【初稿】 Mucolipidosis IV

Mucolipidosis IV

英文原文链接

, MD, MHSc, , PhD, and , PhD.

Author Information

翻译者：高勇

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-05-16 02:28:05.

概要

临床特征.

粘脂贮积病IV型患者在一岁时就表现出明显的严重的精神运动发育迟滞，由于角膜混浊和视网膜变性的影响，在头十年表现出缓慢进展的视力损伤。 典型的粘脂贮积病IV型患者在十岁左右会由于视网膜变性而出现严重的视力损伤。 表现有神经退行性变的患者不超过15%。5%左右的患者表现为非典型的粘脂贮积病，这些患者本行表现为不太严重的精神运动发育迟滞和/或眼部症状。虽然过去往往将该病认为是德系犹太人（Ashkenazi Jewish ）特有疾病, 但目前已发现的大多数  患者为非德裔犹太人。

诊断/检测.

表现有典型临床特征，且血清胃泌激素浓度上升或皮肤或结膜活组织检查标本中多形性溶酶体内容物升高的患者，可以怀疑患有IV型粘脂贮积病。该病可以通过MCOLN1基因的  致病性变异的鉴定而确诊。 c.406-2A>G and 6.4 kb del （即g.511_6943del）大约占了德裔犹太人 Ashkenazi Jewish 患者致病性变异的中的95%.

管理.

对症治疗： 言语治疗；针对痉挛和共济失调的物理治疗；根据需求踝足矫形；根据需求进行抗癫痫药物治疗；针对眼睛发炎的局部润滑滴眼液，人工泪液，凝胶或膏剂治疗；斜视的手术矫正；针对视觉缺陷的患者的高对比度黑白图像训练。
并发症预防： 针对永久性关节挛缩的预防性物理治疗；针对因为饮食铁剂吸收障碍导致的缺铁性贫血的口服铁剂治疗。

遗传咨询.

粘脂贮积病IV型以  常染色体隐性遗传方式遗传。 概念上讲，  个体的同胞也是患者的可能性为25%, 是无症状 的概率为50%, 既不是患者也不是携带者的概率为25%。在已明确诊断导致疾病发生的MCOLN1基因的致病性变异的家庭中，针对高风险的亲属的携带者检测以及针对高危妊娠的产前诊断是可以实施的。

 

诊断

提示性结果

当受检者表现有一下临床及实验室表现的时候，应该怀疑粘脂贮积病IV型。
 

临床表现

  • 早期的发育迟缓不管是静态的，还是大脑性麻痹的，还是随着先前获得的认知和运动能力的丧失而逐渐衰退。 [Altarescu et al 2002]
  • 伴或不伴角膜混浊的营养不良的视网膜病变 [Smith et al 2002]

实验室检查. 在已知的几乎所有的粘脂贮积病IV型患者中，都表现有明显的血清胃泌素水平的上升。（平均值为1507pg/mL；范围400-4100pg/mL）（正常0-200 pg/mL） [Schiffmann et al 1998, Altarescu et al 2002].

确定性诊断

粘脂贮积病IV型患者的诊断主要根据是否携带MCOLN1(see Table 1)的或(如果 不可用或检测结果无可用信息)根据皮肤活检或结膜拭子中的特征性内容物进行鉴定。

分子遗传检测

包括单检测，或者包含更范围的检测。
 

单检测. 首先对MCOLN1进行测序分析,如果未检测到或仅检测到一个，之后对该进行/的检测的检测。 
 

在中，建议首先对在该人群中占比95%的两个常见变异—c.406-2A>G和覆盖从5‘UTR到6号的6.4kb的 进行靶向检测。大约70%的粘脂贮积病IV型患者是后裔。[Altarescu et al 2002].

注意：常见变异—6.4kb的无法通过常规测序检测。应采用针对靶向/的检测方法进行检测（如断点处的PCR或特异性的引物延伸反应）。

包含MCOLN1及其他鉴别诊断(见鉴别诊断)相关。注意：Panel包含的和检测的可能会因检测实验室或时间的不同而不同。

更全面的组 范围的检测包括, ,以及线粒体。当单的检测或项目未检测到明确的病因，则可以考虑这些检测方法。关于更全面的组范围检测的相关信息可以参见这里。 

Table 1.

