概述
临床特征
Huppke-Brendel 综合征 (HBS) 的特点是双侧先天的白内障、感音神经性听力损失和严重的发育迟缓。迄今为止，文献中已经报道了六名患有 HBS 的人。均在婴儿期出现轴向张力减退；运动迟缓在生命的最初几个月很明显，缺乏头部控制和四肢运动不足。很少有癫痫发作的报告。在迄今为止描述的所有个体中，血清铜和铜蓝蛋白水平非常低或检测不到。脑MRI检查显示髓鞘发育不全，小脑发育不全，主要累及蚓部，蛛网膜下腔较宽。迄今为止，没有人能够独立坐下或行走。所有受累的人都在十个月到六岁之间死亡。
诊断/测试
HBS的诊断建立在具有特征性先证者（双侧先天的白内障、感音神经性听力损失、严重发育迟缓、血清铜和铜蓝蛋白水平极低）和通过分子遗传学检测鉴定的 SLC33A1 双等位基因的 (复合杂合 or 纯合性) 致病变异。
管理
表型的治疗：在生命的最初几个月内表明白内障摘除;早期放置饲管以控制吞咽困难、确保充足的营养并降低误吸风险；发展干预；物理治疗以维持肌肉功能和预防挛缩。
监测：定期发育和神经系统评估；营养和生长评估；听力评估；眼科评估；脊柱侧弯和挛缩风险增加的骨科评估。
遗传咨询
HBS以常染色体隐性遗传方式遗传。在受孕时，受累的个体的每个同胞有 25% 的机会患病，有 50% 的机会成为无症状携带者，以及 25% 的机会不患病也不是携带者。一旦在受影响的家庭成员中鉴定出 SLC33A1 致病性变异，携带者检测对有风险的亲属，对高危妊娠的产前检测和 植入前遗传诊断是可能的。
诊断
Huppke-Brendel 综合征 (HBS) 的正式诊断标准尚未建立。
提示性发现
具有以下临床、影像学、电生理学和实验室检查结果的个体应怀疑 HBS。
临床发现
- 双侧先天的白内障
- 眼球震颤
- 感音神经性听力损失
- 严重发育迟缓/智力障碍
- 张力减退
- 癫痫发作、头发色素减退和生殖器发育异常（少见报告）
脑 MRI 检查的 X 线检查结果
- 小脑发育不全
- 低髓鞘化
- 蛛网膜下腔宽
电生理检查结果。脑干听觉诱发电位显示没有波形。
实验室结果
- 低血清铜（通常为年龄正常值的 10%-20%）
- 低血清铜蓝蛋白（检测不到或非常低）
注意：鉴于6 个月以下婴儿的血清浓度通常较低，该年龄段所有婴儿的低血清铜和铜蓝蛋白水平的鉴定可能存在问题。
建立诊断
HBS的诊断建立在先证者具有上述Suggestive Findings并通过分子遗传学检测鉴定SLC33A1 双等位基因的SLC33A1致病性变异（见Table 1）。
分子基因检测方法可以包括基因-靶向检测（单基因检测、multigene panel）和基于表型的全基因组的检测 (外显子组测序, 基因组测序)。
基因靶向测试要求临床医生确定可能涉及哪些基因，而基因组的测试则不需要。因为 HBS 的表型很宽泛，具有Suggestive Findings中描述的独特发现的个体可以使用基因靶向检测进行诊断（参见 Option 1），而未考虑 HBS 诊断的个体更可能使用基因组测试进行诊断（参见Option 2）。
选项1
当表型和实验室结果提示 HBS 的诊断时，分子遗传学检测可以包括单基因检测或使用 multigene panel。
- 包含 SLC33A1 和其他可能基因的multigene panel （参见 Differential Diagnosis）最有可能以最合理的成本识别疾病的遗传原因，同时减少 意义不确定和无法解释表型的基因的出现。注：（1）panel 中包含的基因和用于每个基因的检测的诊断工具敏感性因实验室而异，并且可能随时间而变化。 (2) 一些多基因 panel 可能包含与本 GeneReview 中讨论的疾病无关的基因。 (3) 在一些实验室，panel 选项可能包括定制的实验室设计的panel 和/或定制的以表型为重点的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。 (4) panel 中使用的方法可能包括 序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。
选项 2
当由于个体具有非典型表型特征而不考虑 HBS 的诊断时，全基因组的测试（不需要临床医生确定可能涉及哪些 基因）是最佳选择。外显子组测序是最常用的； 基因组测序也是可以的。
有关全 基因组的测试的介绍，请单击here。有关订购基因组检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。
Table 1
用于 Huppke-Brendel 综合征的分子遗传学检测
| 基因 1 | 方法 | 此法测出致病变异的比例 2 |
|---|---|---|
| SLC33A1 | 测序 3 | 6/6 先证者 |
| 基因靶向 deletion/duplication analysis 4 | 不详 5 |
- 1.
