995]。见PEX6缺陷的病例 (遗传相关疾病)。

Zellweger 综合征 以新生儿期发病的严重肌张力低，特征性面容，癫痫，喂养困难，肝囊肿伴肝功能异常为主要表现，伴有点状软骨发育不良。有这些症状的婴儿明显受累，常死于婴儿期，无发育进展。死亡一般继发于进行性呼吸暂停或呼吸道感染。

新生儿肾上腺脑白质营养不良和婴儿Refsum病 可能出现在新生儿期，但是一般稍后才由于发育落后，耳聋或视力受损而被发现。肝功能异常可能导致维生素K依赖性凝血功能异常。患儿可能因为大出血而被发现，有些儿童在生后第一年出现颅内出血。临床过程不一，有些患儿可能有严重肌张力低下，但也有很多可以学会说话和走路。听力和视力的损伤经常随着时间缓慢进展。一些患儿可能出现进行性髓鞘变性（一种脑白质营养不良），后者可引起之前获得的功能退化并最终导致死亡。 可以活过第一年并且病程无进展的患儿77%可以活到学龄期 [Poll-The et al 2004]。

神经影像. 核磁共振可发现低髓鞘化，皮质脑回异常，和生发层溶解性囊肿，高度提示 Zellweger 综合征 [Barkovich & Peck 1997]。

更新的基于少量PBD, ZSS病人的研究表明，弥散加权成像和弥散张量成像比标准成像能更清楚观察到脑白质病变 [ter Rahe et al 2004]。

基因型-表型相关性

2个最常涉及的基因（PEX1 和 PEX6）的致病性变异可以导致所有的临床表型。PEX10，PEX12 和PEX26基因的致病性变异也可以导致患者出现不同的临床表型。

PEX3, PEX16 和 PEX19 的致病性变异，仅在1-2个患者中被发现，和更严重的 表型（ZS）相关。这3个基因的致病性变异可以导致一种能被免疫细胞化学分析检测到的细胞表型。在这些患者的细胞系中，过氧化物酶体膜的形成完全缺失。

生化 表型 和PEX 致病性变异 之间没有直接的关系。因此，不可能仅通过生化表型来直接找到可能的候选 基因。但是，有一篇报道提示，2种生化指标 (DHAP-AT 和 C26:0 β-氧化活性) 可以预测 PBD, ZSS [Gootjes et al 2002] 患儿的生存率。

基因型，细胞 表型（例如过氧化物酶体基质蛋白的输入），和临床表型 [Moser 1999] 之间可能存在着普遍联系：

• 移码突变和更严重的过氧化物酶体组装缺陷相关，可以导致较严重的临床表型。
•   常见的PEX1 等位基因 p.Ile700TyrfsTer42 纯合子与较严重的 表型 相关。
•  PEX1 等位基因 p.Ile700TyrfsTer42 和 p.Gly973AlafsTer16 的复合杂合子也会导致严重表型。这些患者的细胞表型表现为较严重的过氧化物酶体基质蛋白组装缺陷。
• 与之相反, PEX1 等位基因 p.Gly843Asp 与更轻的临床表型相关，过氧化物酶体基质蛋白组装接近正常。
• PEX1 p.Gly843Asp 纯合子目前为止与更轻的表型相关，经常是 IRD， 但有时是 NALD。拥有PEX1 p.[Gly843Asp]+ [Ile700TyrfsTer42]复合杂合突变的同一家系不同成员临床表型可不同，提示存在其他影响发育和生存的因素 [Poll-The et al 2004]。
• PEX12 p.Ser320Phe 纯合子可与1型 嵌合 相关，表型较轻 [Gootjes et al 2004]。

术语

过氧化物酶体生物发生缺陷病（Peroxisome biogenesis disorders, PBD）可以被分为2个亚型： Zellweger 综合征谱系和短肢型点状软骨发育不良谱系，RCDP1 是后者的一个亚型。