针对粘脂贮积病IV型的分子遗传检测汇总

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1检测方法该方法检测出2的比例
非
MCOLN1的靶向检测 395%6%-10%
测序分析 4, 577%-81%99%
目标/ 6, 718% / unknown 8Unknown 8
1.

和蛋白见 Table A. 与数据库。


2.

在该中已知的变异相关信息见分子遗传。


3.

c.406-2A>G (77%)和6.4 kb del (18%). 注意: 该的断裂可能会有所不同，见HGMD。


4.

检测到的变异可以是良性的，疑似良性的，的，疑似致病的，致病的。致病性的变异可能包括小范围的内的和，，，变异等。对于水平或整个水平的/，测序的方法是无法检测的。对于结果的解释，点击这里。


5.

无法检测在群中的两个常见之一的 6.4 kb 。


6.

靶向的/检测可以检测目标内部的和。相关的技术方法包括：，长片段PCR，多重连接探针扩增（MLPA）以及靶向内单个或的的芯片技术。


7.

必须能够检测群中常见的6.4kb的变异以及其他新的水平的。另外可以采用专门针对该6.4kb的其他检测方法，包括断点PCR或特异的引物延伸。


8.

在非群中，非6.4kb的目标/的检出率数据尚无报道。

 

活体组织切片

过去，根据皮肤活体组织切片中不同类型细胞内的异常层状薄膜结构和非晶胞质内含物来对IV型粘脂贮积病进行确诊[Bargal et al 2002]. 后来，对拭子获取的结膜细胞进行PAS染色，根据是否存在典型的空泡结构进行诊断[Smith et al 2002].

 

临床特征

临床描述

IV型粘脂贮积病是一类神经发育性疾病，在15%的患者中也会表现出神经退行性改变。 个体的这一可以是典型性的（约占95%）也可以是非典型性的（约占5%） [Altarescu et al 2002]。 虽然IV型粘脂贮积病的患者可以活到成年， 但预期寿命相对与健康人会缩短。

典型性的IV型粘脂贮积病

最常见的特征是在一岁之前即表现出的严重的精神运动发育迟滞，患者随后会出现因角膜浑浊和视网膜变性而导致的视觉损伤。
 

神经系统症状. 精神运动发育程度仅能使患者使用少量词汇及简单的手部功能[Altarescu et al 2002]；一些患者可能具备独坐或爬行的能力，但多数患者无法独立行走[Altarescu et al 2002]；少数患者可以在助行架的帮助下行走[Altarescu et al 2002]。
言语理解能力要优于言语表达能力；一些患者可以使用50个字符进行交流。

神经病学检查往往会显示严重的构音困难或构音障碍，咀嚼缓慢，进食及吞咽缓慢，痉挛性双瘫或四肢瘫[Altarescu et al 2002]。患者可能会有张力减退，但腱反射活跃。
 

神经病学的缺陷在三十岁之前往往是静态的[Altarescu et al 2002]；但是通过连续的脑核磁共振（MRI）的容量测定分析及磁共振弥散加权成像分析发现，一些患者表现出神经功能恶化[Schiffmann et al 2014]。脑核磁共振（MRI）显示出典型的胼胝体发育不良，伴喙部缺如及压部发育不良或缺如，T1加权像显示白质信号异常，丘脑基底节铁蛋白沉积增多。在老年病人中可以观察到小脑萎缩的现象

 [Frei et al 1998].EEG脑电图常见癫痫样放电，但很少引起临床发作。[Siegel et al 1998].
 

