临床特征   结节性硬化症（TSC）涉及皮肤异常（ 皮肤色素脱失斑，面部血管纤维瘤，鲨革斑，前额斑块，甲周纤维瘤）;脑（皮质发育不良，室管膜下结节和室管膜下巨细胞星形细胞瘤[SEGAs]，癫痫发作，智力残疾/发育迟缓，精神疾病）;肾（血管平滑肌脂肪瘤，囊肿，肾细胞癌）;心脏（横纹肌瘤，心律失常）肺（肺部淋巴管肌瘤病[LAM]）。中枢神经系统肿瘤是发病率和死亡率的主要原因;肾脏疾病是早逝的第二大原因。

诊断/检测   TSC的诊断基于临床发现。在符合TSC临床诊断标准的75％-90％的个体中鉴定出杂合致病性变异。在可以鉴定出致病性变异的患者中，TSC1中的致病变异发现率为31％，TSC2中的致病变异发现率为69％。

管理  表型的治疗：用于SEGAs：mTOR抑制剂;当大小导致危及生命时进行神经外科手术。对于癫痫发作：氨己烯酸和其他抗癫痫药物，有时还有癫痫手术。对于> 4 cm或> 3 cm且快速生长的肾血管平滑肌脂肪瘤：mTOR抑制剂是推荐的第一线治疗，其中二级治疗选择是栓塞或肾保留手术。对于LAM：mTOR抑制剂。对于面部血管纤维瘤：局部mTOR抑制剂。对于有症状的心脏横纹肌瘤：手术干预或考虑mTOR抑制剂治疗。

预防继发性并发症：对于使用vigabatrin治疗的患者，治疗开始时的视野检查，前18个月每隔3个月，之后每6个月进行一次。

监测：对于年龄小于25岁的TSC的无症状个体，每隔一到三年进行一次脑MRI检查，以监测新发的SEGA;那些在儿童时期无症状SEGA的人应该在成年期定期继续成像检查;对于那些SEGA或SEGA大或增长引起脑室扩大的患者，临床上应更频繁的脑MRI;在关键发育时间点至少每年在门诊就诊时筛查TSC相关的神经精神障碍（TAND）特征，进行全面的正式评估，;具有已知或疑似癫痫发作活动的个体的常规脑电图EEG）;腹部MRI，在整个一生中每隔一至三年评估血管平滑肌脂肪瘤和肾囊性疾病的进展;至少每年评估肾功能（肾小球滤过率和血压）;在无症状的婴儿和心脏横纹肌瘤患儿行超声心动图每隔一至三年，直到记录正常;在18岁以上的女性或报告呼吸道症状的女性的每次门诊就诊时进行LAM症状（劳力性呼吸困难和呼吸急促）的临床筛查;高分辨率计算机断层扫描（HRCT）每5至10年在无症状的LAM风险个体（成年女性年龄> 18岁），即使在基线检查中没有LAM迹象; HRCT检测肺囊肿患者每2〜3年进行一次肺功能检查和HRCT;年度皮肤科检查;每六个月进行一次牙科检查，对先前确定的眼科病变或视力症状的患者进行年度眼科评估。

要避免的药物/情况：吸烟;雌激素的使用;肾切除术

评估有风险的亲属：识别受累的亲属能够监测早期发现与TSC相关的问题，从而可早期治疗和更好的结果。

遗传咨询  TSC以 常染色体显性遗传。三分之二的 受累的个体为de novo 致病性变异。受影响个体的后代存在50％的遗传致病变异的风险。如果已在受影响的家庭成员中鉴定出致病变异，则可以从提供该疾病的测试/基因或定制产前检测致病变异的临床实验室获得高风险妊娠的产前检测。

可疑发现

建立诊断

已经修订了结节性硬化症（TSC）的临床诊断标准[Northrup et al 2013]，以考虑分子遗传学检测的结果。

TSC的明确诊断是在先证者中建立的，具有以下条件：

• 两个major features*或一个主要特征伴两个或多个minor features 
• 分子遗传学检测具TSC1或TSC2中的 杂合的 致病性变异（见 Table 1)）

*注意：没有其他特征的LAM和血管平滑肌脂肪瘤的组合不符合明确诊断的临床诊断标准。

分子测试方法可包括系列单-基因测试或使用表型靶向检测。

系列单-基因测试

• 可以首先进行TSC2的序列分析。
• 如果没有识别到​​ 致病性变异，则接下来应该执行TSC1的序列分析。
• 如果通过TSC2和TSC1的序列分析未发现致病性变异，则可考虑基因-靶向的两个基因的 deletion/duplication analysis。
• 如果没有确定致病性变异，应考虑体细胞嵌合的致病变异[[Qin et al 2010; Nellist et al 2015;作者，个人观察]。有关作为TSC原因的体细胞嵌合体的更多信息，请单击here（pdf）。

还可以考虑包括TSC1，TSC2和其他感兴趣基因的表型靶向检测（参见Differential Diagnosis）。注意：包含的基因和多基因组的敏感性因实验室和随着时间的推移而异。Table 1.

测试特性。 有关测试特征（包括敏感性和特异性）的信息，请参见Clinical Utility Gene Card [Mayer et al 2014]。 ​​​​​​​​​​​​​​

临床表现

结节性硬化症（TSC）在临床发现中表现出内部和 家系内差异。女性往往比男性症状轻微[Sancak et al 2005, Au et al 2007]。任何器官系统都可能涉及。

皮肤  TSC的患者几乎100％皮肤受累的。皮肤病变包括：脱失性斑点（约90％的个体），五彩纸屑样皮肤病变（频率差异很大，从儿童3％到≤58％），面部血管纤维瘤（~75％），鲨鱼斑（~50％），纤维头部斑块和指甲纤维瘤（总体为20％但在老年人中≤80％）[Northrup et al 2013]。在皮肤病变中，面部血管纤维瘤导致最多的毁容。皮肤病变一般不导致严重的医学问题。

中枢神经系统（CNS） 中枢神经系统肿瘤是TSC发病率和死亡率的主要原因。 TSC的脑损伤，包括室管膜下结节（SENs）[Crino et al 2010]，皮质发育异常和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGAs），可以通过神经影像学研究来区分。 SEN发生在80％的个体而皮质发育异常为90％。 SEGAs占所有TSC患者的5％-15％[Northrup et al 2013]。这些巨细胞星形细胞瘤导致压力和阻塞，并导致高的发病率和死亡率。

癫痫发作   据报道，超过80％的TSC患者有癫痫发作，尽管这一百分比可能有个体的偏倚。 TSC是婴儿痉挛/心律失常综合征的已知原因。 至少有50％的人有发育迟缓或智力残疾。 TSC患者夭折的主要原因（32.5％）是严重智力残疾的并发症（例如癫痫持续状态和支气管肺炎）[Shepherd et al 1991]。

TSC相关神经精神障碍（TAND）是指TSC患者常见的脑功能障碍的相关功能和临床表现，包括行为，精神，智力，学业，神经心理和心理社会困难[de Vries 2010a]。 尽管超过90％TSC的儿童和成人在其一生中会遇到一种或多种TAND问题，但只有20％的人会接受评估和干预[Krueger 2013, de Vries et al 2015]

• 自闭症谱系障碍（ASD）。 患有TSC的个体患ASD的风险高，约为16％至61％[Gillberg et al 1994, Bolton et al 2002, Wong 2006, de Vries et al 2007, Chung et al 2011, Numis et al 2011, Spurling Jeste et al 2014]，而一般人群中低于2％（参见疾病控制和预防中心：Autism Spectrum Disorder Data & Statistics）。TSC患者的ASD症状早至9个月年龄， 患有室管膜下巨细胞星形细胞瘤的TSC患者患ASD的可能性翻倍[Kothare et al 2014]。 与ASD密切相关的神经功能损伤，包括受损的语言路径[Lewis et al 2013]和非典型面部进展[Spurling Jeste et al 2014]，已在TSC患者中发现。 患有TSC和ASD的儿童全面认知障碍的风险高于没有ASD的TSC儿童 [Jeste et al 2008]。
• 注意缺陷多动障碍（ADHD）是与TSC密切相关的另一种常见（并且可能导致严重衰弱）病症。 TSC个体中ADHD患病率约为21％至50％ [Gillberg et al 1994, Prather & de Vries 2004, Muzykewicz et al 2007, Kopp et al 2008, Chung et al 2011]。 儿童和成人TSC的神经心理学研究中也注意到注意力缺陷（特别是双重表现），认知灵活性和记忆障碍[Ridler et al 2007, de Vries et al 2009, Tierney et al 2011, de Vries et al 2015].
• 学习和认知障碍。 患有TSC的个体患有智力残疾的风险很高，患病率估计在44％至64％之间[Joinson et al 2003, Goh et al 2005, van Eeghen et al 2012].
  • 大约三分之一的TSC患儿存在严重的学业困难（例如学习障碍）需要干预 [de Vries 2010b].
  • 如果不控制癫痫发作，学习和认知障碍的风险会显着增加。 许多研究表明，婴儿痉挛症（IS）和/或癫痫发作控制不良的历史通常与较低的智力相关[Joinson et al 2003, Goh et al 2005]。 在一个小样本（n = 6）中，Humphrey et al [2014]证明了癫痫发作与智力障碍之间存在显著的剂量依赖关系：估计智商（IQ）从92（IS之前）降至73（如果IS持续时间 <1个月）至62（如果IS持续时间> 1个月）。 这些发现强调了对TSC患者进行充分癫痫控制的迫切需要。
• 破坏性行为和情绪问题是与TSC相关的另一组障碍。 许多患有TSC的患者（13％-58％）[de Vries et al 2007, Kopp et al 2008, Staley et al 2008, Chung et al 2011, Eden et al 2014] 已经注意到自伤行为（ 27％-41％）[de Vries et al 2007, Eden et al 2014]。 患有TSC的个体也存在焦虑的高风险（13％-48％） [de Vries et al 2007, Muzykewicz et al 2007, Kopp et al 2008; Chung et al 2011]和抑郁症风险（19％-43％）  [de Vries et al 2015].