RCDP1患者有PEX7的致病性变异，PEX7基因编码一种识别含有过氧化物酶靶向信号2的过氧化物酶体酶的受体。虽然RCDP1患者有基质蛋白输入的缺陷，在这一点上与过氧化物酶体组装缺陷一致，但是他们的生化，细胞和临床 表型 与PBD, ZSS不同。(更详细的描述见 肢端型点状软骨发育不良。)

PBD, ZSS也被称为脑肝肾综合征，全身性过氧化物酶体病，Zellweger综合征，新生儿肾上腺脑白质营养不良，或者婴儿Refsum病 (又被称为婴儿植烷酸氧化酶缺陷)。一些后来表现为 PBD, ZSS的患者可能一开始表现为高甲基哌啶血症。 

注意: 婴儿Refsum病和 Refsum病 是不同的疾病，有不同的分子基础（见 鉴别诊断）。

发病率

PBD, ZSS的发病率估计是1:50,000 [Gould et al 2001]。

这些疾病在全世界均有发病，但不同人群中发病率各异。日本最主要的过氧化物酶体病诊断中心在20年间仅诊断了31例日本患者，因此其新生儿发病率估计为1:500,000 [Shimozawa et al 2003]。

初诊后评估

要了解一个诊断为PBD，ZSS的患者疾病的严重程度，建议做以下方面评估：

• 喂养
• 听力
• 视力 (眼科综合评估)
  注意： 视网膜电图（Electroretinogram，ERG）和视野测试对于诊断视网膜营养不良很有用。
• 肝功能
• 神经功能 (可以做头颅MRI和EEG)
• 发育情况
• 可以评估肾上腺功能，因为应激时可能出现肾上腺功能不足

临床表现的治疗

治疗主要集中于对症状的治疗。

喂养和营养.  为了庭护理更容易，受累的 儿童经常需要置胃管帮助摄入充足的热量。没有特殊的代谢饮食。很多患儿可能有不同程度的吸收不良，元素配方奶也许能被更好地耐受。

听力. 有听力损伤的患儿必须使用助听器。 (更多关于治疗的讨论见 遗传性听力损失和耳聋概述 。)

视力. 婴儿早期去除白内障有助于保留视力。需要戴眼镜来矫正屈光不正。

肝脏. 推荐补充维生素K 和其他脂溶性维生素。

肝功能异常可能导致静脉曲张，可以用硬化疗法治疗。

初级胆汁酸治疗可能通过减少胆汁酸淤积而改善肝功能 [Setchell et al 1992]。

神经功能. 必须进行早期干预。

癫痫发作在大约三分之一 受累的 患儿中可观察到。可能需要用标准的抗癫痫药物 （antiepileptic drugs，AEDs）治疗。AEDs类型没有禁忌。虽然用了合适的治疗，但是癫痫发作可能很难控制。 

预防原发症状

目前 PBD, ZSS 没有治愈的方法。

预防继发的并发症

长期存活的 受累 患者应该监测高草酸尿，如果发生可能导致肾结石和肾衰。

监测

需要每年评估听力。

建议每年做眼科评估。(虽然视网膜电图对诊断视网膜营养不良有用，但对随访无用，视野检查在随访中更有帮助。)

监测凝血因子和肝脏合成功能。有明显肝功能损伤的患者需要更密切的监测。

常规神经影像检查作用不确定。过氧化物酶体疾病的患者可能有进行性脑白质营养不良。没有有效的治疗方法，但是脑白质改变可以解释认知和/或运动能力的改变。

避免的物质或环境

避免牛奶及其相关副产品，减少对植烷酸的暴露。

评估亲属的患病风险

对高风险亲属进行 遗传咨询 评估，详情请见 遗传咨询。

在研的治疗

二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）曾被提出用于治疗 PBD, ZSS。这个化合物对于大脑和视网膜功能都很重要，在 PBD, ZSS患者中水平低。

• Martinez [2001] 和 Noguer & Martinez [2010] 曾经报道补充 DHA 乙酯能恢复一些患者的 DHA 水平，改善肝功能和视力。特别是那些在生后6个月内开始治疗的患者。
• Paker et al [2010] 对48位 PBD, ZSS 患儿进行了一项双盲安慰剂对照研究，给他们每天补充100 mg/kg 的DHA。在一年的研究期间，没有发现补充DHA 有任何帮助，使用的评价指标是生长和视力。

