临床特征.

KCNQ3-相关疾病包括良性 家族性 新生儿癫痫 (BFNE) 和良性家族性婴幼儿癫痫 (BFIE), 癫痫发作通常在儿童期发病，通常精神运动发育正常。另有 KCNQ3-相关疾病涉及运动发育障碍。

• BFNE的癫痫发作始于出生后2至8天的健康婴儿，并在生命的第1个月，第6个月至12个月时自发消失。癫痫发作通常很短暂，仅持续一到两分钟。癫痫发作类型包括强直或呼吸暂停发作，局灶性阵挛性发作和自主神经改变。肌肉活动可能局限于身体的一个部位，逐渐迁移到其他区域或全身。婴儿介于癫痫发作和正常喂养之间。
• BFIE的癫痫发作始于新生儿期以后的生命的第1年，并且在一到两年后消失。癫痫发作通常很短暂，持续两分钟；常为每日重复发作。 癫痫发作类型通常为局灶性，但也可以全身性，引起全身性四肢抽搐，头部偏斜，或因意识不清出现紫绀或运动暂停。 婴儿在癫痫发作时，精神运动发育通常是正常的。
• KCNQ3-相关的发育障碍 表型,具有智力障碍伴或不伴癫痫和/或皮质视觉障碍。由于这些人的临床资料很少，KCNQ3相关的发育障碍的临床表现尚待确定。

诊断/测试.

KCNQ3-相关疾病的诊断：需要有癫痫的临床表现，以及在KCNQ3基因中发现有 杂合的 致病性变异 。

管理.

治疗表现: BFNE的发作通常由抗癫痫药（AED）控制，包括苯巴比妥和苯妥英或卡马西平，这些药物通常在三至六个月时停用。通常通过适当剂量的苯巴比妥，卡马西平或丙戊酸可完全控制BFIE的发作。在癫痫复发的罕见情况下，AED的起始剂量通常较低。AED通常会在一到三年后停用。通过针对个人需求量身定制的标准评估，疗法和教育支持来管理与KCNQ3相关的发育障碍。

监测: BFNE患儿, 建议在3，12，24个月时监测脑电图 ; 24个月时的脑电图通常是正常的。BFIE患儿, 建议在刚出生，12，24，36个月时监测脑电图，36个月时的脑电图通常是正常的。

孕期管理: 携带有KCNQ3 致病性变异 的孕妇，与其他患有癫痫病或罹患癫痫病风险增加的孕妇相同：(a) 如果该妇女没有癫痫发作或该妇女没有癫痫病史，则不需要AED; 和 (b) 对于怀孕期间的癫痫发作，可能会继续使用AED。

遗传咨询.

KCNQ3-相关的 BFNE和BFIE的遗传方式是 常染色体显性遗传，大多数被诊断有KCNQ3-相关的 BFNE 和 KCNQ3-相关的 BFIE的个体，通常父母之一是 受累的 ，并且受累的父母在婴儿期即出生症状。相比之下，迄今为止报道的所有KCNQ3-相关的发育障碍的个体都具有 KCNQ3基因的新发 致病性变异. 患有 BFNE或 BFIE 个体的后代均有50%被遗传致病变异的风险。 如果在受累家系成员中检测到 KCNQ3 基因的致病性变异, 可以对风险较高的孕妇进行产前检测。

提示性发现

KCNQ3-相关良性 家族性新生儿癫痫 (BFNE) 和良性家族性婴幼儿癫痫 (BFIE) 具有以下表现的个体应该被怀疑

良性 家族性 新生儿癫痫 (BFNE)

• 癫痫发作始于生命的第2至8天之间健康的婴儿，并在生命的第1，第6和第12个月之间自发消失。
• 发作前，发作时，和发作停止后的体格检查和实验室检查通常正常。
• 无特定的脑电图标准, 但随着年龄增长脑电图背景通常正常或接近正常。
  
• 通常存在相似表型的家族史。

癫痫发作特征包括以下内容 [ILAE 1989, Ronen et al 1993, Engel 2001]:

• 广泛的癫痫发作类型：包括强直或呼吸暂停发作，局灶性强直性（僵硬）或阵挛性（有节奏的摇动）发作或自主神经改变。
• 发作可能局限于一个身体部位，迁移到其他身体部位或全身广泛性发作。
• 发作通常很短暂，持续一到两分钟。
• 婴儿介于癫痫发作和喂养正常之间。
• 发作间歇期的脑电图可能正常。
• 发作期脑电图显示局灶性发作并可能继发于广泛性发作。

怀疑为KCNQ3-相关性BFNE的患者，其临床表现与BFNE一致，并且BFNE的 KCNQ2的主要 位点 通常是正常的 (见 KCNQ2- 相关疾病)。

良性家族性婴幼儿癫痫 (BFIE)

• 在健康的婴儿中出现短暂，反复，局灶性和继发性癫痫发作；癫痫发作的时间范围很广发，在新生儿时期以后的第一年中内均可发生。
• 1-2岁后癫痫发作自发消失，成年后无神经系统后遗症。
• 通常存在相似表型的家族史。

怀疑为KCNQ3-相关性BFIE的患者，其临床表现与BFIE一致，并且BFIE的PRRT2的主要 位点 通常是正常的 (见 PRRT2-相关的阵发性运动障碍)。

发育障碍, 可能出现以下一种或多种情况:

• 癫痫性脑病，发生在大脑成熟期间癫痫活动触发进行性认知障碍和神经心理学退化或消退。
• 不伴有癫痫的智力障碍
• 智力障碍，伴有癫痫发作和皮质视力障碍

注意: 已有文献表明在具有发育障碍表型的患者中有KCNQ3基因的 de novo 致病性变异 。目前为止, 这些患者临床资料较少； 因此，与KCNQ3相关的发育障碍的临床表现尚待确定。

建立诊断

KCNQ3-相关疾病的诊断是需要对具有 典型 临床表现 的先证者 通过分子遗传学检测发现携带 KCNQ3的 杂合的 致病性变异  (见  表1).

分子遗传学检测方法依据表型特点可以包括 目标基因检测 (单基因检测或一个 多基因 panel) 和基因组的检测 (综合基因组测序) 。

针对目标基因检测需要临床有明确的基因(s) ,然而 基因组的 检测则不需要。 具有以下独特表型的个体， 良性 家族性 新生儿癫痫 (BFNE) 或良性家族性婴幼儿癫痫 (BFIE) ，如 提示性发现 中描述的，则建议采用目标基因检测 (见 Option 1)。由于目前与KCNQ3-相关的发育障碍的表型范围较广且非特异性，因此更可能使用基因组检测来诊断 (见 Option 2).

临床描述

KCNQ3-相关疾病包括良性 家族性 新生儿癫痫 (BFNE) 和良性家族性婴幼儿癫痫 (BFIE), 在癫痫发作的儿童患者中通常大脑结构正常，发作期间神经系统检查正常，精神运动发育正常。最近报道的KCNQ3-相关疾病与发育障碍 表型有关。

KCNQ3-相关良性 家族性 新生儿癫痫 (BFNE) 的癫痫发作特征是始于原本健康的婴儿，起病在其生命的第2至8天之间，在1个月至6到12个月之间自发消失。癫痫发作通常很短暂，持续一到两分钟。癫痫发作类型包括强直或呼吸暂停发作，局灶性阵挛性活动和自主神经改变。肌动活动可能局限于身体的一个部位，迁移至其他区域或全身。

婴儿介于癫痫发作和正常喂养之间。心理运动发育通常是正常的。不过，该家族中有两个与KCNQ3-相关的BFNE的个体 Soldovieri et al [2014] 该家系描述的三个人 Miceli et al [2015b] 表现出（除了癫痫发作）智力障碍。值得注意的是，尽管尚未考虑BFNE的智力和/或语言发育迟缓， 最近的一些报道也强调了在KCNQ2-相关的BFNE谱系中这种 可变的表现度的证据。 [Millichap et al 2016, Al Yazidi et al 2017, Hewson et al 2017].