染色体 位点和蛋白质信息见 Table A. Genes and Database
- 2.
有关在该基因中检测到的等位基因变异的信息见 Molecular Genetics 。
- 3.
- 4.
基因靶向deletion/duplication analysis检测基因内缺失或重复。 使用的方法可以包括： quantitative PCR，长程PCR和多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和设计用于检测单 外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。
- 5.
没有基因靶向 deletion/duplication analysis的检出率数据。
临床特征
临床表现
Huppke-Brendel 综合征 (HBS) 在所有报告的个体中都以白内障、感觉神经性耳聋和严重发育迟缓为特征。迄今为止，文献中已经报道了六名 HBS 患者 [Horváth et al 2005, Huppke et al 2012, Chiplunkar et al 2016].
眼部特征。所有受累的个体均报告了双侧先天的白内障。受影响的个体表现为视力不佳和旋转性眼球震颤。两个人在婴儿早期接受了白内障摘除术；一名儿童的视觉固视和眼球震颤有所改善 [Horváth et al 2005] ，而另一名儿童的视力没有改善[Chiplunkar et al 2016].
感音神经性听力损失在婴儿期表现出来。两个人的脑干听觉诱发电位显示没有波形。一个人的双侧没有耳声发射。
神经系统特征。所有婴儿均存在轴向张力减退。在所有报告的个体中，运动迟缓在生命的最初几个月都很明显。明显缺乏头部控制和四肢运动不足。迄今为止，没有人能够独立坐下或行走。没有人学会说话。只有一名从 5 个月大开始接受组氨酸铜治疗的个体报告了发育进展 [Horváth et al 2005]。在此人 13 个月大时进行的随访显示出良好的头部控制、翻身、伸手去拿物体以及提高警觉性和沟通能力。
深腱反射正常且对称。
报告的六人中有两人癫痫发作。
骨科并发症。受影响的个体发生脊柱侧弯和关节挛缩的风险增加[作者，个人通讯]。
其他。据报道，一名个体的头发色素减退和生殖系发育不全[Chiplunkar et al 2016]。这个孩子有双侧睾丸下降的小阴茎。头发均匀地色素减退和稀疏。偏光显微镜下的头发分析显示黑色素均匀且细粒化，没有团块。没有扭结或异常极化。
预后。所有受累的人都在十个月到六岁之间死亡。死亡原因包括肺炎、肾功能衰竭和多器官衰竭。未报告多器官衰竭的原因。
神经影像学。脑部 MRI 显示髓鞘发育不全、主要影响蚓部的小脑发育不全、颞叶发育不全和蛛网膜下腔宽阔（见 Figure 1）[Horváth et al 2005, Huppke et al 2012, Chiplunkar et al 2016].
肌肉活检组织病理学
- 据报道，少数 1 型纤维出现肌膜下增殖和空泡化。 没有看到典型的参差不齐的红色纤维或参差不齐的蓝色纤维或 COX 阴性纤维 [Horváth et al 2005, Chiplunkar et al 2016].
- 呼吸链酶的生化测量显示 COX 的活性显着降低，一个人的残余活性为 30% [Horváth et al 2005] ，另一个人的残余活性为 35%[Chiplunkar et al 2016].
基因型-表型相关性
在 SLC33A1 中确认致病变异的个体数量太少，无法做出任何确凿的genotype-phenotype correlations。
命名法
HBS 也可称为先天的白内障、听力损失和神经退行性变 (CCHLND)。
患病率
HBS 的患病率尚不清楚。 迄今为止，仅报告了六名受累的人。
遗传相关（等位基因）疾病
杂合的 SLC33A1 致病性变异, c.339T>G (p.Ser113Arg), 来自一个 受累的家庭的痉挛性截瘫42 (见 Hereditary Spastic Paraplegia Overview).