眼部检查结果 典型的IV型粘脂贮积病的患者表现双侧对称性浅层角膜浑浊，以角膜中央最为显著[Smith et al 2002]。虽然曾有基质异常的报道，但角膜浑浊局限于上皮细胞，不涉及基质，无水肿.有时，角膜浑浊可以作为医疗评估的指标。
 

角膜糜烂常伴有疼痛发作，但频率和强度会随着年龄递减。

年轻患者的视力接近正常。十岁之后，进行性的视网膜变性伴不同程度的血管衰减，视网膜色素上皮细胞改变，以及视神经苍白会导致视力进一步下降[Siegel et al 1998, Altarescu et al 2002, Pradhan et al 2002, Smith et al 2002]. 在一名患者中发现双边牛眼状黄斑部病变[Smith et al 2002]. 大多数IV型粘脂贮积病患的视锐度的检测比较困难，但已明确的是几乎所有的患者在五岁之后视锐度都有明显的降低。 事实上，几乎所有的IV型粘脂贮积病患都会由于视网膜变性，在少年期出现严重的视力损伤。
 

在极少数情况下，IV型粘脂贮积病可能仅表现有孤立的视网膜营养不良[Goldin et al 2008]。其他的眼部异常包括斜视（>50%的患者），眼球震颤，眼睑下垂，白内障[Bach 2001, Smith et al 2002]。 即使没有相对性瞳孔传入缺陷，瞳孔对光的反应也常常比较迟钝[Smith et al 2002]。


肾脏检测结果 目前，进行性肾衰竭被认为是IV型粘脂贮积病的特征之一。 一般在患者二十到三十岁之间开始表现出来。由于患者存在有慢性肌萎缩，血液中半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的水平可以作为诊断肾功能不全最为敏感的方法。


其他 大于有50%左右的患者存在铁缺乏的情况， 而大约10%的受累的患者表现有耐受良好的缺铁性贫血[Altarescu et al 2002]。
胃酸缺乏一般无症状。
患者面容特异但无典型的粗糙[Goldin et al 2004b].
患者无肝脾肿大或特征性的骨骼畸形。

 

非典型性及轻度的IV型粘脂贮积病



患者的表型较典型性IV型粘脂贮积病患者的表型轻，或仅特定的组织或器官[Altarescu et al 2002]。
 

一些患者具备独立行走的能力，或不伴神经性紊乱的营养不良型视网膜病变[Goldin et al 2008]。非典型的IV型粘脂贮积病患者表现有缓慢进展的共济失调，症状轻微的眼部异常，这些患者常常是非德裔犹太人后裔[Goldin et al 2008]。
 

一些患者表现有肌病，并伴随有全面性的肌张力减退和血清中CK升高。
 

一些患者表现有非进展性的运动和认知发育迟缓以及轻微的眼部异常。

  • 已报道的一位表现有进行性的视觉损伤，伴有角膜混浊，正常的精神运动发育及行为异常的女性患者在二十多岁时逐渐表现出行走不稳 [Altarescu et al 2002].
  • 已报道的另外两个通过眼部的检查结果进行确诊的无神经缺陷患者，表现有IV型粘脂贮积病其余的典型症状，包括胃酸缺乏，培养的皮肤成纤维细胞中的自发荧光内含物[Dobrovolny et al 2007, Goldin et al 2008]。

基因型-表型的相关性

德裔犹太人后裔往往表现为严重的IV型粘脂贮积病的表型。

在加拿大的一个家庭中发现的c.1406A>G可以形成一个新的功能更强的，该位点会引起非典型的IV型粘脂贮积病。该病的患者往往可以独立行走并具有更好的交流能力[Altarescu et al 2002]。
 

位于第一和第二跨膜之间的Loop环中的变异。 位于第一和第二跨膜结构域之间的Loop环中的致病性变异，一个位于脂酶结构域或另一个破坏四个半胱氨酸的序列，可削弱mucolipin-1蛋白的稳定性。携带有这些致病性变异的患者轻微，比如共济失调步态，以及独立使用手脚的能力。
 

同样位于该区域的 位点c.694A>C（p.Thr232Pro），与典型临床症状相关，可能是由于异常蛋白产物无法定位到内吞小泡而聚集在内质网造成的[Manzoni et al 2004]。
 

位于第三跨膜中的变异。 在来自美国东南部的严重患者当中，人们发现了位于第三跨膜结构域的c.1084G>T（p.Asp362Tyr）。虽然实验证明该变异蛋白产物的膜制备物无通道活性，但该变异仅与缓慢进展的眼部疾病以及相对轻微的神经有关[Raychowdhury et al 2004].
 