KCNQ3-相关良性 家族性 婴幼儿癫痫 (BFIE) 的癫痫发作特征是始于生命的第一年，而非新生儿期，在一到两年后自发消失。癫痫发作通常是短暂的，持续约两分钟，常为为每日重复发作。癫痫发作类型通常是局灶性的，但也可以为全身性，引起弥漫性高渗并伴有四肢抽搐，头部偏斜，或因意识障碍和紫绀而造成的运动停止。婴儿在发作之间是正常的，精神运动发育通常是正常的。

KCNQ3-相关发育障碍. 最近采用外显子组测序 方法已鉴定多种神经发育障碍的遗传病因，已经确定了少数在KCNQ3中具有 de novo 致病性 错义变异的个体 [Allen et al 2013, McRae et al 2017]. 这些报告中很少提供有关这些人的临床信息，但简要内容包括癫痫性脑病，伴有进行性认知和神经心理恶化或消退，不伴癫痫的智力障碍，以及伴有癫痫发作和皮质视力障碍的智力障碍。

注意: 在同一时期，已报道在KCNQ2的同系物中有100多个具有发育障碍和错义变异的个体 [Millichap et al 2016, Olson et al 2017]。由于迄今为止数量很少且表型描述不完整，有人怀疑KCNQ3中的致病变异可能是导致发育障碍的罕见病因，但是需要更多其他受累的 人员的详细报告来阐明这一点。

基因型-表型相关性

由于迄今报道的KCNQ3杂合变异的家系相对较少，基因型-表型相关性很难建立。实际上，在那些导致KCNQ3功能降低20％-40％的变异与导致KCNQ3功能降低60％以上的变异之间，没有显著的表型差异。 (见 分子发病机理).

值得注意的是，四项不同的研究在伴或不伴癫痫的发育障碍患儿中确定了 p.Arg230Cys 变异 [Rauch et al 2012, Allen et al 2013, Bosch et al 2016, McRae et al 2017]。

见 Table 2 可见 基因型-表型信息。

外显率

在KCNQ3-相关的 BFNE, 不完全外显率 约为 (0.8-0.85): 在54个携带有KCNQ3 致病性变异的患者中47人为BFNE [Charlier et al 1998, Hirose et al 2000, Singh et al 2003, Li et al 2006, Li et al 2008, Neubauer et al 2008, Fister et al 2013, Allen et al 2014, Soldovieri et al 2014, Grinton et al 2015, Miceli et al 2015b, Maljevic et al 2016, Sands et al 2016].

在KCNQ3-相关 BFNE 和BFIE 不完全外显率 的人群可能未能识别癫痫发作 (可能很短暂，发病后很快就会自发消失) 。

由于很少有人报道过针对KCNQ3-相关的发育障碍进行过发病率研究,而那些报道有 de novo 致病性变异。与其他严重的发育障碍一样，包括KCNQ2-相关癫痫性脑病, 致病性变异可能被认为是完全患病的。此类证据来自KCNQ2谱系，在该谱系中，具有致病性变异的合子后代的父母可能为生殖腺 嵌合 而无症状，或有与BFNE类似的轻微症状， 但他们的杂合的 后代有癫痫性脑病 [Weckhuysen et al 2012, Milh et al 2015].

命名

Rett & Teubel [1964] 他们首次报道发生家族性 新生儿癫痫（假定为遗传（而非获得性）。为了强调该综合征最有利的结果，四年后，“良性”一词被添加到“家族性新生儿惊厥”中Bjerre & Corelius [1968]. 术语被进一步修订为良性家族性新生儿癫痫（BFNE），以反映这样的事实：癫痫发作通常是局灶性的，并与其他癫痫综合征的命名保持一致 [Berg et al 2010]。

患病率

迄今为止，已报告不超过20个携带有杂合的 KCNQ3 致病性变异的BFNE家系（54个个体） [Charlier et al 1998, Hirose et al 2000, Singh et al 2003, Li et al 2006, Li et al 2008, Neubauer et al 2008, Fister et al 2013, Allen et al 2014, Soldovieri et al 2014, Grinton et al 2015, Miceli et al 2015b, Maljevic et al 2016, Sands et al 2016].