鉴别诊断
Table 2
Huppke-Brendel 综合征鉴别诊断中需要考虑的疾病
| 疾病 | 基因(s) | MOI | 共同临床 /实验室功能 | 临床特征区分 |
|---|---|---|---|---|
| 具有共同临床和实验室特征的疾病 | ||||
| SUCLG1-related mtDNA depletion syndrome, encephalomyopathic form w/methylmalonic aciduria | SUCLG1 | AR |
| 肌张力障碍、其他锥体外系特征和 MRI 上的基底神经节信号变化将这种疾病与 HBS 区分开来。 |
| SUCLA2-related mtDNA depletion syndrome, encephalomyopathic form w/methylmalonic aciduria | SUCLA2 | AR |
| 肌张力障碍、锥体外系特征和基底神经节信号变化将这种疾病与 HBS 区分开来。 |
| 联合氧化磷酸化缺乏症 11 (OMIM 614922) | RMND1 | AR |
| 全身特征包括心脏异常和 肾病将此疾病与 HBS 区分开来。 |
| Hypomyelination and congenital cataract | FAM126A | AR |
| 正常的早期发育和正常的听力将这种疾病与 HBS 区分开来。 |
| Menkes 综合征 (见 ATP7A-Related Copper Transport Disorders) | ATP7A | AR |
| 卷曲的头发、主要表现为癫痫发作、听力正常、脑 MRI 上的白质信号变化以及脑 MR 血管造影上的曲折血管将这种疾病与 HBS 区分开来。 |
| 具有共同临床和实验室特征的疾病 | ||||
| Wilson disease | ATP7B | AR |
| 肝病、运动障碍和 Kayser-Fleischer 环有助于将这种疾病与 HBS 区分开来。 |
| 先天性糖基化障碍，类型 IIo (OMIM 616828) | CCDC115 | AR |
| 白内障和耳聋不是 CDG-IIo 的特征。 |
| 先天性糖基化障碍，类型 IIp (OMIM 616829) | TMEM199 | AR | ↓ 血清铜蓝蛋白 | 精神运动发育可以是正常的，白内障和耳聋不是 CDG-IIp 的特征。 |
| MEDNIK 综合征 (OMIM 609313) | AP1S1 | AR |
| 皮肤表现（鱼鳞病和角化病）和肠病将这种疾病与 HBS 区分开来。 |
处理
初步诊断后的评估
为了确定被诊断患有 Huppke-Brendel 综合征 (HBS) 的个体的疾病程度和需求，如果尚未完成，建议进行以下评估：
- 眼科评估
- 喂养和营养评估
- 发育评估
- 听力评估，包括脑干听觉诱发反应和耳声发射测试
- 完整的神经系统评估
- 如果怀疑癫痫发作，进行脑电图检查
- 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师
治疗表现
如下所示：
- 在生命的最初几个月内摘除白内障
- 早期放置饲管以控制吞咽困难、确保充足的营养并降低误吸风险
- 发展干预
- 物理治疗以维持肌肉功能和预防挛缩
监视
患有 HBS 的个人需要定期满足以下条件：
- 发育和神经系统评估
- 营养和生长评估
- 听力评估
- 眼科评估
- 因脊柱侧弯和挛缩风险增加而进行的骨科评估
评估有风险的亲属
对有 HBS 风险的婴儿进行评估是适当的，以便尽早确定那些将受益于迅速摘除白内障以及喂养和发育支持的婴儿。评估可以包括以下内容：
- 在分子检测之前或等待分子结果时，对高危新生儿进行临床检查、白内障眼科检查和听力学评估
注意：血清铜和铜蓝蛋白水平可能无法提供新生儿的信息，因为正常新生儿的血清铜蓝蛋白和较低程度的血清铜非常低（早产儿更是如此）；此外，即使在已知有铜运输障碍的患者中，铜储存的消耗在生命的最初几个月可能并不明显。
- 如果家族中的致病变异已知，则进行分子遗传学检测
有关为 遗传咨询目的而对高危亲属进行测试的相关问题，请参阅Genetic Counseling。
正在研究的疗法
在三个 受累的个体中用组氨酸铜治疗并没有导致血清铜或铜蓝蛋白的增加。 据报道，一名患者在 4 岁时死亡，临床症状有所改善。
在美国和欧洲的EU Clinical Trials Register中搜索 ClinicalTrials.gov，以获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。
遗传咨询
遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。 以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况。 本节并非旨在解决个人可能面临的所有个人、文化、道德问题或替代咨询遗传学专业人士。 —编者。
Mode of Inheritance
Huppke-Brendel 综合征 (HBS) 以 常染色体隐性遗传 方式遗传.