位于第四跨膜的变异。 已知的几个位于第四跨膜结构域的致病性变异，包括c.1221_1223delCTT(p.Phe408del)，导致的临床表型是目前已知的IV型粘脂贮积病患者中临床症状最为轻微的[Altarescu et al 2002]。
 

位于第五和第六跨膜之间的变异。 该结构域编码了位于第五和第六跨膜结构域之间的假定的通道孔。位于该结构域的致病性变异大多数变异都与严重的IV型粘脂贮积病相关(Table 3) [Altarescu et al 2002]。

命名

IV型粘脂贮积病的命名是由于该病是由于脂类物质和水溶性物质的贮积而引起的。

患病率

在德裔犹太人群中的两个常见致病性变异的携带者综合比例为1:100到1：127[Bargal et al 2001, Edelmann et al 2002]. 值得注意的是，在一个囊括了123名患者的小规模人群研究中，人们发现这两个致病性具有更高的携带率。[Wang et al 2001].

在对IV型粘脂贮积病患者进行分子诊断之前，非典型性的患者往往表现有大脑性麻痹，显示IV型粘脂贮积病存在诊断不足的情况。

基因相关（等位基因）疾病

除了在Genereview中讨论的疾病外，尚未发现与MCOLN1基因相关的其他疾病。

 

鉴别诊断

由于IV型粘脂贮积病的神经系统异常表现相对静止，因此凡是表现有大脑性麻痹的患者都应该考虑IV型粘脂贮积病的可能。神经系统的异常以及组织活检中广泛的贮存物质也可能是其他溶酶体贮积症，如I型粘脂贮积病(OMIM 256550)，II型粘脂贮积病，黏多醣贮积症（MPS I，MPS II，MPS IVA，MPS IVB）的临床表现。在 Mucopolysaccharidoses: OMIM Phenotypic Series可以在OMIM数据库中查询到这些疾病相关的基因信息。脑白质的异常以及胼胝体发育不良的表现也可能表现在髓鞘发育不良性脑白质营养不良疾病中（如唾液酸贮积病）

(See Free Sialic Acid Storage Disorders and Leukodystrophy Overview.)
 

角膜混浊也可能发生在：

角膜涡状营养不良（不伴视网膜发育不良)也可能发生在Fabry病的患者中。
 

IV型粘脂贮积病表现出的视网膜发育不良与神经元蜡样褐质沉积症以及其他视网膜退行性疾病（如Bardet-Biedl 综合征和Alström 综合征）中表现的症状类似。

 

管理

诊断后评估

为了确定IV型粘脂贮积病患者的疾病程度以及患者的需求，推荐以下检测项目的评估：

  • 眼科检测
  • 脑部MRI
  • 铁分析
  • 神经病学评估，包括EEG
  • 临床遗传学家与师的会诊

针对临床症状的治疗

以下的治疗方案是合适的：

  • 言语治疗
  • 针对运动功能障碍的物理治疗和康复（主要是痉挛状态和共济失调）
  • 低张力和踝关节背屈无力的踝足矫形治疗
  • 抗癫痫药物治疗
  • 局部润滑滴眼液、人工泪液、凝胶或软膏用于治疗小儿间歇性眼部炎症
  • 针对斜视的外科手术矫正
  • 针对视觉缺陷的患者的高对比度黑白图像训练

注意：由于供体角膜上皮细胞最终被异常的宿主上皮所取代，因此角膜移植手术并不成功。

并发症的预防

物理治疗和康复可以帮助预防永久性的关节挛缩。
 

铁制剂，如口服硫酸亚铁，可用于治疗因膳食铁吸收不良而导致的缺铁性贫血。

跟踪调查

每年应进行全方面的跟踪调查。

应避免的药剂和情况

基于已发表的关于患者培养皮肤成纤维细胞的研究，氯喹应视为禁忌药物[Goldin et al 1999].