迄今为止，已报告只有3个家系有 BFIE (7 个个体) 携带有 杂合的 KCNQ3 致病性变异  [Singh et al 2003, Zara et al 2013, Fusco et al 2015]。

在携带有KCNQ3致病变异的BFNE家系的患病率可能低于5％，因为 KCNQ2 是BFNE的主要 位点 , 约占全部病例的 70% 以上 (见 KCNQ2-相关疾病). 尚无关于BFIE中KCNQ3致病变异的患病率的数据，但是，考虑到另一个基因（PRRT2）是BFIE的主要基因，这个数字可能更小。

良性家族性新生儿癫痫 (BFNE)

BFNE的诊断需要排除癫痫发作的其他原因。BFNE的特征表现是新生儿癫痫发作期间没有特定的脑电图特征表现，在新生儿发作期间，大多数的脑电图是正常的(50%-70%婴儿)。

实验室检查和影像学检查 对于排除癫痫的其他可能原因至关重要（包括非遗传病因）。重要的是，不要错过早期可治疗的脑膜脑炎或颅内出血的诊断-因为这两种情况，新生儿都没有表现出在较大婴儿和儿童中观察到的典型发现，癫痫发作可能是唯一的早期表现。

进行实验室检查，影像学检查和仪器相关研究后，有助于疾病的鉴别诊断。

要检测感染或出血性疾病：

• 基础血液学检验. CBC，凝血酶原时间，活化部分凝血活酶时间
  
• 腰穿. 脑脊液检查以排除新生儿脑膜脑炎或隐血
  
• 脑MRI 或 CT 扫描. 对患有新生儿惊厥的患儿都应进行上述一项或两项检查，以排除结构性病变和颅内出血。
  

要检测生化异常：

• 基本代谢指标及血清钙，镁，磷浓度
  
• 评价血清和尿液中的α-AASA水平，作为吡哆醇 (维生素 B₆)-依赖性癫痫的生物标志物，吡哆醇（维生素B₆）依赖性癫痫发作是由ALDH7A1基因的致病性变异引起的罕见的维生素B6代谢障碍性遗传疾病，其特征是对普通抗惊厥药有抗性的新生儿癫痫发作 ，但可以通过每天服用维生素B₆来控制_。
  
• 甲状腺功能检查，因为新生儿甲状腺功能亢进和甲状腺毒症可能与过度的震颤和抖动有关‒临床状况应与癫痫发作区分开。
  

遗传学检测. 大多数 BFNE发病原因是由于KCNQ2编码电压门控钾通道亚基的 杂合的 致病性变异 引起的（类似KCNQ3） (见 KCNQ2-相关疾病). 导致BFNE发生由KCNQ2致病变异引起发生的频率是KCNQ3致病变异频率的十倍以上。

由于由KCNQ2 或KCNQ3 的杂合的 致病性变异 引起的BFNE的临床特征没有差异，当怀疑是BFNE时，应考虑进行分子遗传学检测 。

良性家族性婴幼儿癫痫 (BFIE)

BFIE与 BFNE的遗传不同, 除KCNQ3基因外，至少还涉及三个基因区别：

• 在受累的 最大的家系里, 基因  PRRT2, 突触前蛋白与SNAP-25相互作用 [Heron et al 2012, Zara et al 2013] (见 PRRT2-相关的阵发性运动障碍). 尽管某些PRRT2中具有致病性变异的患者在以后的生活中会发生阵发性运动障碍，但由KCNQ3中的致病变异引起的BFIE生命早期的临床特征并无不同。
  
• 另外不太常见的基因SCN2A, 编码神经元电压门控钠通道的主要成孔亚基之一 [Striano et al 2006] (OMIM 607745). 其临床特征与KCNQ3相关的BFIE并无差异。
  
• 其他相似 表型 的家系中也显示与19q12-q13.1有关 [Guipponi et al 1997]. 相关的主要发挥作用 基因 尚不确定
  

发育障碍

迄今为止，与KCNQ3致病变异相关的表型特征还不足以诊断患有发育障碍表型的KCNQ3-相关疾病。因此，所有与发育障碍相关的基因（已鉴定> 180）均应包括在KCNQ3-相关疾病的鉴别诊断中。由于与此特定的KCNQ-3相关表型相关的致病变异是 de novo突变（无家族史），发育障碍的所有遗传方式也是可能的。

见 OMIM 表型系列:

• 常染色体显性遗传的智力障碍
  
• 常染色体隐性遗传的智力障碍
  
• X连锁非综合征型智力障碍
  

初步诊断后的评估

为了明确诊断KCNQ3-相关疾病的个体患病程度，建议进行以下评估：

• 深度神经系统检查
• 发育评估
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

症状治疗

良性 家族性 新生儿癫痫 (BFNE). BFNE的癫痫发作通常通过常规抗癫痫药可以控制。苯巴比妥和苯妥英钠 (最大剂量15-20 mg/kg; 两种药物的维持剂量是3-4 mg/kg) [Painter et al 1981] 是最常用于治疗新生儿癫痫发作的抗癫痫药（AED）。

由于担心苯妥英钠和苯巴比妥的次优疗效和安全性，其他抗惊厥药(如，左乙拉西坦和托吡酯) 通常用于难治性癫痫发作的新生儿，尽管资料有限且非标签内使用药物 [Tulloch et al 2012]。但是，难治性癫痫发作在KCNQ3相关的BFNE中并不常见。

最近进行的一项小队列研究，评估了19例表现出提示BFNE的临床特征患者的治疗反应。 除了三个人以外，其他人都有新生儿癫痫发作的家族史。在这19例患者里，14例发现有 KCNQ2 的致病性变异; 2例有 KCNQ3 基因的致病性变异。在接受口服卡马西平（CBZ）或奥卡西平（OXC）数小时内，在19名患者中的17名（88％）无癫痫发作。早期应用CBZ与住院时间短有关。暂时没有报道CBZ有副作用。 所有个体发育均正常，平均随访期为六个月至十六岁，无癫痫发作 (中位数是7-8岁)。作者得出结论，CBZ在患有BFNE的新生儿中 使用安全且迅速起效， 甚至在癫痫持续状态下，CBZ应该是良性家族性 新生儿癫痫发作的首选药物 [Sands et al 2016]。

发作间期脑电图一般正常，不影响治疗时间。

抗癫痫药通常在三至六个月时停用。

良性 家族性婴幼儿癫痫 (BFIE). 通常用AED苯巴比妥，卡马西平或丙戊酸盐完全控制BFIE的发作。如果得到适当治疗，很少有人表现出反复发作。癫痫反复发作通常是由于AED起始剂量低导致的。

抗癫痫药通常在1-3年后停用，且不会复发。

预防并发症

疾病治疗的潜在并发症是与AED使用有关的并发症。

监测

BFNE. 建议在发病时，3个月、12个月和24个月时进行脑电图检查。 24个月时的脑电图应正常。

BFIE. 建议在发病时，12个月、24个月和36个月时进行脑电图检查。 36个月时的脑电图应正常。

评估家系患病风险

有关与遗传咨询 目的相关的加息患病风险评估见 遗传咨询 。

孕期管理

患有KCNQ3 致病性变异的孕妇的治疗方法与任何其他有癫痫病史（或有患癫痫病风险的孕妇）相同：

• 如果（a）该名孕妇无癫痫发作且未服用药物，或（b）该名孕妇没有癫痫病史，则不用药物治疗。
  
• 对于怀孕期间的活动性癫痫，可以继续使用抗癫痫药治疗。
  
• 一般而言，患有癫痫或癫痫病的妇女比没有癫痫病的孕妇在妊娠期间死亡的风险更大； 怀孕期间使用抗癫痫药可降低这种风险。但是，接触抗癫痫药可能会增加胎儿发生不良妊娠结局的风险（取决于所使用的药物，剂量和服用药物的怀孕阶段)。尽管如此，抗癫痫药物暴露对胎儿产生不利后果的风险通常小于母性癫痫发作但未治疗所致的风险。因此，通常建议使用抗癫痫药物治疗孕妇在怀孕期间的癫痫发作。理想情况下，应在怀孕之前讨论在怀孕期间使用给定的抗癫痫药的风险和益处。可能在怀孕前过渡应用较低风险的药物 [Sarma et al 2016].
  