家庭成员的风险
先证者的父母
- 受累孩子的父母是杂合子（即，一种 SLC33A1 致病性变异的携带者）。
- 杂合子（携带者）是无症状的，没有患上这种疾病的风险。
先证者的同胞
先证者的后代。 迄今为止，无患有 HBS 的个体会生育。
其他家庭成员。 先证者父母的每个同胞有 50% 的风险成为 SLC33A1 致病性变异的携带者。
携带者（杂合子）检测
对有风险的亲属进行携带者检测需要事先确定家族中的 SLC33A1 致病变异。
相关遗传咨询问题
有关评估有风险的亲属以进行早期诊断和治疗的信息，请参阅管理，Evaluation of Relatives at Risk。
家庭计划
DNA 银行是存储 DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。 因为将来测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，所以应该考虑储存受累个体的 DNA。
产前检测和胚胎植入前遗传学诊断
一旦在受累的患者中鉴定出 SLC33A1 致病性变异，就可以进行产前检测以增加妊娠风险和家庭成员的 植入前遗传诊断诊断。
医疗专业人员和家庭内部对于产前检测的使用可能存在观点差异，特别是如果考虑进行检测是为了终止妊娠而不是早期诊断。 虽然大多数中心会认为有关产前检测的决定是父母的选择，但讨论这些问题是适当的。
资源
GeneReviews 工作人员选择了以下特定疾病和/或支持组织和/或登记处，以造福患有这种疾病的个人及其家人。 GeneReviews 不对其他组织提供的信息负责。 有关选择标准的信息，请单击 here.
GeneReviews 工作人员尚未确定 Huppke-Brendel 综合征的具体资源。
分子遗传
Molecular Genetics 和 OMIM 表格中的信息可能与 GeneReview 中其他地方的信息不同：表格可能包含更新的信息。 —编者。
Table A
Huppke-Brendel 综合征：基因和数据库
| 基因 | 染色体定位 | 蛋白质 | 定位数据库 | HGMD | ClinVar |
|---|---|---|---|---|---|
| SLC33A1 | 3q25 | Acetyl-coenzyme A transporter 1 | SLC33A1 database | SLC33A1 | SLC33A1 |
Table B
Huppke-Brendel 综合征的 OMIM 条目 (View All in OMIM)
基因结构。SLC33A1 定位于染色体 3q25.1，有六个编码外显子。
致病性变异。 迄今为止，仅在 Huppke-Brendel 综合征 (HBS) 患者中发现了六种致病变异（Table 3）。 报告的三个变异是纯合性 ，另外两个处于 复合杂合状态。
Table 3
SLC33A1中的致病变异
| DNA 核酸改变 | 蛋白质改变 | 参考序列 |
|---|---|---|
| c.328G>C | p.Ala110Pro | NM_004733 NP_004724 |
| c.542_543delTG | p.Val181GlyfsTer6 | |
| c.614dupT | p.Leu205PhefsTer32 | |
| c.1098C>G | p.Tyr366Ter | |
| c.1267-1G>A | ||
| c.1474_1482+9del |
表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews 工作人员尚未独立验证变异的分类。
GeneReviews 遵循人类基因组变异协会 (varnomen
- .hgvs.org ).的标准命名约定。 有关命名法的说明，请参阅 Quick Reference。
正常基因产物。SLC33A1 编码乙酰辅酶A 转运蛋白 1 (AT-1) ，蛋白AT-1 是一种多跨膜结构域蛋白，由 549 个氨基酸组成，质量为 60.9 kd [Kanamori et al 1997]。编码的蛋白质在跨膜结构域 III 中包含 6-10 个跨膜结构域和一个亮氨酸拉链基序。
AT-1 是一种内质网 (ER) 膜转运蛋白，可调节乙酰辅酶 A 流入 ER 腔 [Jonas et al 2010]，这是 ER 驻留蛋白和转运蛋白在腔内乙酰化的关键步骤。这对于诱导严格控制的自噬依赖性 ER 相关降解 (ERAD-II) 至关重要，它允许细胞从由此产生的蛋白质聚集体的瞬时积累中恢复 [Pehar et al 2012].