高危亲属的评估

基于的目的，对高危亲属的风险评估参见遗传咨询。

处于研究阶段的治疗方案

如需获取大范围的疾病的临床研究的相关信息，可参见 ClinicalTrials.gov。注意：目前可能尚无该疾病的相关临床队列。

 

Genetic Counseling

遗传咨询的内容是向患者及其家庭提供该病的性质、遗传方式及其可能造成的影响方面的信息，帮助他们做出基于足够背景知识，以及符合个人情况的决定。 接着几个段落是涉及遗传风险评估， 根据家族史和遗传学检测来确定家庭成员的遗传状态。这一段的目的并不是为了解决所有患者可能面临的个人、文化或伦理问题，或者企图替代遗传学专业人员的咨 询工作。 —ED.

遗传模式

IV型粘脂贮积病以遗传方式遗传。

家庭成员的风险

父亲

  • 患儿的父母为MCOLN1基因致病性变异的杂合携带者(换句话说，MCOLN1的携带者)。
  • 杂合携带者无临床表型，无患病风险。

的同胞

  • 概念上讲，患者的同胞有25%的几率是患者，50%的几率为无症状的，25%的几率为非携带者的正常人。
  • 杂合携带者无临床表型，无患病风险。

的后代 IV型粘脂贮积病的患者无法生育后代。对于临床症状较轻的患者尚无相关信息。
 

的其他家庭成员 先证者父母的同胞有50%的可能为MCOLN1基因的。

杂合（携带者）检测

针对风险亲属的携带者检测，需要先明确该家庭中MCOLN1基因的致病性变异。

人群筛查

由于德裔犹太人的高以及婚前、孕前、产前以及的可行性，在德裔犹太人中最为常见的MCOLN1基因的致病性变异常常出现在对孕前或产前风险评估感兴趣的“德裔犹太人突变”中。通过筛查，均是致病性变异携带者夫妻双方在生育患儿前，应明确他们所处的状态以及所面临的可能的风险。通过遗传咨询及产前诊断，这类家庭可以仅在胎儿不受累的情况下继续妊娠。
 

亲属的遗传咨询问题

家庭计划

  • 确定遗传风险，状态以及产前诊断的可行性的最佳时间点为孕前阶段。
  • 应对携带者状态或有可能为携带者的青年人提供携带者可能的生育风险与选择相关的。

DNA保存 即保留外周血白细胞来源的DNA以备将来使用。检测方法，对基因、变异及疾病的理解在将来可能会有明显的提升，因此应该考虑对患者的DNA进行保存。

产前检测及植入前遗传诊断

患者家庭中的MCOLN1基因的致病性变异一旦明确，针对有IV型粘脂贮积病风险妊娠的产前检测以及即可实施。

 

信息来源

为了该病患者及其家庭成员的方便，GeneReviews的员工已经选择了下述的针对该病的，或者包括其他GeneReviews疾病的患者支持组织和患者注册组织。GeneReviews不为其他组织提供的信息承担责任。选择这些组织的标准，请点击 获取详细信息。

  • Mucolipidosis IV Foundation
    3500 Piedmont Road
    Suite 500
    Atlanta GA 30305
    Phone: (877) ML4-5459 (654-5459)
    Email: www@ml4.org
  • My46 Trait Profile
  • National MPS Society
    PO Box 14686
    Durham NC 27709-4686
    Phone: 877-677-1001 (toll-free); 919-806-0101
    Fax: 919-806-2055
    Email: info@mpssociety.org
  • Society for Mucopolysaccharide Diseases (MPS)
    MPS House Repton Place
    White Lion Road
    Amersham Buckinghamshire HP7 9LP
    United Kingdom
    Phone: 0345 389 9901
    Email: mps@mpssociety.co.uk
  • Center for Jewish Genetics
    Ben Gurion Way
    30 South Wells Street
    Chicago IL 60606
    Phone: 312-357-4718
    Email: jewishgeneticsctr@juf.org
 

分子遗传学

在下面的分子生物学表和OMIM表内的信息可能和GeneReview里其他部分的信息不一致：表格里的信息可能更加新 -ED

表 A.