• 见 MotherToBaby 有关怀孕期间用药的更多信息。
  

在研疗法

选择性神经元KCNQ钾通道开放剂 依佐加滨 (美国批准的名称； 欧盟和加拿大的瑞替加滨), 于2013年推出的AED，用于成人部分性癫痫的辅助治疗 [Porter et al 2012], 可能代表针对KCNQ3相关性癫痫发作的靶向治疗方法，这种发作是由减少通道活性的变异引起的。但是，在售后早期研究中发现了其他副作用（皮肤和视网膜呈蓝色变色），引起了人们对其在儿童中使用的担忧。截至2017年6月，埃佐加宾已被商业撤回。

在美国搜索 ClinicalTrials.gov ，在欧盟搜索 EU Clinical Trials Register 以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。

遗传模式

The KCNQ3-相关疾病良性 家族性 新生儿癫痫(BFNE) 和良性家族性婴幼儿癫痫 (BFIE)是呈 常染色体显性遗传 方式。截至目前，所有已知的 KCNQ3-相关发育障碍疾病 表型 都是由于 de novo 致病性变异。

家系成员风险评估

 先证者

• 大多数被诊断出患有KCNQ3-相关的BFNE和KCNQ3-相关的BFIE的个体都有一个 受累的 父母或父母在婴儿阶段已表现出症状。值得注意的是，父母可能携带KCNQ3 杂合的  致病性变异 但无临床表现，考虑可能存在不完全外显率或可能新生儿癫痫发作无法识别，因为它们通常是短暂的，起病后立即自发消失。
  
• 相比之下，迄今为止，患有KCNQ3-相关发育障碍的患者，均是由于KCNQ3基因的新发致病性变异引起的。
  
• 建议对具有明确de novo 致病性变异的先证者的父母进行分子遗传学检测。
  
• 如果先证者中发现的KCNQ3致病性变异未在任一亲本的白细胞DNA中检测到，可能的解释包括先证者de novo致病变异，父母中的胚系嵌合 ，或低于测试敏感性的双亲中低水平的体细胞嵌合。
  
• 在一些诊断为 KCNQ3-相关的 BFNE 和 KCNQ3-相关的 BFIE 可能由于外显率降低或疾病未被识别而不具有家族史。除非做出进一步的确认父母的早期病史，包括对父母的病历进行复查，并且在可能的情况下，最初的看似无家族病史可能被认为是不确定的。咨询年长的亲戚以确定父母是否在婴儿期受累的 （但由于表型并未在婴儿期之前持续存在，因此并未明确诊断）。因此，先证者 有 KCNQ3-相关的 BFNE 和 KCNQ3-相关的 BFIE 尽管无家族史，除非已对先证者的父母进行了分子遗传学检测 ，否则无法确认。
  
• 注意: 如果父母是首个发现 致病性变异 的人, 他/她可能由于生殖腺 嵌合 而有最轻度的 受累的 表型或无症状。尽管在KCNQ2-相关的 BFNE中已有报道 [Weckhuysen et al 2012, Milh et al 2015], 但迄今为止在KCNQ3-相关疾病中尚未发现。
  

先证者的同胞

•  先证者 同胞的患病风险主要取决于先证者父母的遗传状态。
  
• 如果 先证者 父母是 受累的, 同胞的患病风险是50%。 鉴于该疾病的罕见性，对家系间和jiaxi表型异质性未知。在大多数 KCNQ3 致病性变异的家系中, 受影响的家系成员表现出良性疾病进程。不过，在 Soldovieri et al [2014] 描述的家系中，四个受累的家系成员中有两个在新生儿期后出现高热惊厥和智力障碍, 在 Miceli et al [2015b] 描述的家系中，在四名受累的家系成员中有三人除了癫痫发作外还表现出智力障碍。
  
• 如果在 先证者 的父母中已鉴定出KCNQ3 致病性变异 和:
  
  •  先证者的父母有 KCNQ3 致病性变异, 同胞遗传的风险是 50%.
    
  • 在先证者 的父母中KCNQ3 致病性变异 未在任一亲本的白细胞DNA中检测到, 由于父母存在 胚系嵌合同胞的 再发风险 大约是 1% 。
    
• 如果父母未检测到 KCNQ3 致病性变异 临床上也没有临床表现 (在婴儿期或儿童期也没有 受累的 表型),  先证者 同胞的再发风险则比较低。父母临床上未受影响的先证同胞仍存在患KCNQ3-相关疾病的风险增加，可能由于父母的外显率降低或父母的胚系 或低水平的生殖腺 嵌合。
  