虽然没有临床试验证实，有轶事证据表明所有用DHA治疗的 PBD, ZSS 患者，可以从补充初级胆汁酸中获益 [Setchell et al 1992]。

 搜索 ClinicalTrials.gov 找到更多疾病的临床试验信息。

其他

提倡低植烷酸饮食，主要是由于PBD, ZSS与成人 Refsum 病 有一点相似，后者中植烷酸在体内积累是有害的，治疗方法是限制饮食里的植烷酸。这种治疗的有效性还没有在 PBD, ZSS 中证实。所有婴儿配方奶都是低植烷酸的。

遗传方式

PBD, ZSS 以 常染色体隐性遗传 方式遗传。

家族成员的风险

先证者 的父母

•  受累的 儿童的父母必然是杂合子，因此携带一个突变的 等位基因。
• 杂合携带者是无症状的。

 先证者 的同胞

• 根据概念，受累的 患者的每一同胞有25%的概率受累，50%的概率为无症状的携带者，另有25%的概率没有患病也没有携带。
• 已知一位有风险的同胞没有受累，他/她为 携带者 的概率是 2/3
• 杂合携带者无症状。

先证者 的后代

• 一般来说，受累的 患者无法生育。
• 一些临床表型轻的患者可能生育，其后代必然是杂合携带者。

 先证者 的其他家庭成员. 先证者父母的同胞有50%的风险为 携带者。

携带者检测

一旦明确该家族的致病突变，有风险的家庭成员的携带者检测是可行的。

生化检测对于 携带者检测 不准确，因为携带者的生化指标是正常的。

相关遗传咨询问题

家庭计划

• 明确遗传风险，讨论 携带者 状态和产前检查的可行性的最佳时机是在怀孕以前。
• 向 受累的 患者，携带者或有携带风险的年轻人提供 遗传咨询 是适当的（包括讨论后代潜在的风险和生殖选择）。

DNA 储存 储存患者DNA（特别是从白细胞中提取的DNA）以备将来使用。因为有可能检测方法，我们对于基因，等位变异，和疾病的理解在将来会发展，需要考虑储存 受累的 患者的DNA。

产前诊断和植入前遗传诊断

生化检测

• 在培养的成纤维细胞中证实 先证者 的生化缺陷很重要，因为体液或肝脏中检测到的生化缺陷在培养细胞中不一定明显 （例如存在1型过氧化物酶体 嵌合 ）。如果一个病例的成纤维细胞生化检测结果不明确，生化检测的 敏感性 会稍减低，因为有少数ZSS患者（<5%）培养细胞的生化 表型 是不外显的。
• 当该病例的PBD, ZSS生化诊断是基于血的生化结果时，产前诊断可能在技术上有挑战性，但是培养的皮肤成纤维细胞不一定能明确所有的缺陷 （例如存在1型过氧化物酶体 嵌合 ）。如果一个胎儿有PBD, ZSS和1型过氧化物酶体 嵌合，从绒毛膜绒毛和羊水细胞培养的细胞不会表现出生化缺陷。 因此生化和免疫细胞化学方法并不常规被用来作准确的 产前诊断。由于这个原因，最好在病例做产前诊断之前，记录好其培养的成纤维细胞的缺陷。
• 一些PBD, ZSS患者培养的细胞中 VLCFA 升高，但是缩醛磷脂合成正常。VLCFA 水平和缩醛磷脂合成可以在培养的CVS和羊水细胞中检测。如果要检测VLCFA水平，细胞生长的条件需要很严格，因此只能在做过数个此类标本的中心进行。文献中曾有假阴性结果的报道[Carey et al 1994, Gray et al 1995]。
• 胆汁酸代谢产物可以在羊水中被定量检测 [Stellaard et al 1991]。
• 绒毛膜绒毛样本的免疫细胞化学分析能用来辅助明确所有细胞有正常的过氧化物酶体形态和过氧化物酶体基质蛋白输入。
• CVS 可以直接用来检测 DHAP-AT（可能有缺陷的缩醛磷脂合成必须的酶之一 [Steinberg et al 1999]），或用来左β-氧化酶的免疫印迹分析 [Wanders et al 1995]。
• 在培养的CVS中通过研究排除母源性细胞污染（maternal cell contamination，MCC）很重要 [Steinberg et al 2005]。因为杂合携带PEX致病突变的个体没有任何生化 表型，MCC会导致 受累的 胎儿的假阴性结果，而不是一个正常胎儿的阴性结果。基于细胞混合实验，笔者估计MCC大于30%才会导致 VLCFA水平或缩醛磷脂合成结果完全正常，虽然也需要同时考虑 先证者 的缺陷程度。