鉴于TSC与临床结果和生活质量密切相关，所有患有TSC的个体都应进行TAND评估[Krueger 2013]。 TAND Checklist [de Vries et al 2015]是一个免费提供的简单的纸笔筛选调查问卷，是解决TAND临床需求与接受干预需求有效工具[de Vries et al 2015, Leclezio & de Vries 2015]。鉴于未解决TAND问题导致预后不佳，并且TSC患者的医疗保健资源利用率非常高 [Lennert et al 2013, Rentz et al 2015]，认识和解决TAND问题的重要性不容小觑。

肾脏。肾病是TSC患者早期死亡的第二大原因（27.5％） [Shepherd et al 1991]。据估计，80％的TSC患儿有明显的肾脏病变，平均年龄为10.5岁[Ewalt et al 1998]。

在TSC中发生五种不同的肾脏病变：良性血管平滑肌脂肪瘤（70％的 受累的个体）;上皮囊肿（20％-30％）[Sancak et al 2005, Au et al 2007];嗜酸细胞瘤（良性腺瘤性错构瘤）（<1％）;恶性血管平滑肌脂肪瘤（<1％）;和肾细胞癌（<3％）[Patel et al 2005].

• 良性血管平滑肌脂肪瘤包括异常血管，平滑肌和成熟脂肪组织。 在儿童中，血管平滑肌脂肪瘤的大小或数量会随着时间的推移而增加。 良性血管平滑肌脂肪瘤可引起危及生命的出血并可替代肾实质，导致终末期肾病（ESRD）。 
• 肾囊肿  有肥大性、增生性、嗜酸性细胞、上皮细胞特点。  
  一些受累的个体具有由TSC2缺失引起的TSC和由PKD1缺失引起的 autosomal dominant polycystic kidney disease（ADPKD）的特征。 在这些个体中，囊肿的进行性增大可能会压迫功能性实质并导致ESRD [Martignoni et al 2002]。 患有TSC2 / PKD1 邻近基因缺失综合征的个体也有发生ADPKD的风险，包括其他器官（例如肝脏）和浆果动脉瘤的囊性病变。 
• 恶性血管平滑肌脂肪瘤和肾细胞癌（RCC）可能导致死亡。 尽管罕见，这两种肿瘤在TSC患者中比在一般人群中更常见[Pea et al 1998]。 据估计，2％-5％的TSC患者会发生RCC。 TSC患者的RCC诊断年龄为28-30岁 - 远早于散发性RCC的诊断年龄[Crino et al 2006, Borkowska et al 2011]。 注意：常见的成像技术可能无法将贫脂血管平滑肌脂肪瘤与RCC区分开来。 建议对血管平滑肌脂肪瘤的HMB-45和RCC的细胞角蛋白进行免疫染色。

心脏。 心脏横纹肌瘤存在于47％-67％的患有TSC的个体中[Jones et al 1999, Dabora et al 2001, Sancak et al 2005]。 据记载，这些肿瘤随着时间的推移逐渐消退并最终消失。 心脏横纹肌瘤在新生儿期通常最大。 如果在出生时没有发生心脏流出阻塞，那么个体不太可能在以后从这些肿瘤中产生健康问题。 有关阻塞性病变的治疗方案的信息，请参阅Management.

肺

• Lymphangioleiomyomatosis (LAM)即肺部淋巴管肌瘤病主要影响女性，据估计约有30％-40％的女性TSC受累; 然而，最近的一项研究表明LAM的诊断是年龄依赖性的，并且在40岁时高达80％的TSC女性发生。在10％-12％的TSC男性中观察到与LAM一致的囊性发现 [Northrup et al 2013].
  • TSC患者LAM的平均诊断年龄为28岁，而散发性LAM为35岁。 
  • 散发性LAM的个体可能出现呼吸短促或咯血。 胸部X线片显示弥漫性网状图像，CT检查显示弥漫性间质改变伴有浸润和囊性改变。 可能发生气胸和乳糜胸。 一些人进展为呼吸衰竭和死亡。 
  •  TSC相关的LAM比 散发性LAM更温和，TSC和LAM患者仅占 NHLBI LAM Foundation 注册者的约15％[McCormack 2008]。 此外，TSC和LAM患者的肺囊肿严重程度低于散发性LAM患者[Avila et al 2007].
• 多灶性小结节性肺小细胞增生（MMPH），最初在1991描述，其特征在于II型肺细胞的多个结节性增殖[Popper et al 1991]。 虽然MMPH预后或生理后果尚不清楚，报道至少有两例与MMPH相关的呼吸衰竭[Cancellieri et al 2002, Kobashi et al 2008]。 TSC患者中MMPH的确切患病率尚不清楚，但可能高达40％-58％[Franz et al 2001, Muzykewicz et al 2009b]。MMPH的发生没有性别差异，无论存在LAM与否。 MMPH可能与非典型腺瘤性增生相混淆，后者是一种与TSC无明显相关的癌前病变。 

眼睛  TSC的视网膜病变包括在30％-50％的TSC个体中观察到的错构瘤（紫红色病变或斑块状病变）。这些病变在一般人群中相对罕见，近期报道在3573名健康足月新生儿仅识别两例 [Li et al 2013]。已经注意到39％的TSC患者出现无色斑（类似于色素减退的皮肤病变），而一般人群发病率为1：20,000 [Northrup et al 1993]。尽管这些病变通常无症状，但少数患有TSC的人视网膜星形细胞错构瘤逐渐扩大，伴有全部渗出性视网膜脱离和新生血管性青光眼 [Shields et al 2004]。

肾外血管平滑肌脂肪瘤（AMLs） 虽然罕见，但肾外血管平滑肌脂肪瘤已被报道 [Elsayes et al 2005]。在一项超声和CT图像的回顾性研究中， Fricke et al [2004]在62例TSC患者（13％）中发现了8例肝脏AMLs 。

神经内分泌肿瘤（NETs）.Dworakowska & Grossman [2009] 总结了患有NETs的TSC患者的病例报告;大多数肿瘤是垂体腺瘤（ACTH瘤和GH瘤），甲状旁腺腺瘤和增生，以及胰腺腺瘤（胰岛素瘤和胰岛细胞瘤）。最近的单个病例报告包括胃泌素瘤，嗜铬细胞瘤和类癌。一些患者在胰岛细胞肿瘤中具有TSC2 致病性变异和/或杂合性丢失。

基因型 - 表型相关性

除TSC2 / PKD1 邻近基因缺失综合征（见 Clinical Description）外，TSC1和TSC2致病变异引起的表型最初被认为是相同的; 然而，有了更多的 基因型/表型数据，现在已知TSC2致病变异产生比TSC1致病变异更严重的表型 [Dabora et al 2001, Lewis et al 2004, Sancak et al 2005, Au et al 2007, Kothare et al 2014].

•  TSC患者中， de novoTSC2致病性变异 具有比新发TSC1致病变异更高的严重病例 [Jones et al 1999, Dabora et al 2001, Sancak et al 2005, Au et al 2007].
• 单发性病例（即一个家族中的单次出现）更可能具有TSC2 致病性变异，并且家族性病例具有几乎相等比例的TSC1和TSC2致病变异[Au et al 2007]。Jones et al [1997]和Jones et al [1999]报道TSC患者TSC1中致病变异比例下降，无TSC家族史; 这可能代表了一种真实的生物学现象，或者由于 表型不那么严重，TSC1中具有从de novo致病变异的个体的可能会减少。
• 据报道，患有TSC2 致病性变异 的个体患恶性肾脏病的风险更高[Al-Saleem et al 1998, Yang et al 2014].
• Jones et al [1997] 和 Jones et al [1999] 发现在TSC2中具有 致病性变异的个体中，智力残疾的发生率更高。 参与TSC自然历史数据库的919名 受累的个体的回顾性研究进一步支持了TSC2致病变异与智力残疾的关联 [Kothare et al 2014].
• 自闭症，低智商和婴儿痉挛更常与TSC2中的 致病性变异相关[Lewis et al 2004, Numis et al 2011].
• Strizheva et al [2001] 提示TSC2 基因产物 羧基末端具有致病变异的女性可能会增加肺部淋巴管肌瘤病的发生率和/或严重程度
  [Strizheva et al 2001].
• TSC1或TSC2 致病性变异（蛋白质截短与错义）的类型和致病变异的位置不能预测 表型的严重程度。 例外是一些致病性TSC2错义变异（即p.Arg905Gln, p.Ser1036Pro, p.Arg1200Trp, p.Gln1503Pro和p.Gln1579Pro）与较轻微的疾病表型相关 [Khare et al 2001, O’Connor et al 2003, Mayer et al 2004, Jansen et al 2006, Wentink et al 2012].

肾囊肿发生在具有以下特征的个体中:

• 小的TSC2致病变异（单个或少的碱基对插入，缺失和单个核苷酸变异[SNVs]） 肾囊性病可能更严重。
•  邻近基因缺失综合征 (见 Genetically Related Disorders). 注意：有报道病例TSC和ADPKD的共同发生，具有TSC1中独立致病性变异和PKD2中的单独致病变异，其也导致ADPKD [Woerner et al 2006].