IV型粘脂贮积病: 基因与数据库

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基因染色体位置蛋白基因特异性数据库HGMDClinVar
MCOLN119p13-.2Mucolipin-1MCOLN1 databaseMCOLN1MCOLN1

数据从以下标准参考资料内整理：基因来自 HGNC；染色体位置、位置名称、关键区域、基因互补群信息来自 OMIM; 蛋白信息来自UniProt. 在此提供了超链接的相关数据库相关的描述，请点击这里。

表B.

IV型粘脂贮积病对应的OMIM词条(View All in OMIM)

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252650IV型粘脂贮积病; ML4
605248MUCOLIPIN 1; MCOLN1

分子遗传学发病机制

IV型粘脂贮积病发病过程中，脂质以及水溶性组分在溶酶体中的堆积，可能由于内含体膜组分异常所导致的内吞作用后期阶段中的转运缺陷造成的。内含体是负责在细胞膜和细胞器之间脂质与蛋白的转运。需要结合于溶酶体进行进一步加工的营养素也会保留在过渡性的囊泡结构中。而内含体也有可能反映因异常蛋白复合物快速降解而导致的膜循环加速。由于阳离子通道功能丧失无法补偿，脑白质会出现缺陷，视网膜和视神经细胞无法维持。而胃酸分泌的缺陷讲直接导致胃壁细胞输送H+的H+K+ATP酶的正常功能出现缺陷。
 

在秀丽线虫中，ABC转运体的可以补偿mucolipin的缺陷，可使线虫存活，这一研究结果显示mucolipin的针对转运体蛋白的调节功能的丧失可能是mucolipin缺陷线虫致死的原因。[Schaheen et al 2006].
 

基因结构 MCOLN1包含了12300个碱基对，由14个外显子组成。在人类中，尚未发现可表达的剪接变异体。
 

良性变异 单碱基 ，C.984C>T(p.Asn328Asn)，不会导致氨基酸改变。(参考序列 NM_020533.1)。

致病性变异 各种各样的致病性变异可以导致IV型粘脂贮积病，包括致病性的剪接变异，或大或小的插入和缺失变异，致病性的无义变异和变异（Table 3）。

最常见的两个致病性变异导致了德裔犹太人IV型粘脂贮积病的大多数病例。

  • 一个为剪接变异c.406-2A>G，阻止了mucolipin-1 mRNA的4号的正常，产生了一系列不稳定的mRNA产物的混合物。
  • 另外一个变异为6.4kb的变异（也称 g.511_6943del），包含MCOLN1基因的1至5号外显子及6号的部分序列，长6434bp。在一个波兰人的非犹太人单体型中发现了该的位点。[Sun et al 2000].

在第一和第二跨膜之间的loop环上发现的致病性变异，一个位于脂酶结构域，一个消除了loop环中的四个半胱氨酸结构，可能影响了mucolipin的稳定性。在Table 2（pdf）中汇总了其他本文中未讨论的其他致病性变异的相关信息，更多信息参见Table A。
 

位于第四跨膜的变异c.1221_1223delCTT (p.Phe408del)，已知可导致症状较轻的IV型粘脂贮积病 [Altarescu et al 2002]。在体外，携带有该的蛋白可以在脂质体制剂中正常行使通道的功能，仅在调节功能方面表现有缺陷[Raychowdhury et al 2004]。晚内含体和溶酶体膜的膜片箝位结果显示过表达的Phe408del的蛋白产物仍保留Fe2+的透过能力[Dong et al 2008]，这可能解释了携带该变异的患者病症较轻的原因。
 

表 3.