分子遗传学检测. 一旦 受累的 家庭成员的致病性突变已经明确，PBD, ZSS高风险妊娠的 产前诊断 和 植入前遗传诊断 是可行的。

分子遗传学致病机制

表 4 中列出的12个基因的致病性变异已知可以导致PBD, ZSS。这些基因编码的蛋白在过氧化物酶体生物发生过程中是必须的，被称作 "peroxins"，用来命名这些基因的术语是"PEX" 加上一个数字。一些 peroxins 可能在过氧化物酶体膜的形成中是必须的。但是，大部分已知受累的 患者PEX基因的致病性变异影响的是在过氧化物酶体基质蛋白输入过程中必须的蛋白。

过氧化物酶体: 生物发生和组装. 过氧化物酶体膜的发生，分裂和从其他细胞器输入蛋白至少需要 29 种peroxins。我们对这些peroxins功能的理解很多都源于对多种酵母菌株的研究。目前为止，13 个编码 peroxins的基因的变异被发现与人类疾病有关。膜的生物发生还没有被很好的理解，但是人类的三个PEX 基因（PEX3, PEX16, and PEX19）的变异可以导致过氧化物酶体膜完全缺失 [Ghaedi et al 2000]。剩下的PEX 基因编码的蛋白参与了基质蛋白输入的机制，这个复杂的过程是目前研究的热点。一般来说，过氧化物酶体基质蛋白由核基因编码，在多聚核糖体上翻译。PXR1 （PEX5）编码了一种受体，可以识别含有过氧化物酶体靶向序列1（peroxisomal targeting sequence 1，PTS1）的多种蛋白，PTS1的特征是羧基末端有共同的丝氨酸-赖氨酸-亮氨酸序列（ serine-lysine-leucine，SKL)。 PEX7 编码了 PTS2 受体，可以识别少数拥有某种N端模序的基质蛋白。PEX7 的致病性变异与临床表现各异的 RCDP 有关。 两个亚复合体锚定在Pex8p附近，可能与过氧化物酶体膜腔内面关系更密切 [Agne et al 2003]。这两个亚复合物由下列蛋白组成：(1) PEX14, PEX17, 和 PEX13；以及 (2) PEX10, PEX12, 和 PEX2。第一个亚复合体参与 PTS1 和 PTS2受体蛋白及其相关蛋白的停靠，第二个亚复合体是基质蛋白 易位 装置的一部分。相比之下, PEX1 和 PEX6形成的复合体参与了 PEX5 和 PEX7编码的受体的循环利用。酵母菌的异位显性研究提示 PEX1, PEX6, PEX4 和 PEX22 在蛋白输入通路上作用时间晚，可能晚于易位过程 [Collins et al 2000]。 但是，最新研究发现PEX26 编码蛋白可以直接和 PEX1-PEX6 复合体作用。因此，这三种蛋白可能在 PTS1 和 PTS2 蛋白在过氧化物酶体膜上的表达中起到关键作用。