先证者的后代.  KCNQ3-相关疾病的患者的每一个后代有50% 的风险遗传到 KCNQ3 致病性变异。 鉴于该疾病的罕见性，对家系间和家系内表型异质性未知。

其他家系成员. 其他家系成员的患病风险主要取决于 先证者父母的遗传状态:如果父母之一携带 KCNQ3 致病性变异, 他/她的家系成员也可能有风险。

相关的遗传咨询问题

具有明显家系成员 de novo 致病性变异的注意事项。 当具有常染色体显性遗传的先证者 的父母均没有致病变异或该疾病的临床证据时，该致病变异很可能是新发变异。不过，非医学解释包括 非生物学父亲 或孕妇（例如，辅助繁殖）和未公开的采用方式。

家庭生育计划

• 孕前是确定遗传风险和讨论产前检查必要性的最佳时间。
  
• 向受累的后代提供遗传咨询（包括讨论后代和生殖选择的潜在风险）是适当的。
  

DNA 库 是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。由于检测方法和我们对基因，等位基因变异，疾病的理解在将来可能会改变，应考虑到对受累的 患者建立DNA库。

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦在 受累的的家系成员中发现了 KCNQ3 致病性变异 ，对风险较高的孕妇进行产前检测和 植入前遗传诊断 是必要的。

在医疗专业人员和家庭内部，在使用产前检查方面可能存在观点差异, 特别是考虑出于终止妊娠而不是早期诊断的目的而进行测试的情况。尽管有关产前检查的决定是父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。

分子发病机理

KCNQ钾通道基因亚家族由五个成员组成 (KCNQ1-5)，每个成员都编码电压门控钾通道的亚基。 每个亚基均显示不同的组织分布和亚细胞定位，以及生物物理，药理和病理生理特性 [Soldovieri et al 2011]。

KCNQ亚基，与其他电压门控钾通道亚基类似，包括六个跨膜结构域，具有胞质的N端（短）和C端（长）区域。在神经元中， KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4, 和KCNQ5 亚基 (作为同多聚体或异多聚体)  代表M-current (I_KM), 和 K⁺-选择性, 非激活, 和缓慢激活/关闭电流的分子基础 [Brown & Adams 1980, Wang et al 1998],在峰值频率适应和神经元兴奋性控制中发挥关键作用。

除KCNQ3外，所有其他KCNQ基因也在人类遗传疾病中发挥作用：

• KCNQ1. 长 QT 综合征 (LQTS-1) [Wang et al 1996]，家族性 心房颤动 [Chen et al 2003],和短QT综合征 [Bellocq et al 2004]
• KCNQ2. BFNE的主要位点,是早期婴幼儿癫痫性脑病的常见原因 (见 KCNQ2-相关疾病)
• KCNQ4. 主要在耳蜗和中枢听觉通路中表达，引起罕见的非综合征型常染色体显性遗传 听力丧失(DFNA2) [Kubisch et al 1999]
• KCNQ5. 广泛分布于大脑，骨骼肌和平滑肌。已在四个无亲缘关系的智力障碍患者中发现了该基因的致病变异，其中两个患者同时伴有癫痫发作 [Lehman et al 2017].

基因结构. 人类的 KCNQ3 基因有16个外显子。

至少有四个已知的转录本， 它们的功能作用和差异未知。

• 转录变体1 (NM_004519.3; 11266 bp) 是主要的同工型，包括15个外显子；它编码KCNQ3蛋白异型体1，包括872 个氨基酸 (NP_004510.1)， 在所有组织更容易表达至少十倍。
• 还有一些其他次要的 异型体 由第1个外显子 和3号外显子可变剪接 的组合生成。

有关 基因 和蛋白的详细概述, 见 表 A, 基因.

致病性变异.  KCNQ3 的第一个致病性变异是在1998发现 [Charlier et al 1998].