外显率

在对已知具有TSC1或TSC2 致病性变异的每个个体进行详细评估后，现在认为TSC的外显率为100％。 据报道，明显非外显率罕见; 然而，分子研究揭示了家族中存在两种不同的致病变异，而在其他家系中存在 胚系嵌合 [Connor et al 1986, Webb & Osborne 1991, Rose et al 1999]，

命名法

过去用于描述结节性硬化症的结果的术语现已过时或不合适但尚未从医学文献中删除，包括以下内容:

• 腺瘤皮脂腺  之前用于描述面部病变，现在更好地表征为面部血管纤维瘤，因为病变没有“皮脂腺”元素
• 肌瘤    取而代之的是更精确的术语心脏横纹肌瘤和皮质结节。
• 白色灰叶斑点   以前用于描述色素减退的斑点; 现在少用，因为色素减退的斑点可以是任何形状或大小。 具有一定大小和形状的色素减退的斑点不表明与结节性硬化症的关联。
• 结节硬化症   用于描述患有TSC和癫痫的个体

流行

TSC的发病率可能高达1：5,800例活产[Osborne et al 1991]。 估计高突变率（每代每个基因1：250,000）[Sampson et al 1989]。

初步诊断后的评估

为确定诊断为结节性硬化症（TSC）的个体的疾病和需求程度，国际结节性硬化症共识会议推荐以下评估[Northrup et al 2013]（点击here查看全文）：

• 病史和体格检查，特别是TSC的特征，包括:
  • 详细的皮肤科检查 
  • 详细的临床牙科检查 
• 通过获得准确的血压测量来筛查高血压
• 大脑磁共振成像（MRI），如果尚未完成，评估皮质，室管膜下结节（SENs），移行缺陷和室管膜下巨细胞星形细胞瘤的存在
• 基线常规脑电图（EEG）
• 如果出现异常，特别是如果还存在TSC相关神经精神障碍（TAND）的特征，请跟进24小时视频脑电图以评估亚临床癫痫发作活动
• 在婴儿期，教育父母识别婴儿痉挛，即使在第一次诊断时没有发生过。
• 评估TSC相关神经精神疾病（TAND）
• 完成眼科评估，包括扩张的眼底病，以评估视网膜病变和视野缺损
• 儿童年龄组的超声心动图（特别是如果年龄<3岁），如果尚未进行过超声心动图检查
• 所有年龄段的心电图（ECG）评估潜在的传导缺陷
• 基线肺功能测试（肺功能测试和6分钟步行测试）和高分辨率胸部计算机断层扫描（HRCT），即使无症状，也有发展LAM风险的个体（通常女性年龄≥18岁）。如果有症状，成年男性也应进行肺功能检查。
• 腹部MRI评估血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿的存在
• 通过获得血清肌酐水平来评估肾功能以确定肾小球滤过率（GFR）
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

治疗表型

室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGAs） 早期识别大的巨细胞星形细胞瘤允许用mTOR抑制剂进行药物治疗[Franz et al 2006, Krueger et al 2010]，这可以减少神经外科许多个体干预。然而，当SEGA的大小危及生命时，仍可能需要进行神经外科手术。

癫痫发作  早期控制癫痫发作被认为可以预防随后的癫痫性脑病并减少认知行为后果[Muzykewicz et al 2009a, Bombardieri et al 2010]。不同治疗方法对婴儿痉挛的疗效因人而异。尽管早期的研究表明结论相反，但回顾性研究发现，73％的TSC儿童使用vigabatrin治疗婴儿痉挛[Camposano et al 2008]（见Prevention of Secondary Complications）。

TSC中的癫痫发作可能对抗惊厥药的多药治疗有抵抗力。许多小型研究报道了癫痫手术后的优异结果[Avellino et al 1997, Baumgartner et al 1997, Weiner et al 1998, Romanelli et al 2002, Thiele 2004]。

• Jarrar et al [2004]发现单侧发作性癫痫发作和手术时轻度至无发育迟缓预示着良好的远期疗效。
• Romanelli et al [2004]讨论了脑电图技术，功能性神经影像学和侵入性皮层标测的使用，以帮助外科医生评估多灶性致癫痫区的TSC患者的手术切除方案。
• Kagawa et al [2005]发现，PET扫描中放射性标记的α-甲基-L-色氨酸摄取增加可确定癫痫性皮质的准确率为83％，从而提高了癫痫手术成功率。
• Weiner et al [2006]对22例TSC患者采用三阶段双侧手术方法。他们认为这种方法可以帮助识别多皮质的年轻人的原发性和继发性致痫区。

评估mTOR抑制剂治疗TSC患者难治性癫痫疗效的病例报告和临床试验已公布，结果令人鼓舞[Muncy et al 2009, Krueger et al 2013b];正在进行其他试验以确认这些初步结果。

 肾血管平滑肌脂肪瘤

• 对于无症状，生长的血管平滑肌脂肪瘤，直径> 4 cm或> 3 cm且生长迅速，目前推荐使用mTOR抑制剂治疗作为短期内最有效的一线治疗[Davies et al 2011, Bissler et al 2013]。迄今为止所证实的疗效远远优于由血管平滑肌脂肪瘤进展或手术和栓塞/消融治疗引起的肾损伤，尽管仍需要进行研究以确认长期益处和安全性 [Krueger et al 2013b]。
• 对于无症状的血管平滑肌脂肪瘤，选择性栓塞接着皮质类固醇，保肾切除术或消融治疗外生性病变是可接受的二线治疗[Bissler et al 2002]。
• 对于急性出血，栓塞然后皮质类固醇更为合适[Mourikis et al 1999]。由于并发症的发生率高，未来肾功能不全和终末期肾功能衰竭的风险增加，以及慢性肾病导致的预后不良，应避免肾切除术。

面部血管纤维瘤。局部mTOR抑制剂已被证明在面部血管纤维瘤的治疗中是有效的。

心脏横纹肌瘤。先前用于治疗患有危及生命的并发症的心脏横纹肌瘤新生儿的标准是（即流出道梗阻） 手术。现在有一些关于mTOR抑制剂的范围外使用来治疗患有TSC的婴儿心脏横纹肌瘤的报道，结果令人鼓舞[Tiberio et al 2011, Dogan et al 2015, Goyer et al 2015, Mlczoch et al 2015]。这些报告表明，对于临床上显着的心脏横纹肌瘤，mTOR抑制剂可能是比手术更好的选择。

LAM几乎完全影响育龄妇女，怀疑雌激素参与刺激肺部平滑肌细胞的生长。 Medroxy-progesterone治疗和/或卵巢切除术减少了雌激素的产生;然而，对治疗的反应是高度个体化的。肺功能受损需要氧疗。患有严重疾病的人需要肺移植。

其他试验证明了mTOR抑制剂对肾血管平滑肌脂肪瘤和LAM的疗效[Bissler et al 2008, McCormack et al 2011]。 FDA批准使用mTOR抑制剂治疗TSC患者的肺部问题（2015年5月28日）。

预防继发性并发症

对于那些使用vigabatrin治疗的患者，建议在治疗开始时进行视野检查，前18个月每隔3个月检查一次，之后每6个月检查一次，因为有外周视野受限的风险 [Willmore et al 2009]。

监控

建议对TSC患者进行以下常规监测（改编自 Krueger et al [2013a], Table 3)

• 中枢神经系统
  • 在无症状（无中枢神经系统症状）的小于25岁患者中，每隔一至三年获得大脑MRI，以监测巨细胞星形细胞瘤（SEGA）的发生。那些在儿童时期无症状SEGA的患者应该继续作为成年人定期进行成像，以确保没有生长。
  • 在受累的SEGA导致脑室扩大但仍无症状的个体中，应更频繁地进行脑MRI扫描，并应对这些个体及其家属进行有关新症状可能性的教育。
  • 至少每年对TAND功能进行一次筛选。在关键发育点对TAND进行全面的正式评估：婴儿期（0-3岁），学前（3-6岁），中学前（6-9岁），青春期（12-16岁），成年早期（18岁） -25岁），之后根据需要。
  • 在已知或疑似癫痫发作活动的个体中获得常规脑电图。常规脑电图的频率应根据临床需要确定。
• 肾
  • 整个生命周期中每隔一至三年腹部MRI以在受累的个体评估血管平滑肌脂肪瘤和肾囊性疾病的进展。 
  • 至少每年评估肾功能（包括GFR的测定）和血压 
• 心脏   在无症状的婴儿和有心脏横纹肌瘤的儿童中，每隔一到三年获得一次超声心动图，直至记录心脏横纹肌瘤的消退。 有症状的个体可能需要更频繁或更先进的诊断评估。
• 肺
  • 在18岁以上的女性或报告呼吸道症状的女性的每次门诊就诊时，对LAM症状（包括劳力性呼吸困难和呼吸短促）进行临床筛查（有针对性的病史）。 对于有LAM风险的个体，应在每次门诊就诊时检查有关吸烟风险和雌激素使用的咨询。
  • LAM风险的无症状个体中，在HRCT中没有肺囊肿证据的，每5到10年获得一次肺部高分辨率计算机断层扫描（HCRT）。 在HRCT上检测到肺囊肿的个体应进行年度肺功能检查（肺功能检查和6分钟步行），HRCT每两到三年减少一次。
• 皮肤     每年进行详细的临床皮肤科检查。 
• 牙科     如果以前没有执行过，则至少每六个月进行一次详细的临床牙科检查 ，并在7岁时进行全景X光片检查。
• 眼科     在基本评估中，对先前确定的眼科病变或视力症状的 受累的个体进行年度眼科评估。

要避免的药物/情况

避免以下情况

• 抽烟
• 雌激素用于青少年和成年女性
• 肾切除术（见Treatment of Manifestations，肾血管平滑肌脂肪瘤）

风险亲属的评估

为了尽早识别那些将从治疗开始和预防措施中获益的患者，评估无明显症状的老年人和 受累的患者的年轻的有风险的亲属是合适的。

评估可包括：

• 如果家族中的 致病性变异已知，则进行分子遗传学检测;
• 如果家庭中的致病性变异未知，则进行体格检查和影像学检查（皮肤检查，视网膜检查，脑成像和肾脏超声检查）以评估TSC的临床特征（见Diagnosis）。

有关为遗传咨询目的测试有风险亲属的相关问题，请参阅Genetic Counseling。

正在观察的疗法

许多临床试验正在评估药物治疗对TSC表现的影响（参见 ClinicalTrials.gov）。

在 ClinicalTrials.gov中搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。

有关为遗传咨询目的测试有风险亲属的相关问题，请参阅 Genetic Counseling。 

遗传模式

结节性硬化症（TSC）以常染色体显性遗传方式遗传.

