临床诊断

22q11.2重复是最近才被描述的一种突变，于2003年第一次被报道[Ensenauer et al 2003, Hassed et al 2004, Yobb et al 2005]。这一突变无法通过常规的G显带染色体核型检测。2007年，大多数22q11.2重复的个体是通过检测22q11.2缺失综合征[Stachon et al 2007]的比较基因组杂交阵列(array CGH)检测或多重连接探针扩增技术(MLPA)所检测到的。现在有几种类型的染色体微阵列技术用于检测这一拷贝数增加。

22q11.2重复可以通过分子遗传学检测得到证实。注:(1)对于这个词条，22q11.2重复的定义为一个常见的3Mb或1.5Mb的近端串联重复。(2)涉及该区域的重复变异发生时；至少有一个断裂点与常见的3Mb或1.5Mb的近端串联重复的断裂点不同。

分子遗传学检测

临床检测

检测策略

确诊先证者诊断需确认存在典型的3Mb或1.5Mb的近端串联重复。

评估高危亲属：可采用几种22q11.2区域缺失/重复的检测方法来识别同样存在重复的亲属。

产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断 (PGD)：对于高危妊娠，首先需确定先证者的重复。在临床上，关于22q11.2重复的产前诊断或PGD技术是否合适尚不确定，因为准确预测表型相当困难(请参阅产前检查部分)。

临床描述

存在22q11.2重复的患者可从看似正常到智力障碍/学习障碍，精神运动发育迟缓，生长阻滞，和/或肌张力低下。

22q11.2重复的主要临床表现 [Wentzel et al 2008]：

• 智力障碍/学习障碍(97%)，请注意确认偏差(请参阅下面段落)
• 精神运动发育迟缓(67%)
• 生长阻滞(63%)
•  肌张力低下(43%)

在一项对9名22q11.2重复患者的研究中，观察到的表型通常较为温和且临床异质性强[Ou et al 2008]。与之类似，一项对11名佛兰德地区儿童(3岁至13岁)的研究发现，这些儿童的临床表型大多是温和的，但有非常广泛的表型[Van Campenhout et al 2012]。

大多数22q11.2重复的先证者都 遗传自父母，这表明许多人可以有22q11.2的重复且没有明显的表型效应。Eichler等人发现，在不同发育障碍的个体中，22q11.2串联重复的 发生率为0.31%，即其发生率比没有任何已知发育障碍的对照组中的0.06%高5倍(p=1.26x10- 5)[E Eichler，未发表的数据，在Van Campenhout et al 2012引用]。比起简单收集其他研究中染色体检测的先证者表型以及比起分析一个没有被很好描述的“看似正常”的个体的大型数据集，对再次确诊个体的研究将有助于建立一个更少偏倚，更全面的表型集合。

遗传-表型相关性

鉴于目前有限的数据和难以确定22q11.2重复是否会以及会在何种程度上对表型进行修饰，无法确定较大的片段重复(3Mb)和较小的片段重复(1.5Mb)之间是否存在可预测的差异。一个存在较小片段重复的患者表型已经被Alberti et al [2007]报道过。

外显率

对于确认存在22q11.2串联重复的先证者，将观察到的临床特征与这一重复相关联需谨慎。22q11.2重复在普通人群以及因发育迟缓,智力障碍或与其他染色体异常相关的临床特征被研究的人群中均存在。

22q11.2的串联重复通常是遗传下来的。Van Campenhout et al [2012]的一项研究评估了不同片段大小(324kb - 3450kb)的22q11.2微重复。在已经明确遗传方式的10例先证者中，有4例是新发串联重复，6例遗传自父母(其中2例遗传自母亲，4例遗传自父亲)。鉴于现有的检测技术和认识，无法精确地根据实验室发现的22q11.2重复来预测表型[Wentzel et al 2008]。

发病率

一项对7000名发育迟缓/智力障碍的个体进行基因组微阵列分析的研究中，有10个个体检测到22q11.2区域存在3Mb重复，在这一人群中发病率约为1:700[Ou et al 2008]。

近期一项针对超过15000人的伴有发育问题人群的研究[E Eicher，2011年5月未发表的数据；在Van Campenhout et al 2012中引用]中，预估的发病率为1:320。这一明显增加的发病率可能反映了随着技术的广泛应用，对具有更温和表型的发育迟缓人群的调查中使用了微阵列研究。