表 2 作者提供了KCNQ3-相关癫痫疾病的 KCNQ3 基因变异list。在可能的情况下，将对每种变异的功能性改变的结果进行简短描述，并根据对疾病的最新理解做出解释。

正常基因产物.KCNQ3编码主要在神经元中表达的电压门控钾通道亚基（KCNQ3或Kv7.3）。KCNQ3似乎无法独自形成离子传导通道，必须与KCNQ2，KCNQ4或KCNQ5共同组装。

KCNQ3 / KCNQ2杂聚体是称为M-current的K⁺ 电流的主要成分，在控制许多中枢和周围神经元的兴奋性中起重要作用 [Delmas & Brown 2005]. M电流激活通过将膜电位稳定在更接近K⁺离子的平衡电位的值来降低神经元兴奋性，从而限制了重复发射并促进了尖峰频率的适应。M电流有些自相矛盾，在某些情况下还可以通过增强驱动神经元动作电位的钠通道的可用性来增强兴奋性[Battefeld et al 2014]. M-电流同时存在于兴奋性主细胞和抑制性中间神经元上 [Lawrence et al 2006, Battefeld et al 2014]. M-当前角色的复杂性（可能随人类发展而变化）是导致与KCNQ3相关的表型异质性和年龄依赖性的因素。

异常 基因产物. 一个带有基因内部缺失 的 家系 [Sands et al 2016], 与KCNQ3-相关的癫痫的所有已知谱系都有 错义 变异。 通常，杂合的KCNQ3完全丢失是可以容忍的，因为gnomAD数据库中有11个剪接位点，移码和终止获得变异。 这与KCNQ2-相关的BFNE相反，后者的谱系约有三分之二具有较大的基因内缺失，剪接位点，移码和终止获得变异 [Millichap et al 2016],在gnomAD只出现一个 等位基因 (在大型BFNE系谱中也有发现)。因此, KCNQ3的致病性通常似乎是由KCNQ3亚基的表达引起的，这些亚基改变了异源通道的活性。

在BFNE谱系中发现了一系列KCNQ3错义变异，可以减少KCNQ2 / KCNQ3电流，但电流减少似乎与癫痫发作持续时间或发育障碍的存在没有必然的关系。大多数 BFNE-导致的 KCNQ3 变异 (例如p.Glu299Lys, p.Asp305Gly, p.Gly310Val, and p.Arg330Cys) 大约占电流减少的 20%-40% ，但 KCNQ3 p.Tyr309Arg 的表达异源通道功能降低了约60％, 暗示存在 显性负效 作用. 在这些家系之间没有发现明显的表型差异。 此外, 两个 KCNQ3 变异 (p.Arg330Leu 和 p.Ile317Thr) 在谱系中有描述，包括婴儿期出现BFNE症状的患者，随后的中度精神运动延迟导致可变度降低 (在30% 和 >60%之间) [Soldovieri et al 2014, Miceli et al 2015b].

 KCNQ3 变异 p.Arg230Cys, 最近被确定为具有4种表型的de novo，这些表型包括癫痫性脑病和智力障碍，伴或不伴癫痫发作和皮质视觉障碍， 位于孔 结构域的外部，位于电压传感器中。功能研究表明，与导致BFNE的变异相反。  KCNQ3 变异p.Arg230Cys 稳定通道打开状态, 从而产生 功能获得性 效果 [Miceli et al 2015a]。由于患者人数少，临床信息不完整以及已知KCNQ3变异的复杂功能，在这一阶段尚不能得出有关潜在基因型-表型相关性的明确结论。

引用文献

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致谢

The Authors acknowledge funding agencies for supporting their studies; in particular: Telethon GP15113, Italian Ministry for Education and Research (SIR RBSI1444EM), Citizens United for Research in Epilepsy, The Jack Pribaz Foundation, KCNQ2 Cure Alliance, and NINDS (NS49119). Collaborations from patients and their families are also highly appreciated.

作者履历

Giulia Bellini, PhD; Second University of Naples (2014-2017)
Edward C Cooper, MD, PhD (2017-present)
Giangennaro Coppola, MD; University of Salerno (2014-2017)
Nishtha Joshi, BDS, MPH (2017-present)
Francesco Miceli, PhD (2014-present)
Emanuele Miraglia del Giudice, MD; Second University of Naples (2014-2017)
Maria Virginia Soldovieri, PhD (2014-present)
Maurizio Taglialatela, MD, PhD (2014-present)
Sarah Weckhuysen, MD, PhD (2017-present)

修订记录

• 2017年9月7日（ha）全面更新实时发布
  
• 2014年5月22日(me) 实时发布评论
  
• 2013年9月26日（mt）原始提交