家庭成员的风险

先证者的父母

• 大约三分之一被诊断患有TSC的人有一个 受累的父母。
• 三分之二的TSC患者由于TSC1或TSC2的de novo致病性变异而患有该疾病。T 
• 如果先证者中发现的 致病性变异不能在任一亲本的白细胞DNA中检测到，则两种可能的解释是亲本中的胚系嵌合或先证者中的 de novo致病变异。种系嵌合体研究通常仅限于有两个或更多 受累的儿童而父母未受影响的家庭。 Rose et al [1999] 在120个这样的家族中鉴定出6个（5％）具有分子证实的种系嵌合体。其中，一种致病变异在TSC1中，五种在TSC2中;致病变以包括错义和 nonsense以及单核苷酸 插入或 缺失。
• 评估具有明显的de novo 致病性变异的儿童的父母的建议包括皮肤检查，视网膜检查，脑成像和肾脏超声检查。 对父母的评估可以确定个人是否受累的，但由于较温和的表型呈现而逃脱了之前的诊断。 
• 被诊断患有TSC的一些个体的家族史可能看起来是阴性的，因为未能识别家族成员的病症，外显率降低，在症状识别之前父母的早期死亡，或者在 受累的情况下晚期发病的父母。 因此，除非对 先证者的父母进行适当的临床评估和/或分子遗传学检测，否则无法确认明显的阴性家族史。
• 注意：如果父母是首次发生 致病性变异的个体，他/她可能有变异的体细胞嵌合，并且可能是轻度/最小受累的。

先证者的同胞

• 先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况。
• 如果父母是受累的或具有已知的家族性 致病性变异，则对同胞的风险为50％。
• 当父母在临床上不受影响时，由于 胚系嵌合的可能性，同胞的 受累的风险较低（约1％-2％）但高于一般人群的风险。

先证者的后代    患有结节性硬化症的个体的每个孩子有50％的机会继承 致病性变异。

其他家庭成员    其他家庭成员的风险取决于 先证者父母的状态：如果父母是受累的或有家族性 致病性变异，他或她的家人可能会面临风险。

相关的遗传咨询问题

有关为早期诊断和治疗目的评估高危亲属的信息，请参阅管理，Evaluation of Relatives at Risk。

预测性测试  对有风险的无症状成年家庭成员进行预测性测试需要事先确定家族中的TSC1或TSC2致病性变异。

有明显de novo 致病性变异的家庭的考虑因素。当具有TSC的 先证者的亲本既不具有该病症的致病变异或临床证据时，TSC1或TSC2致病变异可能是新发的。然而，也可以探讨的其他可能的非医学解释包括 非生物学父亲或母亲（例如，辅助生育）或未公开的领养。

家庭计划

• 确定遗传风险的最佳时间和产前检测可用性的讨论是在怀孕前。
• 向受累的或有风险的年轻人提供 遗传咨询 （包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的。

DNA库是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。因为测试方法和我们对基因，等位基因变体和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑受累的个体的银行DNA。

产前检查和植入前遗传学诊断

高危妊娠

• 分子遗传学测试。一旦在 受累的家庭成员中发现了TSC1或TSC2 致病性变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检测并对TSC进行 植入前遗传诊断。
• 胎儿成像研究。对于尚未发现致病性变异的家庭，可以进行肿瘤的高分辨率超声检查;然而，它的敏感性未知。胎儿MRI可用于评估胎儿中TSC的风险为50％。

         注意：直到妊娠晚期才能检测到心脏肿瘤。

低风险怀孕。当在胎儿超声检查中发现与横纹肌瘤一致的心脏病变时，没有TSC家族史的胎儿患TSC的风险为75％-80％ [Northrup et al 2013]。

分子遗传发病机制

Hamartin和tuberin形成异二聚体，它们协同作用以调节细胞生长和增殖[Plank et al 1998, van Slegtenhorst et al 1998, Han & Sahin 2011]。 Tuberin和hamartin被证明是AKT / mTOR信号通路的关键调节因子，并参与其他几种信号通路，包括MAPK，AMPK，b-catenin，钙调蛋白，CDK，自噬和细胞周期通路[Kozma & Thomas 2002, Astrinidis et al 2003, El-Hashemite et al 2003, Harris & Lawrence 2003, Yeung 2003, Au et al 2004, Birchenall-Roberts et al 2004, Li et al 2004, Mak & Yeung 2004, Zhang et al 2013]。 hamartin tuberin复合物还可以调节mTORC2复合物活性，后者影响细胞骨架形成和AKT活化[Han & Sahin 2011]。这些观察结果与靶向tuberin的更多信号传导途径激酶相比，hamartin使tuberin-hamartin复合物不稳定，从而释放mTOR功能，允许蛋白质翻译，细胞生长和增殖。

预计大多数TSC1致病变异和70％的TSC2致病变异会导致功能性蛋白质产物的损失。随后功能丧失导致不受控制的细胞生长和细胞增殖，导致形成hamartias（由通常存在于解剖区域中的组织类型的无序排列组成的局灶性畸形）和错构瘤[Au et al 2004]。

另外，由于tuberin和hamartin受到多细胞信号传导途径调节，因此预期靶向这些途径的体细胞突变和环境因子的数量和质量会改变仅具有一个正常胚系拷贝TSC1或TSC2的个体的疾病表达。

A致病性变异被定义为明显使TSC1或TSC2蛋白功能失活的变异（即框外插入缺失或nonsense变异），阻止蛋白质合成（例如基因组的 缺失），或者是通过能评估确定其对蛋白质功能的影响的致病性错义变异（参见 LOVD Database – TSC1, LOVD Database – TSC2, Hoogeveen-Westerveld et al [2012]和Hoogeveen-Westerveld et al [2013]）。其他对功能影响不太确定的TSC1或TSC2变异不符合TSC诊断标准。

TSC1  基因结构.TSC1大小约为50kb，最长的转录物变异（NM_000368.4），包含23个外显子。前两个外显子是非编码的。外显子5和外显子12 剪接变异，产生较短的转录物变异。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。

良性变异.TSC1在编码区中表现出良性变体，并且不知道这些变异是否影响hamartin的表达或功能 [van Slegtenhorst et al 1997, Au et al 1998, Mozaffari et al 2009, Nellist et al 2009]。

致病变异.预计几乎所有TSC1致病变异都会导致hamartin蛋白的截短; TSC1致病性变异的位置似乎与疾病严重程度无关。已经在超过1350个具有TSC1的个体/家族中鉴定了超过500种独特的TSC1致病变异（Table A）。大多数致病变异是独特的，但已知少数变异反复发生，包括外显子15的特定密码子中的变异。其他致病变异分散在整个外显子和剪接位点。已经鉴定了少量致病性错义变异并且主要位于编码hamartin的N-末端的区域中[Choi et al 2006, Lee et al 2007, Mozaffari et al 2009, Nellist et al 2009, Hoogeveen-Westerveld et al 2012]。另见Genotype-Phenotype Correlations。

异常基因产物.见Molecular Genetic Pathogenesis。

癌症和良性肿瘤

肺部淋巴管肌瘤病（LAM）。从具有 散发性LAM的一些个体的肺组织中提取的DNA在胚系中不存在TSC2或TSC1中的致病变异[Smolarek et al 1998, Carsillo et al 2000, Sato et al 2002]。 Tuberin在LAM组织中强烈表达[Johnson et al 2002]。

血管周围上皮细胞肿瘤（PEComa）。在一些PEComa中，报道TSC2或TSC1的丢失[Pan et al 2008]证明支持TSC中PEComa和血管平滑肌脂肪瘤的致癌谱系。在最近的一项研究中，11个PEComas中有6个显示出对mTOR抑制剂的部分完全反应 [Dickson et al 2013]。

尿路上皮癌。发现大部分尿路上皮癌具有TSC1的功能丧失性体细胞突变，并且一些具有TSC2的体细胞突变 [Pymar et al 2008, Sjödahl et al 2011]。这些研究结果表明，大部分尿路上皮癌可能对mTORC1抑制剂有反应。

肝细胞癌。最近的一份报告显示，大约20％的肝细胞癌与TSC2的 功能丧失性体细胞突变相关，并提示这些癌可能对mTORC1抑制剂有反应。

Published Guidelines/Consensus Statements

• de Vries P, Humphrey A, McCartney D, Prather P, Bolton P, Hunt A; TSC Behaviour Consensus Panel. Consensus clinical guidelines for the assessment of cognitive and behavioural problems in Tuberous Sclerosis. Available online. 2005. Accessed 12-27-16. [PubMed: 15981129]
• Roach ES, Sparagana SP. Diagnosis of tuberous sclerosis complex. Available online. 2004. Accessed 12-27-16.