初步诊断后的评估

推荐以下评估手段来确立22q11.2重复个体的疾病状况和需求：

• 临床检查
• 发育评估
• 临床遗传学咨询

对症处理

针对个人需要实行相关的教育项目。

监测

定期进行发育评估，以确保教育需求得到满足。

亲属风险的评估

请参阅遗传咨询部分中的有关亲属风险的遗传咨询评估。

在研的治疗方法

可通过搜索ClinicalTrials.gov获取各种疾病表型的临床试验的信息。注：该疾病可能没有临床试验。

遗传模式

常染色体显性遗传或者新发的染色体异常可导致22q11.2重复。

家属的风险

先证者的父母

•   大多数存在22q11.2重复的个体都 遗传自父母 [Ou et al 2008, Wentzel et al 2008, Van Campenhout et al 2012]。这一重复可能会代代相传[Yu et al 2008, Van Campenhout et al 2012]。
• 来自35个家庭的63个个体被Courtens et al [2008]检出存在22q11.2重复。其中有18/26个家庭中存在家族传递现象(~ 70%)[Wentzel et al 2008]。这与相同位置的微缺失(22q11.2微缺失综合征)大约90%都是新发的形成了鲜明的对比。
•  新发致病性变异的重复突变只发生在孩子身上，不发生在双亲身上。
• 有22q11.2重复的父母可能有正常或接近正常的表型（即没有22q11.2重复的相关症状），而存在明显相同基因组改变的孩子则具有明显的临床特征。
• 由于22q11.2重复存在不完全外显的情况，父母双方都应进行检测以明确孩子的突变是遗传还是新发。

先证者的同胞

• 先证者同胞的风险取决于父母的遗传状态。
• 如果22q11.2重复个体的父母FISH/ MLPA /微阵列等检测结果是正常核型，那么兄弟姐妹的患病风险就很低，但比一般人群高，因为父母之中一方可能有生殖系细胞嵌合或包括性腺在内的低比例体细胞嵌合。
• 如果父母也有22q11.2重复，那么每一个同胞遗传这一重复的风险是50%。然而，通过实验室检查发现22q11.2重复来可靠地预测表型是不可能的，而且许多存在这种基因组改变的人在临床上是正常的。
• 在一份报告[Yobb et al 2005]中，一个有22q11.2重复的父母生育了一个22q11.2四倍重复的孩子，这表明在父母和子女之间偶尔会有重复增加的情况。这种风险发生的概率很小，但目前的数据还不足以准确地量化风险。

先证者的后代。22q11.2重复个体的子女有50%的概率遗传这一重复。遗传这一重复的个体的表型无法预测。这一重复也有很小的概率在遗传过程中变成四倍重复（请参阅先证者的同胞）。

先证者其他家族成员

• 其他家庭成员的风险取决于先证者父母的状态。
• 如果父母有22q11.2重复，他或她的家庭成员也可能有重复。

遗传咨询的相关问题

家庭计划

• 确定遗传风险的最佳时间以及产前检查有效性的讨论是怀孕之前。类似地，最好在怀孕前决定是否对无症状的风险家庭成员的遗传情况进行检查。
• 对那些存在22q11.2重复或有患病风险的年轻人提供遗传咨询(包括对后代和生育选择的潜在风险进行讨论)是合适的。

DNA银行是储存DNA(通常是从白细胞中提取)，以备将来使用。由于检测方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解将在未来得到改善，因此应该考虑对受影响个体进行DNA储存。

产前检查

产前检查在技术上是可行的。羊膜穿刺术通常在大约妊娠15到18周进行，或在大约妊娠10到12周进行绒毛穿刺，对获得的胎儿细胞进行染色体制备，可用分子遗传学检测中提到的细胞间期FISH的方式进行分析。

然而，即使实验室发现22q11.2重复，也无法可靠地预测表型。

对22q11.2重复进行产前检查是否具有临床意义(考虑到在这一尚不明确的变异中准确预测表型非常困难)是不确定的。基于目前的认知，这样的要求就值得仔细的思考和讨论，并对现有的文献进行回顾。

注：孕周的计算是从上一个正常月经周期的第一天开始计算或通过超声测量。

传学诊断可以作为一些已经被确认存在致病突变的家庭的选择。

分子遗传发病机制

染色体22q11.2(LCR22s)的低拷贝重复序列介导染色体重排，导致微缺失和微重复。基因组的这个区域是高度动态的，在至少一个家庭中，已经观察到一个22q11.2重复产生了一个四倍重复[Yobb et al 2005]。

22q11.2的重复在大小和基因含量上各不相同。包括:

• 典型的常见3Mb串联重复，被认为是由一组低拷贝重复序列之间的非等位同源重组(NAHR)引起的;
• 在其他不同的低拷贝重复序列[Lupski 2007]之间，一个1.5 Mb的串联重复也由非等位同源重组引起。

这些重复可能代表了预计的22q11.2区域微缺失的互补重排[Ou et al 2008]。

通过DiGeorge/ velocardiofacial综合征及其远端区域作为重组基质的频繁重组，这个高度动态区域也可能产生较小的重复。

引用文献

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• Courtens W, Schramme I, Laridon A. Microduplication 22q11.2: a benign polymorphism or a syndrome with a very large clinical variability and reduced penetrance?--Report of two families. Am J Med Genet A. 2008;146A:758-63. [PubMed: 18260141]
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作者注解

DECIPHER Project website

更新历史

• 21 November 2013系统性更新发布到公开网页上
• 17 February 2009 内容发布到公开网页上
• 5 September 2008 (hvf)最早稿件