过氧化物酶体: 代谢通路. 很多合成和分解代谢的通路均在过氧化物酶体中发生。β-氧化和缩醛磷脂合成是这里的两个基本通路。过氧化物酶体 β-氧化的酶与线粒体系统不同。直链 VLCFA β-氧化需要极长链酰基辅酶A合成酶，酰基辅酶A氧化酶，D-双功能蛋白 (烯酰辅酶A水合酶和3羟基辅酶A脱氢酶)，以及过氧化物酶体β-酮硫解酶。所有这些蛋白都有PTS1 信号，除了过氧化物酶体β-酮硫解酶，后者形式上是以 PTS2信号输入的。这些蛋白在C27胆汁酸的侧链修饰上也起到重要作用。因此，过氧化物酶体β氧化的缺陷可以导致VLCFA支链脂肪酸如降植烷酸和C27胆汁酸水平升高。 胆汁酸和降植烷酸使用了一种特殊的支链酰基辅酶A氧化酶 A，这就解释了为什么其代谢产物在酰基辅酶A氧化酶缺陷时正常。缩醛磷脂合成的最初步骤在过氧化物酶体中发生，其最后的步骤在内质网中完成。磷酸双氢丙酮（Dihydroxyacetone phosphate，DHAP）-酰基转移酶和烷基-DHAP-合成酶分别是 PTS1 和 PTS2 蛋白。

不可能仅通过临床表现，生化特征和细胞表型去判断变异的PEX 基因 。但是，PEX基因缺陷，致病性变异的种类，对过氧化物酶体组装的影响，以及临床严重程度之间有很好的相关性。

线上数据库 www.dbpex.org/home.php 记录了在13个 PEX 基因中发现的与人类疾病相关的致病性变异。致病性变异包括同行评审的论文中报道的和临床实验室提交的。

任何PEX 致病性变异 的影响可以实验评估，这些实验包括培养的成纤维细胞过氧化物酶体的形态以及这些细胞输入含有 PTS1 或 PTS2 信号蛋白的能力。过氧化氢酶经常被用来作为检测 PTS1 输入的标志物，虽然羧基端-SKL的抗体对于一般PTS1输入能力的评价很有价值。β-酮硫解酶，植烷酸辅酶A羟化酶或烷基DHAP合成酶的抗体可以被用来评价 PTS2 输入。PEX3, PEX16, 或 PEX19 基因缺陷的患者很可能没有过氧化物酶体膜残基，可以通过过氧化物酶体膜蛋白（如ALDP或PMP70）免疫染色来检测。与之相比，其他PEX 基因 缺陷的患者如果用过氧化物酶体膜蛋白抗体，可以看到其过氧化物酶体膜。但是，这些过氧化物酶体的结构可能变大或数目减少。特定PEX基因致病性变异的类型可能决定了其对PTS1和PTS2输入的影响。为了评估对于输入的影响，需要检测大量细胞。PTS1或PTS2输入在ZS病人可能完全缺失，但是在临床表现轻的患者中可能只是轻度受损 [Shimozawa et al 1999a]。

在很多PEX基因（PEX6, PEX5, PEX26, PEX1, PXMP3 [PEX2], PEX1）缺陷的成纤维细胞中，细致的免疫细胞化学分析可以发现一个现象，称为“温度敏感” [Imamura et al 1998, Shimozawa et al 1999b, Imamura et al 2000, Ito et al 2001, Akiyama et al 2002, Matsumoto et al 2003]。在PTS1和PTS2输入方面，PEX缺陷的成纤维细胞在 37°C孵育与在30℃孵育相比，可能有更严重的细胞 表型。因为这个现象曾在有 错义 突变的细胞系被描述，有人假设如果细胞孵育在更低的温度，可能变异的蛋白可以达到一个更松弛的构象，或可增进其功能。体外发现的一些可以模拟低温孵育效果的小分子可能有治疗价值。同理，在40°C 孵育细胞可以加重那些本来表现为轻度输入缺陷的细胞的表型，这可能可以用来检测那些 嵌合 的细胞[Gootjes et al 2003]。

致病性变异. 表 5 到 表 9 总结了5个最常见的PBD, ZSS相关基因的常见致病性变异 (覆盖了 >90% 受累 患者的致病性变异)。

Literature Cited

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