Literature Cited

• Al-Saleem T, Wessner LL, Scheithauer BW, Patterson K, Roach ES, Dreyer SJ, Fujikawa K, Bjornsson J, Bernstein J, Henske EP. Malignant tumors of the kidney, brain, and soft tissues in children and young adults with the tuberous sclerosis complex. Cancer. 1998;83:2208-16. [PubMed: 9827727]
• Alper JC, Holmes LB. The incidence and significance of birthmarks in a cohort of 4,641 newborns. Pediatr Dermatol. 1983;1:58-68. [PubMed: 6679890]
• Astrinidis A, Senapedis W, Coleman TR, Henske EP. Cell cycle-regulated phosphorylation of hamartin, the product of the tuberous sclerosis complex 1 gene, by cyclin-dependent kinase 1/cyclin B. J Biol Chem. 2003;278:51372-9. [PubMed: 14551205]
• Au KS, Pollom GJ, Roach ES, Delgado MR, Northrup H. TSC1 and TSC2 gene mutations: detection and genotype/phenotype correlation. Am J Hum Genet. 1998;63S:350.
• Au KS, Williams AT, Gambello MJ, Northrup H. Molecular genetic basis of tuberous sclerosis complex: from bench to bedside. J Child Neurol. 2004;19:699-709. [PubMed: 15563017]
• Au KS, Williams AT, Roach ES, Batchelor L, Sparagana SP, Delgado MR, Wheless JW, Baumgartner JE, Roa BB, Wilson CM, Smith-Knuppel TK, Cheung MY, Whittemore VH, King TM, Northrup H. Genotype/phenotype correlation in 325 individuals referred for a diagnosis of tuberous sclerosis complex in the United States. Genet Med. 2007;9:88-100. [PubMed: 17304050]
• Avellino AM, Berger MS, Rostomily RC, Shaw CM, Ojemann GA. Surgical management and seizure outcome in patients with tuberous sclerosis. J Neurosurg. 1997;87:391-6. [PubMed: 9285604]
• Avila NA, Dwyer AJ, Rabel A, Moss J. Sporadic lymphangioleiomyomatosis and tuberous sclerosis complex with lymphangioleiomyomatosis: comparison of CT features. Radiology. 2007;242:277-85. [PMC free article: PMC2940246] [PubMed: 17105849]
• Baumgartner JE, Wheless JW, Kulkarni S, Northrup H, Au KS, Smith A, Brookshire B. On the surgical treatment of refractory epilepsy in tuberous sclerosis complex. Pediatr Neurosurg. 1997;27:311-8. [PubMed: 9655146]
• Becker JA, Schneider M. Simple cyst of the kidney. Semin Roentgenol. 1975;10:103-11. [PubMed: 1096304]
• Birchenall-Roberts MC, Fu T, Bang OS, Dambach M, Resau JH, Sadowski CL, Bertolette DC, Lee HJ, Kim SJ, Ruscetti FW. Tuberous sclerosis complex 2 gene product interacts with human SMAD proteins. A molecular link of two tumor suppressor pathways. J Biol Chem. 2004;279:25605-13. [PubMed: 15066998]
• Bissler JJ, McCormack FX, Young LR, Elwing JM, Chuck G, Leonard JM, Schmithorst VJ, Laor T, Brody AS, Bean J, Salisbury S, Franz DN. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med. 2008;358:140-51. [PMC free article: PMC3398441] [PubMed: 18184959]
• Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, Zonnenberg BA, Frost M, Belousova E, Sauter M, Nonomura N, Brakemeier S, de Vries PJ, Whittemore VH, Chen D, Sahmoud T, Shah G, Lincy J, Lebwohl D, Budde K. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013;381:817-24. [PubMed: 23312829]
• Bissler JJ, Racadio J, Donnelly LF, Johnson ND. Reduction of post-embolization syndrome after ablation of renal angiomyolipoma. Am J Kidney Dis. 2002;39:966-71. [PubMed: 11979340]
• Bolton PF, Park RJ, Higgins JN, Griffiths PD, Pickles A. Neuro-epileptic determinants of autism spectrum disorders in tuberous sclerosis complex. Brain. 2002;125:1247-55. [PubMed: 12023313]
• Bombardieri R, Pinci M, Moavero R, Cerminara C, Curatolo P. Early control of seizures improves long-term outcome in children with tuberous sclerosis complex. Eur J Paediatr Neurol. 2010;14:146-9. [PubMed: 19369101]
• Borkowska J, Schwartz RA, Kotulska K, Jozwiak S. Tuberous sclerosis complex: tumors and tumorigenesis. Int J Dermatol. 2011;50:13-20. [PubMed: 21182496]
• Camposano SE, Major P, Halpern E, Thiele EA. Vigabatrin in the treatment of childhood epilepsy: a retrospective chart review of efficacy and safety profile. Epilepsia. 2008;49:1186-91. [PubMed: 18479386]
• Cancellieri A, Poletti V, Corrin B. Respiratory failure due ot micronodular type II pneumocyte hyperplasia. Histopathology. 2002;41:263-5. [PubMed: 12207789]
• Carsillo T, Astrinidis A, Henske EP. Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporadic pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:6085-90. [PMC free article: PMC18562] [PubMed: 10823953]
• Choi JE, Chae JH, Hwang YS, Kim KJ. Mutational analysis of TSC1 and TSC2 in Korean patients with tuberous sclerosis complex. Brain Dev. 2006;28:440-6. [PubMed: 16554133]
• Chung TK, Lynch ER, Fiser CJ, Nelson DA, Agricola K, Tudor C, Franz DN, Krueger DA. Psychiatric comorbidity and treatment response in patients with tuberous sclerosis complex. Ann Clin Psychiatry. 2011;23:263-9. [PubMed: 22073383]
• Connor JM, Stephenson JB, Hadley MD. Non-penetrance in tuberous sclerosis. Lancet. 1986;2:1275. [PubMed: 2878149]
• Consugar MB, Wong WC, Lundquist PA, Rossetti S, Kubly VJ, Walker DL, Rangel LJ, Aspinwall R, Niaudet WP, Ozen S, David A, Velinov M, Bergstralh EJ, Bae KT, Chapman AB, Guay-Woodford LM, Grantham JJ, Torres VE, Sampson JR, Dawson BD, Harris PC. CRISP Consortium. Characterization of large rearrangements in autosomal dominant polycystic kidney disease and the PKD1/TSC2 contiguous gene syndrome. Kidney Int. 2008;74:1468-79. [PMC free article: PMC2756756] [PubMed: 18818683]
• Crino PB, Mehta R, Vintners HV. (2010) Pathogenesis of TSC in the brain. In: Kwiatkowski DJ, Whittemore VH, Thiele EA, eds. Tuberous Sclerosis Complex: Genes, Clinical Features, and Therapeutics. Weinheim: Wiley-Blackwell; 2010:161-85.
• Crino PB, Nathanson KL, Henske EP. The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med. 2006;355:1345-56. [PubMed: 17005952]
• Dabora SL, Jozwiak S, Franz DN, Roberts PS, Nieto A, Chung J, Choy YS, Reeve MP, Thiele E, Egelhoff JC, Kasprzyk-Obara J, Domanska-Pakiela D, Kwiatkowski DJ. Mutational analysis in a cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicates increased severity of TSC2, compared with TSC1, disease in multiple organs. Am J Hum Genet. 2001;68:64-80. [PMC free article: PMC1234935] [PubMed: 11112665]
• Davies DM, de Vries PJ, Johnson SR, McCartney DL, Cox JA, Serra AL, Watson PC, Howe CJ, Doyle T, Pointon K, Cross JJ, Tattersfield AE, Kingswood JC, Sampson JR. Sirolimus Therapy for Angiomyolipoma in Tuberous Sclerosis and Sporadic Lymphangioleiomyomatosis: A Phase 2 Trial. Clin Cancer Res. 2011;17:4071-81. [PubMed: 21525172]
• de Vries PJ. Neurodevelopmental, psychiatric, and cognitive aspects of tuberous sclerosis complex. In: Kwiatkowski DJ, Whittemore VH, Thiele EA, eds. Tuberous Sclerosis Complex: Genes, Clinical Features, and Therapeutics. Weinheim, Germany: Wiley-Blackwell; 2010a:229267.
• de Vries PJ. Targeted treatments for cognitive and neurodevelopmental disorders in tuberous sclerosis complex. Neurotherapeutics. 2010b;7:275-82. [PMC free article: PMC5084231] [PubMed: 20643380]
• de Vries PJ, Gardiner J, Bolton PF. Neuropsychological attention deficits in tuberous sclerosis complex (TSC). Am J Med Genet A. 2009;149A:387-95. [PubMed: 19215038]
• de Vries PJ, Hunt A, Bolton PF. The psychopathologies of children and adolescents with tuberous sclerosis complex (TSC): a postal survey of UK families. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2007;16:16-24. [PubMed: 17268883]
• de Vries PJ, Whittemore VH, Leclezio L, Byars AW, Dunn D, Ess KC, Hook D, King BH, Sahin M, Jansen A. Tuberous sclerosis associated neuropsychiatric disorders (TAND) and the TAND Checklist. Pediatr Neurol. 2015;52:25-35. [PMC free article: PMC4427347] [PubMed: 25532776]
• Dickson MA, Schwartz GK, Antonescu CR, Kwiatkowski DJ, Malinowska IA. Extrarenal perivascular epithelioid cell tumors (PEComas) respond to mTOR inhibition: clinical and molecular correlates. Int J Cancer. 2013;132:1711-7. [PMC free article: PMC3558545] [PubMed: 22927055]
• Dogan V, Yesil S, Kayali S, Beken S, Ozgur S. Ertugrul I, Bozkurt C, Orun UA, Karademir S. J Regression of symptomatic multiple cardiac rhabdomyomas associated with tuberous sclerosis complex in a newborn receiving everolimus Trop Pediatr 2015;61:74-7. [PubMed: 25344617]
• Dworakowska D, Grossman AB. Are neuroendocrine tumours a feature of tuberous sclerosis? A systematic review. Endocr Relat Cancer. 2009;16:45-58. [PubMed: 18978035]
• Eden KE, de Vries PJ, Moss J, Richards C, Oliver C. Self-injury and aggression in tuberous sclerosis complex: cross syndrome comparison and associated risk markers. J Neurodev Disord. 2014;6:10. [PMC free article: PMC4017702] [PubMed: 24822087]
• El-Hashemite N, Zhang H, Henske EP, Kwiatkowski DJ. Mutation in TSC2 and activation of mammalian target of rapamycin signalling pathway in renal angiomyolipoma. Lancet. 2003;361:1348-9. [PubMed: 12711473]