选中的MCOLN1致病性变异

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DNA改变
(Alias 1)		预测的蛋白改变参考序列
c.406-2A>G
(IVS3-2A>G)		 NM_020533-.2
AF287270
6.4-kb
(g.511_6943del)		外显子1-5及部分 6的缺失AF287270
c.694A>Cp.Thr232ProNM_020533-.2
c.1084G>Tp.Asp362Tyr
c.1221_1223delCTTp.Phe408del
c.1406A>G 2
(g.9107A>G)		p.Phe454_Asn569del
c.1704A>T 3See footnote 3
c.1615delG 4p.Ala539ProfsTer41 4

关于变异分类的说明：罗列于此的变异由作者提供，GeneReviews 的人员不会单独对次分类进行验证。

 

关于变异命名的说明：GeneReviews 遵循人类基因组变异协会(varnomen-.hgvs.org)的标准命名规则。命名的解释说明可以查阅快速参考。


1.

未遵循现有命名规则的变异位点命名方式。


2.

碱基转换制造了一个新的更优的剪接受体位点，导致移码。


3.

位于13号的供体位点; 制造了一个新的可导致移码的供体。 [Dobrovolny et al 2007]


4.

正常的. Mucolipin-1是一个580个氨基酸组成的蛋白，属于瞬时感受器电位蛋白家族。这个家族的蛋白一般为Ca2+通道蛋白。Mucolipin-1与Mucolipin-2及Mucolipin-3高度同源。与常染色体显性多囊肾病致病基因—PKD2的蛋白产物polycystin-2也表现有同源性，Mucolipin-1与polycystin-2在异源表达系统中都表现出非选择性阳离子通道的特性[Fares & Greenwald 2001, LaPlante et al 2002, Slaugenhaupt 2002, Raychowdhury et al 2004, Treusch et al 2004]。

 

异常. 大多数致病性变异属于不会产生基因产物无效等位基因。即使异常基因的蛋白产物存在，一般也是无功能蛋白。

 

参考资料

引用的参考文献

  • Altarescu G, Sun M, Moore DF, Smith JA, Wiggs EA, Solomon BI, Patronas NJ, Frei KP, Gupta S, Kaneski CR, Quarrell OW, Slaugenhaupt SA, Goldin E, Schiffmann R. The neurogenetics of mucolipidosis type IV. Neurology. 2002;59:306-13. [PubMed: 12182165]
  • Bach G. Mucolipidosis type IV. Mol Genet Metab. 2001;73:197-203. [PubMed: 11461186]
  • Bargal R, Avidan N, Ben-Asher E, Olender Z, Zeigler M, Frumkin A, Raas-Rothschild A, Glusman G, Lancet D, Bach G. Identification of the gene causing mucolipidosis type IV. Nat Genet. 2000;26:118-23. [PubMed: 10973263]
  • Bargal R, Avidan N, Olender T, Ben Asher E, Zeigler M, Raas-Rothschild A, Frumkin A, Ben-Yoseph O, Friedlender Y, Lancet D, Bach G. Mucolipidosis type IV: novel MCOLN1 mutations in Jewish and non-Jewish patients and the frequency of the disease in the Ashkenazi Jewish population. Hum Mutat. 2001;17:397-402. [PubMed: 11317355]
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章节注解

作者历史

Ehud Goldin, PhD (2004-present)
Yulia Grishchuk, PhD (2015-present)
Raphael Schiffmann, MD, MHSc (2004-present)
Susan A Slaugenhaupt, PhD; Harvard Medical School (2004-2015)
Janine Smith, MD; National Institutes of Health (2004-2015)

更新历史

  • 30 July 2015 (me) 系统性更新发布到公开网页上
  • 20 July 2010 (me) 系统性更新发布到公开网页上
  • 6 June 2007 (me) 系统性更新发布到公开网页上
  • 1 December 2005 (rs) 修正: 不再属于临床可用
  • 28 January 2005 (me) 发表在公开网页上
  • 16 August 2004 (rs) 原始稿件