异常基因产物：SLC33A1 致病性变异导致蛋白质功能严重丧失。已经在许多致病变异中研究了功能后果。 p.Ala110Pro 变异导致第一个和第二个跨膜结构域的功能异常[Huppke et al 2012].
已证明斑马鱼中 AT-1 的下调会导致存活动物的胚胎致死率和严重的形态学缺陷以及神经元生长缺陷 [Lin et al 2008]. 在培养的细胞中，AT-1 的下调导致 ER 被吞噬和扩大，随后是自噬性细胞死亡 [Jonas et al 2010].
目前尚不清楚AT-1与低血清铜和铜蓝蛋白水平之间的关系。一种理论是铜蓝蛋白是一种糖蛋白，需要依赖于 AT-1 的瞬时乙酰化才能正常发挥作用。对 AT-1 表达降低的 HepG2 细胞的研究表明，铜蓝蛋白排泄减少 30%，这与导致铜蓝蛋白水平降低的 AT-1 缺乏一致 [Huppke et al 2012].患有 HBS 的个体没有表现出与患有肝硬化的威尔逊病个体一样的铜毒性迹象。少数受累的个体的组织铜分析未发现任何异常。
参考文献
文献引用
- Chiplunkar S, Bindu PS, Nagappa M, Bineesh C, Govindaraj P, Gayathri N, Bharath MM, Arvinda HR, Mathuranath PS, Sinha S, Taly AB. Huppke-Brendel syndrome in a seven months old boy with a novel 2-bp deletion in SLC33A1. Metab Brain Dis. 2016;31:1195 - 8. [PubMed: 27306358]
- Horváth R, Freisinger P, Rubio R, Merl T, Bax R, Mayr JA. Shawan, Müller-Höcker J, Pongratz D, Moller LB, Horn N, Jaksch M. Congenital cataract, muscular hypotonia, developmental delay and sensorineural hearing loss associated with a defect in copper metabolism. J Inherit Metab Dis. 2005;28:479 - 92. [PubMed: 15902551]
- Huppke P, Brendel C, Kalscheuer V, Korenke GC, Marquardt I, Freisinger P, Christodoulou J, Hillebrand M, Pitelet G, Wilson C, Gruber-Sedlmayr U, Ullmann R, Haas S, Elpeleg O, Nürnberg G, Nürnberg P, Dad S, Møller LB, Kaler SG, Gärtner J. Mutations in SLC33A1 cause a lethal autosomal-recessive disorder with congenital cataracts, hearing loss, and low serum copper and ceruloplasmin. Am J Hum Genet. 2012;90:61 - 8. Erratum in: Am J Hum Genet. 2012; 90:378. [PMC free article: PMC3257879] [PubMed: 22243965]
- Jonas MC, Pehar M, Puglielli L. AT-1 is the ER membrane acetyl-CoA transporter and is essential for cell viability. J Cell Sci. 2010;123:3378 - 88. [PMC free article: PMC2939804] [PubMed: 20826464]
- Kanamori A, Nakayama J, Fukuda MN, Stallcup WB, Sasaki K, Fukuda M, Hirabayashi Y. Expression cloning and characterization of a cDNA encoding a novel membrane protein required for the formation of O-acetylated ganglioside: a putative acetyl-CoA transporter. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:2897 - 902. [PMC free article: PMC20294] [PubMed: 9096318]
- Lin P, Li J, Liu Q, Mao F, Li J, Qiu R, Hu H, Song Y, Yang Y, Gao G, Yan C, Yang W, Shao C, Gong Y. A missense mutation in SLC33A1, which encodes the acetyl-CoA transporter, causes autosomal-dominant spastic paraplegia (SPG42). Am J Hum Genet. 2008;83:752 - 9. [PMC free article: PMC2668077] [PubMed: 19061983]
- Pehar M, Jonas MC, Hare TM, Puglielli L. SLC33A1/AT-1 protein regulates the induction of autophagy downstream of IRE1/XBP1 pathway. J Biol Chem. 2012;287:29921 - 30. [PMC free article: PMC3436137] [PubMed: 22787145]
章节备注
更新
- 13 June 2019 (sw) 综述实时发布评论
- 10 May 2018 (bps) 初稿提交