• Elsayes KM, Narra VR, Lewis JS Jr, Brown JJ. Magnetic resonance imaging of adrenal angiomyolipoma. J Comput Assist Tomogr. 2005;29:80-2. [PubMed: 15665688]
• Ewalt DH, Sheffield E, Sparagana SP, Delgado MR, Roach ES. Renal lesion growth in children with tuberous sclerosis complex. J Urol. 1998;160:141-5. [PubMed: 9628635]
• Floricel F, Higaki K, Maki H, Nanba E, Ninomiya H, Ohno K. Antisense suppression of TSC1 gene product, hamartin, enhances neurite outgrowth in NGF-treated PC12h cells. Brain Dev. 2007;29:502-9. [PubMed: 17376623]
• Franz DN, Brody A, Meyer C, Leonard J, Chuck G, Dabora S, Sethuraman G, Colby TV, Kwiatkowski DJ, McCormack FX. Mutational and radiographic analysis of pulmonary disease consistent with lymphangioleiomyomatosis and micronodular pneumocyte hyperplasia in women with tuberous sclerosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:661-8. [PubMed: 11520734]
• Franz DN, Leonard J, Tudor C, Chuck G, Care M, Sethuraman G, Dinopoulos A, Thomas G, Crone KR. Rapamycin causes regression of astrocytomas in tuberous sclerosis complex. Ann Neurol. 2006;59:490-8. [PubMed: 16453317]
• Fricke BL, Donnelly LF, Casper KA, Bissler JJ. Frequency and imaging appearance of hepatic angiomyolipomas in pediatric and adult patients with tuberous sclerosis. AJR Am J Roentgenol. 2004;182:1027-30. [PubMed: 15039181]
• Gillberg IC, Gillberg C, Ahlsén G. Autistic behaviour and attention deficits in tuberous sclerosis: a population-based study. Dev Med Child Neurol. 1994;36:50-6. [PubMed: 8132114]
• Goh S, Kwiatkowski DJ, Dorer DJ, Thiele EA. Infantile spasms and intellectual outcomes in children with tuberous sclerosis complex. Neurology. 2005;65:235-8. [PubMed: 16043792]
• Goyer I, Dahdah N, Major P. Use of mTOR inhibitor everolimus in three neonates for treatment of tumors associated with tuberous sclerosis complex. Pediatr Neurol. 2015;52:450-3. [PubMed: 25682485]
• Han JM, Sahin M. TSC1/TSC2 signaling in the CNS. FEBS Lett. 2011;585:973-80. [PMC free article: PMC3070766] [PubMed: 21329690]
• Harris TE, Lawrence JC Jr. TOR signaling. Sci STKE. 2003;2003:re15. [PubMed: 14668532]
• Hoogeveen-Westerveld M, Ekong R, Povey S, Karbassi I, Batish SD, den Dunnen JT, van Eeghen A, Thiele E, Mayer K, Dies K, Wen L, Thompson C, Sparagana SP, Davies P, Aalfs C, van den Ouweland A, Halley D, Nellist M. Functional assessment of TSC1 missense variants identified in individuals with tuberous sclerosis complex. Hum Mutat. 2012 Mar;33(3):476-9. [PubMed: 22161988]
• Hoogeveen-Westerveld M, Ekong R, Povey S, Mayer K, Lannoy N, Elmslie F, Bebin M, Dies K, Thompson C, Sparagana SP, Davies P, van Eeghen AM, Thiele EA, van den Ouweland A, Halley D, Nellist M. Functional assessment of TSC2 variants identified in individuals with tuberous sclerosis complex. Hum Mutat. 2013;34:167-75. [PubMed: 22903760]
• Humphrey A, MacLean C, Ploubidis GB, Granader Y, Clifford M, Haslop M, Neville BG, Yates JR, Bolton PF., Tuberous Sclerosis 2000 Study Group. Intellectual development before and after the onset of infantile spasms: a controlled prospective longitudinal study in tuberous sclerosis. Epilepsia. 2014;55:108-16. [PubMed: 24417555]
• Inoki K, Li Y, Xu T, Guan KL. Rheb GTPase is a direct target of TSC2 GAP activity and regulates mTOR signaling. Genes Dev. 2003;17:1829-34. [PMC free article: PMC196227] [PubMed: 12869586]
• Jansen AC, Sancak O, D'Agostino MD, Badhwar A, Roberts P, Gobbi G, Wilkinson R, Melanson D, Tampieri D, Koenekoop R, Gans M, Maat-Kievit A, Goedbloed M, van den Ouweland AM, Nellist M, Pandolfo M, McQueen M, Sims K, Thiele EA, Dubeau F, Andermann F, Kwiatkowski DJ, Halley DJ, Andermann E. Unusually mild tuberous sclerosis phenotype is associated with TSC2 R905Q mutation. Ann Neurol. 2006;60:528-39. [PubMed: 17120248]
• Jarrar RG, Buchhalter JR, Raffel C. Long-term outcome of epilepsy surgery in patients with tuberous sclerosis. Neurology. 2004;62:479-81. [PubMed: 14872037]
• Jeste SS, Sahin M, Bolton P, Ploubidis GB, Humphrey A. Characterization of autism in young children with tuberous sclerosis complex. J Child Neurol. 2008;23:520-5. [PubMed: 18160549]
• Johnson SR, Clelland CA, Ronan J, Tattersfield AE, Knox AJ. The TSC-2 product tuberin is expressed in lymphangioleiomyomatosis and angiomyolipoma. Histopathology. 2002;40:458-63. [PubMed: 12010366]
• Joinson C, O'Callaghan FJ, Osborne JP, Martyn C, Harris T, Bolton PF. Learning disability and epilepsy in an epidemiological sample of individuals with tuberous sclerosis complex. Psychol Med. 2003;33:335-44. [PubMed: 12622312]
• Jones AC, Daniells CE, Snell RG, Tachataki M, Idziaszczyk SA, Krawczak M, Sampson JR, Cheadle JP. Molecular genetic and phenotypic analysis reveals differences between TSC1 and TSC2 associated familial and sporadic tuberous sclerosis. Hum Mol Genet. 1997;6:2155-61. [PubMed: 9328481]
• Jones AC, Shyamsundar MM, Thomas MW, Maynard J, Idziaszczyk S, Tomkins S, Sampson JR, Cheadle JP. Comprehensive mutation analysis of TSC1 and TSC2-and phenotypic correlations in 150 families with tuberous sclerosis. Am J Hum Genet. 1999;64:1305-15. [PMC free article: PMC1377866] [PubMed: 10205261]
• Kagawa K, Chugani DC, Asano E, Juhász C, Muzik O, Shah A, Shah J, Sood S, Kupsky WJ, Mangner TJ, Chakraborty PK, Chugani HT. Epilepsy surgery outcome in children with tuberous sclerosis complex evaluated with alpha-[11C]methyl-L-tryptophan positron emission tomography (PET). J Child Neurol. 2005;20:429-38. [PubMed: 15971355]
• Khare L, Strizheva GD, Bailey JN, Au KS, Northrup H, Smith M, Smalley SL, Henske EP. A novel missense mutation in the GTPase activating protein homology region of TSC2 in two large families with tuberous sclerosis complex. J Med Genet. 2001;38:347-9. [PMC free article: PMC1734876] [PubMed: 11403047]
• Knox S, Ge H, Dimitroff BD, Ren Y, Howe KA, Arsham AM, Easterday MC, Neufeld TP, O'Connor MB, Selleck SB. Mechanisms of TSC-mediated control of synapse assembly and axon guidance. PLoS One. 2007;2:e375. [PMC free article: PMC1847706] [PubMed: 17440611]
• Kobashi Y, Sugui T, Irei T, Nakata M, Oka M. Clinicopathological analysis of multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia associated with tuberous sclerosis in Japan. Respirology. 2008;13:1076-81. [PubMed: 18699800]
• Kopp CM, Muzykewicz DA, Staley BA, Thiele EA, Pulsifer MB. Behavior problems in children with tuberous sclerosis complex and parental stress. Epilepsy Behav. 2008;13:505-10. [PubMed: 18602868]
• Kothare SV, Singh K, Chalifoux JR, Staley BA, Weiner HL, Menzer K, Devinsky O. Severity of manifestations in tuberous sclerosis complex in relation to genotype. Epilepsia. 2014;55:1025-9. [PubMed: 24917535]
• Kozlowski P, Roberts P, Dabora S, Franz D, Bissler J, Northrup H, Au KS, Lazarus R, Domanska-Pakiela D, Kotulska K, Jozwiak S, Kwiatkowski DJ. Identification of 54 large deletions/duplications in TSC1 and TSC2 using MLPA, and genotype-phenotype correlations. Hum Genet. 2007;121:389-400. [PubMed: 17287951]
• Kozma SC, Thomas G. Regulation of cell size in growth, development and human disease: PI3K, PKB and S6K. Bioessays. 2002;24:65-71. [PubMed: 11782951]
• Krueger DA. Management of CNS-related disease manifestations in patients with tuberous sclerosis complex. Curr Treat Options Neurol. 2013;15:618-33. [PubMed: 23852707]
• Krueger DA, Care MM, Holland K, Agricola K, Tudor C, Mangeshkar P, Wilson KA, Byars A, Sahmoud T, Franz DN. Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis. N Engl J Med. 2010;363:1801-11. [PubMed: 21047224]
• Krueger DA, Northrup H, International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex surveillance and management: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. 2013a;49:255-65. [PMC free article: PMC4058297] [PubMed: 24053983]
• Krueger DA, Wilfong AA, Holland-Bouley K, Anderson AE, Agricola K, Tudor C, Mays M, Lopez CM, Kim M-O, Franz DN. Everolimus treatment of refractory epilepsy in tuberous sclerosis complex. Ann Neurol. 2013b;74:679-87. [PubMed: 23798472]
• Kwiatkowski DJ. Genetics of tuberous sclerosis complex. In: Kwiatkowski DJ, Whittemore VH, Thiele EA, eds. Tuberous Sclerosis Complex: Genes, Clinical Features, and Therapeutics. Weinheim: Wiley-Blackwell; 2010:29-57.
• Lamb RF, Roy C, Diefenbach TJ, Vinters HV, Johnson MW, Jay DG, Hall A. The TSC1 tumour suppressor hamartin regulates cell adhesion through ERM proteins and the GTPase Rho. Nat Cell Biol. 2000;2:281-7. [PubMed: 10806479]
• Leclezio L, de Vries PJ. Advances in the treatment of tuberous sclerosis complex. Curr Opin Psychiatry. 2015;28:113-20. [PubMed: 25602245]
• Lee DF, Kuo HP, Chen CT, Hsu JM, Chou CK, Wei Y, Sun HL, Li LY, Ping B, Huang WC, He X, Hung JY, Lai CC, Ding Q, Su JL, Yang JY, Sahin AA, Hortobagyi GN, Tsai FJ, Tsai CH, Hung MC. IKK beta suppression of TSC1 links inflammation and tumor angiogenesis via the mTOR pathway. Cell. 2007;130:440-55. [PubMed: 17693255]
• Lennert B, Farrelly E, Sacco P, Pira G, Frost M. Resource utilization in children with tuberous sclerosis complex and associated seizures: a retrospective chart review study. J Child Neurol. 2013;28:461-9. [PubMed: 22772159]
• Lewis WW, Sahin M, Scherrer B, Peters JM, Suarez RO, Vogel-Farley VK, Jeste SS, Gregas MC, Prabhu SP, Nelson CA 3rd, Warfield SK. Impaired language pathways in tuberous sclerosis complex patients with autism spectrum disorders. Cereb Cortex. 2013;23:1526-32. [PMC free article: PMC3673171] [PubMed: 22661408]
• Lewis JC, Thomas HV, Murphy KC, Sampson JR. Genotype and psychological phenotype in tuberous sclerosis. J Med Genet. 2004;41:203-7. [PMC free article: PMC1735680] [PubMed: 14985384]
• Li LH, Li N, Zhao JY, Fei P, Zhang GM, Mao JB, Rychwalski PJ. Findings of perinatal ocular examination performed on 3573, healthy full-term newborns. Br J Ophthalmol. 2013;97:588-91. [PMC free article: PMC3632968] [PubMed: 23426739]
• Li Y, Corradetti MN, Inoki K, Guan KL. TSC2: filling the GAP in the mTOR signaling pathway. Trends Biochem Sci. 2004;29:32-8. [PubMed: 14729330]
• Mak BC, Yeung RS. The tuberous sclerosis complex genes in tumor development. Cancer Invest. 2004;22:588-603. [PubMed: 15565817]
• Martignoni G, Bonetti F, Pea M, Tardanico R, Brunelli M, Eble JN. Renal disease in adults with TSC2/PKD1 contiguous gene syndrome. Am J Surg Pathol. 2002;26:198-205. [PubMed: 11812941]
• Mayer K, Goedbloed M, van Zijl K, Nellist M, Rott HD. Characterization of a novel TSC2 missense mutation in the GAP related domain associated with minimal clinical manifestations of tuberous sclerosis. J Med Genet. 2004;41:e64. [PMC free article: PMC1735780] [PubMed: 15121792]
• Mayer K, Fonatsch C, Wimmer K, van den Ouweland AM, Maat-Kievit AJ. Clinical utility gene card for: tuberous sclerosis complex (TSC1, TSC2). Eur J Hum Genet. 2014 Feb;22(2) [PMC free article: PMC3895647] [PubMed: 23756443]
• McCormack FX, Inoue Y, Moss J, Singer LG, Strange C, Nakata K, Barker AF, Chapman JT, Brantly ML, Stocks JM, Brown KK, Lynch JP 3rd, Goldberg HJ, Young LR, Kinder BW, Downey GP, Sullivan EJ, Colby TV, McKay RT, Cohen MM, Korbee L, Taveira-DaSilva AM, Lee HS, Krischer JP, Trapnell BC., National Institutes of Health Rare Lung Diseases Consortium. MILES Trial Group. Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med. 2011;364:1595-606. [PMC free article: PMC3118601] [PubMed: 21410393]
• McCormack FX. Lymphangioleiomyomatosis: a clinical update. Chest. 2008;133:507-16. [PubMed: 18252917]
• Mlczoch E, Hanslik A, Luckner D, Kitzmüller E, Prayer D, Michel-Behnke I. Prenatal diagnosis of giant cardiac rhabdomyoma in tuberous sclerosis complex: a new therapeutic option with everolimus. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015;45:618-21. [PubMed: 24913039]
• Mourikis D, Chatziioannou A, Antoniou A, Kehagias D, Gikas D, Vlahos L. Selective arterial embolization in the management of symptomatic renal angiomyolipomas. Eur J Radiol. 1999;32:153-9. [PubMed: 10632551]
• Mozaffari M, Hoogeveen-Westerveld M, Kwiatkowski D, Sampson J, Ekong R, Povey S, den Dunnen JT, van den Ouweland A, Halley D, Nellist M. Identification of a region required for TSC1 stability by functional analysis of TSC1 missense mutations found in individuals with tuberous sclerosis complex. BMC Med Genet. 2009;10:88. [PMC free article: PMC2753308] [PubMed: 19747374]
• Muncy J, Butler IJ, Koenig MK. Rapamycin reduces seizure frequency in tuberous sclerosis complex. J Child Neurol. 2009;24:477. [PMC free article: PMC3072696] [PubMed: 19151365]
• Muzykewicz DA, Costello DJ, Halpern EF, Thiele EA. Infantile spasms in tuberous sclerosis complex: prognostic utility of EEG. Epilepsia. 2009a;50:290-6. [PubMed: 18801034]
• Muzykewicz DA, Newberry P, Danforth N, Halpern EF, Thiele EA. Psychiatric comorbid conditions in a clinic population of 241 patients with tuberous sclerosis complex. Epilepsy Behav. 2007;11:506-13. [PubMed: 17936687]
• Muzykewicz DA, Sharma A, Muse V, Numis AL, Rajagopal J, Thiele EA. TSC1 and TSC2 mutations in patients with lymphangioleiomyomatosis and tuberous sclerosis complex. J Med Genet. 2009b;46:465-8. [PubMed: 19419980]
• Nellist M, van den Heuvel D, Schluep D, Exalto C, Goedbloed M, Maat-Kievit A, van Essen T, van Spaendonck-Zwarts K, Jansen F, Helderman P, Bartalini G, Vierimaa O, Penttinen M, van den Ende J, van den Ouweland A, Halley D. Missense mutations to the TSC1 gene cause tuberous sclerosis complex. Eur J Hum Genet. 2009;17:319-28. [PMC free article: PMC2986174] [PubMed: 18830229]
• Nellist M, Brouwer RW, Kockx CE, van Veghel-Plandsoen M, Withagen-Hermans C, Prins-Bakker L, Hoogeveen-Westerveld M, Mrsic A, van den Berg MM, Koopmans AE, de Wit MC, Jansen FE, Maat-Kievit AJ, van den Ouweland A, Halley D, de Klein A, van IJcken WF. Targeted Next Generation Sequencing reveals previously unidentified TSC1 and TSC2 mutations. BMC Med Genet. 2015;16:10. [PMC free article: PMC4422413] [PubMed: 25927202]
• Northrup H, Krueger DA., International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 Iinternational Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013;2013;49:243-54. [PMC free article: PMC4080684] [PubMed: 24053982]
• Northrup H, Wheless JW, Bertin TK, Lewis RA. Variability of expression in tuberous sclerosis. J Med Genet. 1993;30:41-3. [PMC free article: PMC1016232] [PubMed: 8423606]
• Numis AL, Major P, Montenegro MA, Muzykewicz DA, Pulsifer MB, Thiele EA. Identification of risk factors for autism spectrum disorders in tuberous sclerosis complex. Neurology. 2011;76:981-7. [PMC free article: PMC3271577] [PubMed: 21403110]
• O’Connor SE, Kwiatkowski DJ, Roberts PS, Wollmann RL, Huttenlocher PR. A family with seizures and minor featuresof tuberous sclerosis and a novel TSC2 mutation. Neurology. 2003;61:409-12. [PubMed: 12913212]
• Osborne JP, Fryer A, Webb D. Epidemiology of tuberous sclerosis. Ann N Y Acad Sci. 1991;615:125-7. [PubMed: 2039137]
• Pan CC, Chung MY, Ng KF, Liu CY, Wang JS, Chai CY, Huang SH, Chen PC, Ho DM. Constant allelic alteration on chromosome 16p (TSC2 gene) in perivascular epithelioid cell tumour (PEComa): genetic evidence for the relationship of PEComa with angiomyolipoma. J Pathol. 2008;214:387-93. [PubMed: 18085521]
• Patel U, Simpson E, Kingswood JC, Saggar-Malik AK. Tuberose sclerosis complex: analysis of growth rates aids differentiation of renal cell carcinoma from atypical or minimal-fat-containing angiomyolipoma. Clin Radiol. 2005;60:665-73. [PubMed: 16038693]
• Pea M, Bonetti F, Martignoni G, Henske EP, Manfrin E, Colato C, Bernstein J. Apparent renal cell carcinomas in tuberous sclerosis are heterogeneous: the identification of malignant epithelioid angiomyolipoma. Am J Surg Pathol. 1998;22:180-7. [PubMed: 9500218]
• Plank TL, Yeung RS, Henske EP. Hamartin, the product of the tuberous sclerosis 1 (TSC1) gene, interacts with tuberin and appears to be localized to cytoplasmic vesicles. Cancer Res. 1998;58:4766-70. [PubMed: 9809973]
• Popper HH, Juettner-Smolle FM, Pongratz MG. Micronodular hyperplasia of type II pneumocytes--a new lung lesion associated with tuberous sclerosis. Histopathology. 1991;18:347-54. [PubMed: 2071093]
• Prather P, de Vries PJ. Behavioral and cognitive aspects of tuberous sclerosis complex. J Child Neurol. 2004;19:666-74. [PubMed: 15563012]
• Pymar LS, Platt FM, Askham JM, Morrison EE, Knowles MA. Bladder tumour-derived somatic TSC1 missense mutations cause loss of function via distinct mechanisms. Hum Mol Genet. 2008;17:2006-17. [PMC free article: PMC2427143] [PubMed: 18397877]
• Qin W, Kozlowski P, Taillon BE, Bouffard P, Holmes AJ, Janne P, Camposano S, Thiele E, Franz D, Kwiatkowski DJ. Ultra deep sequencing detects a low rate of mosaic mutations in tuberous sclerosis complex. Hum Genet. 2010;127:573-82. [PMC free article: PMC2854849] [PubMed: 20165957]
• Rendtorff ND, Bjerregaard B, Frödin M, Kjaergaard S, Hove H, Skovby F, Brøndum-Nielsen K, Schwartz M., Danish Tuberous Sclerosis Group. Analysis of 65 tuberous sclerosis complex (TSC) patients by TSC2 DGGE, TSC1/TSC2 MLPA, and TSC1 long-range PCR sequencing, and report of 28 novel mutations. Hum Mutat. 2005;26:374-83. [PubMed: 16114042]
• Rentz AM, Skalicky AM, Liu Z, Wheless JW, Dunn DW, Frost MD, Nakagawa J, Magestro M, Prestifilippo J. Tuberous sclerosis complex: a survey of health care resource use and health burden. Pediatr Neurol. 2015;52:435-41. [PubMed: 25771998]
• Ridler K, Suckling J, Higgins NJ, de Vries PJ, Stephenson CM, Bolton PF, Bullmore ET. Neuroanatomical correlates of memory deficits in tuberous sclerosis complex. Cereb Cortex. 2007;17:261-71. [PubMed: 16603714]
• Romanelli P, Najjar S, Weiner HL, Devinsky O. Epilepsy surgery in tuberous sclerosis: multistage procedures with bilateral or multilobar foci. J Child Neurol. 2002;17:689-92. [PubMed: 12503646]
• Romanelli P, Verdecchia M, Rodas R, Seri S, Curatolo P. Epilepsy surgery for tuberous sclerosis. Pediatr Neurol. 2004;31:239-47. [PubMed: 15464634]
• Rose VM, Au KS, Pollom G, Roach ES, Prashner HR, Northrup H. Germ-line mosaicism in tuberous sclerosis: how common? Am J Hum Genet. 1999;64:986-92. [PMC free article: PMC1377822] [PubMed: 10090883]
• Sampson JR, Maheshwar MM, Aspinwall R, Thompson P, Cheadle JP, Ravine D, Roy S, Haan E, Bernstein J, Harris PC. Renal cystic disease in tuberous sclerosis: role of the polycystic kidney disease 1 gene. Am J Hum Genet. 1997;61:843-51. [PMC free article: PMC1716004] [PubMed: 9382094]
• Sampson JR, Scahill SJ, Stephenson JB, Mann L, Connor JM. Genetic aspects of tuberous sclerosis in the west of Scotland. J Med Genet. 1989;26:28-31. [PMC free article: PMC1015532] [PubMed: 2918523]
• Sancak O, Nellist M, Goedbloed M, Elfferich P, Wouters C, Maat-Kievit A, Zonnenberg B, Verhoef S, Halley D, van den Ouweland A. Mutational analysis of the TSC1 and TSC2 genes in a diagnostic setting: genotype--phenotype correlations and comparison of diagnostic DNA techniques in Tuberous Sclerosis Complex. Eur J Hum Genet. 2005;13:731-41. [PubMed: 15798777]
• Sato T, Seyama K, Fujii H, Maruyama H, Setoguchi Y, Iwakami S, Fukuchi Y, Hino O. Mutation analysis of the TSC1 and TSC2 genes in Japanese patients with pulmonary lymphangioleiomyomatosis. J Hum Genet. 2002;47:20-8. [PubMed: 11829138]
• Shepherd CW, Gomez MR, Lie JT, Crowson CS. Causes of death in patients with tuberous sclerosis. Mayo Clin Proc. 1991;66:792-6. [PubMed: 1861550]
• Shields JA, Eagle RC Jr, Shields CL, Marr BP. Aggressive retinal astrocytomas in four patients with tuberous sclerosis complex. Trans Am Ophthalmol Soc. 2004;102:139-47. [PMC free article: PMC1280094] [PubMed: 15747752]
• Smolarek TA, Wessner LL, McCormack FX, Mylet JC, Menon AG, Henske EP. Evidence that lymphangioleiomyomatosis is caused by TSC2 mutations: chromosome 16p13 loss of heterozygosity in angiomyolipomas and lymph nodes from women with lymphangioleiomyomatosis. Am J Hum Genet. 1998;62:810-5. [PMC free article: PMC1377043] [PubMed: 9529362]
• Sjödahl G, Lauss M, Gudjonsson S, Liedberg F, Halldén C, Chebil G, Månsson W, Höglund M, Lindgren D. A systematic study of gene mutations in urothelial carcinoma; inactivating mutations in TSC2 and PIK3R1. PLoS One. 2011;6:e18583. [PMC free article: PMC3077383] [PubMed: 21533174]
• Spurling Jeste S, Wu JY, Senturk D, Varcin K, Ko J, McCarthy B, Shimizu C, Dies K, Vogel-Farley V, Sahin M, Nelson CA 3rd. Early developmental trajectories associated with ASD in infants with tuberous sclerosis complex. Neurology. 2014;83:160-8. [PMC free article: PMC4117170] [PubMed: 24920850]
• Staley BA, Montenegro MA, Major P, Muzykewicz DA, Halpern EF, Kopp CM, Newberry P, Thiele EA. Self-injurious behavior and tuberous sclerosis complex: frequency and possible associations in a population of 257 patients. Epilepsy Behav. 2008;13:650-3. [PubMed: 18703161]
• Strizheva GD, Carsillo T, Kruger WD, Sullivan EJ, Ryu JH, Henske EP. The spectrum of mutations in TSC1 and TSC2 in women with tuberous sclerosis and lymphangiomyomatosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:253-8. [PubMed: 11208653]
• Sun W, Zhu YJ, Wang Z, Zhong Q, Gao F, Lou J, Gong W, Xu W. Crystal structure of the yeast TSC1 core domain and implications for tuberous sclerosis pathological mutations. Nat Commun. 2013;4:2135. [PubMed: 23857276]
• Thiele EA. Managing epilepsy in tuberous sclerosis complex. J Child Neurol. 2004;19:680-6. [PubMed: 15563014]
• Tiberio D, Franz DN, Phillips JR. Regression of a cardiac rhabdomyoma in a patient receiving everolimus. Pediatrics. 2011;127:e1335-7. [PubMed: 21464184]
• Tierney KM, McCartney DL, Serfontein JR, de Vries PJ. Neuropsychological attention skills and related behaviours in adults with tuberous sclerosis complex. Behav Genet. 2011;41:437-44. [PubMed: 21191642]
• van Eeghen AM, Black ME, Pulsifer MB, Kwiatkowski DJ, Thiele EA. Genotype and cognitive phenotype of patients with tuberous sclerosis complex. Eur J Hum Genet. 2012;20:510-5. [PMC free article: PMC3330219] [PubMed: 22189265]
• van Slegtenhorst M, de Hoogt R, Hermans C, Nellist M, Janssen B, Verhoef S, Lindhout D, van den Ouweland A, Halley D, Young J, Burley M, Jeremiah S, Woodward K, Nahmias J, Fox M, Ekong R, Osborne J, Wolfe J, Povey S, Snell RG, Cheadle JP, Jones AC, Tachataki M, Ravine D, Sampson JR, Reeve MP, Richardson P, Wilmer F, Munro C, Hawkins TL, Sepp T, Ali JB, Ward S, Green AJ, Yates JR, Kwiatkowska J, Henske EP, Short MP, Haines JH, Jozwiak S, Kwiatkowski DJ. Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34. Science. 1997;277:805-8. [PubMed: 9242607]
• van Slegtenhorst M, Nellist M, Nagelkerken B, Cheadle J, Snell R, van den Ouweland A, Reuser A, Sampson J, Halley D, van der Sluijs P. Interaction between hamartin and tuberin, the TSC1 and TSC2 gene products. Hum Mol Genet. 1998;7:1053-7. [PubMed: 9580671]
• Vanderhooft SL, Francis JS, Pagon RA, Smith LT, Sybert VP. Prevalence of hypopigmented macules in a healthy population. J Pediatr. 1996;129:355-61. [PubMed: 8804323]
• Webb DW, Osborne JP. Non-penetrance in tuberous sclerosis. J Med Genet. 1991;28:417-9. [PMC free article: PMC1016911] [PubMed: 1870099]
• Weiner DM, Ewalt DH, Roach ES, Hensle TW. The tuberous sclerosis complex: a comprehensive review. J Am Coll Surg. 1998;187:548-61. [PubMed: 9809574]
• Weiner HL, Carlson C, Ridgway EB, Zaroff CM, Miles D, LaJoie J, Devinsky O. Epilepsy surgery in young children with tuberous sclerosis: results of a novel approach. Pediatrics. 2006;117:1494-502. [PubMed: 16651302]
• Wentink M, Nellist M, Hoogeveen-Westerveld M, Zonnenberg B, van der Kolk D, van Essen T, Park SM, Woods G, Cohn-Hokke P, Brussel W, Smeets E, Brooks A, Halley D, van den Ouweland A, Maat-Kievit A. Functional characterization of the TSC2 c.3598C>T (p.R1200W) missense mutation that co-segregates with tuberous sclerosis complex in mildly affected kindreds. Clin Genet. 2012;2012;81:453-61. [PubMed: 21332470]
• Willmore LJ, Abelson MB, Ben-Menachem E, Pellock JM, Shields WD. Vigabatrin: 2008 update. Epilepsia. 2009;50:163-73. [PubMed: 19230067]
• Woerner AC, Au KS, Williams AT, Harris PC, Northrup H. Tuberous sclerosis complex and polycystic kidney disease together: an exception to the contiguous gene syndrome. Genet Med. 2006;8:197-8. [PubMed: 16540757]
• Wong V. Study of the relationship between tuberous sclerosis complex and autistic disorder. J Child Neurol. 2006;21:199-204. [PubMed: 16901420]
• Xiao GH, Shoarinejad F, Jin F, Golemis EA, Yeung RS. The tuberous sclerosis 2 gene product, tuberin, functions as a Rab5 GTPase activating protein (GAP) in modulating endocytosis. J Biol Chem. 1997;272:6097-100. [PubMed: 9045618]
• Yang P, Cornejo KM, Sadow PM, Cheng L, Wang M, Xiao Y, Jiang Z, Oliva E, Jozwiak S, Nussbaum RL, Feldman AS, Paul E, Thiele EA, Yu JJ, Henske EP, Kwiatkowski DJ, Young RH, Wu CL. Renal cell carcinoma in tuberous sclerosis complex. Am J Surg Pathol. 2014;38:895-909. [PMC free article: PMC4139167] [PubMed: 24832166]
• Yeung RS. Multiple roles of the tuberous sclerosis complex genes. Genes Chromosomes Cancer. 2003;38:368-75. [PubMed: 14566857]
• Zhang J, Kim J, Alexander A, Cai S, Tripathi DN, Dere R, Tee AR, Tait-Mulder J, Di Nardo A, Han JM, Kwiatkowski E, Dunlop EA, Dodd KM, Folkerth RD, Faust PL, Kastan MB, Sahin M, Walker CL. A tuberous sclerosis complex signalling node at the peroxisome regulates mTORC1 and autophagy in response to ROS. Nat Cell Biol. 2013;15:1186-96. [PMC free article: PMC3789865] [PubMed: 23955302]

Suggested Reading

• Franz DN, Bissler JJ, McCormack FX. Tuberous sclerosis complex: neurological, renal and pulmonary manifestations. Neuropediatrics. 2010a;41:199-208. [PMC free article: PMC4629839] [PubMed: 21210335]
• Franz DN, Krueger DA, Care MM, Holland-Bouley K, Agricola K, Tudor C, Mangeshkar P, Byars AW, Sahmoud T Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas (SEGAs) in tuberous sclerosis (TS). Abstract 2004. Chicago, IL: American Society of Clinical Oncology 46^th Annual Meeting. 2010b.
• Sampson JR. Tuberous sclerosis. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). Chap 233. New York, NY: McGraw-Hill. Available online.
• Steffann J, Munnich A, Bonnefont JP. Tuberous sclerosis (TSC). Atlas of Genetics and Cytogenetics Oncology and Haematology. Available online. 2002. Accessed 12-27-16.