临床特点.

面肩胛肱型肌营养不良症(FSHD)典型表现是20周岁前，出现面肌、肩胛肌、足屈肌的肌无力， 严重程度个体差异较大。肌无力进展缓慢，约20%的受累的个体最终需要轮椅。预期寿命不会缩短。

诊断/检查.

尽管发病原因仍有争论，但FSHD极有可能是由肌肉细胞内 DUX4A基因的不对称表达所致。DUX4基因位于4q35 的D4Z4这一微卫星位点中 ，正常人该区域有11至100个重复的D4Z4单元，而大部分（ 约95%）FSHD病人该区域只有1到10个D4Z4重复单元。D4Z4重复单元的减少导致了D4Z4位点和DUX4启动子区域染色质的松弛，从而导致DUX4的去抑制。该类型 FSHD较常见，被称为1型面肩胛肌肱型肌营养不良症（FSHD1）。通过分子遗传分析可以检测D4Z4区域的长度。此外有约5%的FSHD病人没有D4Z4重复单元的减少，但存在染色质松散，这类病人称为FSHD2，其染色质松散是由于染色质修饰因子SMCHD1的突变造成（而不是D4Z4重复的减少）。

管理.

对症治疗:  咨询理疗师；低强度的有氧训练；根据需要采取理疗或药物来缓解慢性疼痛；肺换气不足时呼吸机支持；感觉神经性耳聋采用标准治疗；滴润滑剂防止巩膜干燥， 或在睡觉的时候将眼睛贴住以防止暴露性角膜炎；踝/足矫正器械辅助行走，防止跌倒；采用外科固定的方式将肩胛骨固定到胸壁，可在短期内扩大手臂的活动范围。

定期监控: 需定期到主治医师或理疗师处评估疼痛；定期检查肺通气功能，中重度患者需要每年测一次用力肺活量。受累儿童要定期监测听力、检查眼底。
 

遗传咨询.

FSHD1 是常染色体显性遗传病。 约70%-90% 的患者其导致疾病的缩减缺失来自父母，而约10%-30% 患者的突变则是新产生。患者后代有50%的概率会继承这种突变。如果家族中 D4Z4的缩减突变被确定了，那么下一代就有患病风险，须进行产前检查。FSHD2 则是以双基因遗传的方式遗传的。

临床诊断

FSHD的两种遗传变异（FSHD1和FSHD2）临床上很难区分 [de Greef et al 2010]. 有以下情况时要怀疑是FSHD [Tawil et al 1998, Tawil & van der Maarel 2006]:

• 主要累及面部、肩胛部、足屈肌的肌无力，不伴眼部和眼球肌的肌无力。
• 典型的首发时间是20岁，但也有很多20岁以后受累个体出现症状或者无症状的。

检查
血清肌酸激酶（CK）：FSHD病人的CK一般高于正常值，但一般不会超过正常最大值的3到5倍。血清CK浓度超过1500 IU/L则提示是其他疾病。
肌电图（EMG ）：可检查出肌肉病变。
肌肉组织活检：大多表现为非特异性慢性肌病改变。FSHD病人的肌肉组织检查中，高达40%的人有单核细胞炎症反应。但是，炎症反应通常不够强烈到足以诊断为炎症性肌病。肌肉组织活检适用于 分子遗传学检测疑似FSHD病人，但又不能确诊的情况。
 

分子遗传检查

 

DUX4 (位于卫星重复序列D4Z4内)基因的去抑制和调节异常成为了FSHD1 和FSHD2的基础。FSHD1 的DUX4去抑制是由于D4Z4重复序列的缩减造成，FSHD2是由于SMCHD1的突变. (见表A.)
 

病变位点异质性的证据. FSHD2 已经在两个家庭中确诊，约 20%的受累成员有 D4Z4的低甲基化，且没有 SMCHD1突变，提示存在其他修饰位点在影响D4Z4的结构 [Lemmers et al 2012a]. 

D4Z4 位点的组织与调控很复杂，但对于理解基因检测十分关键.FSHD1或者FSHD2患者的 D4Z4 位点表现出的染色质的松弛会导致肌肉细胞DUX4的不恰当表达，进而患病。在FSHD1中,染色质松弛通过一个 D4Z4重复序列收缩到某一阈值以下来实现，而在FSHD2 ，染色质松弛则是由于SMCHD1的杂合突变，而 SMCHD1在正常情况下是通过DNA CpG甲基化来调控D4Z4表达的。

每个 D4Z4 卫星重复序列包含一对同源基因，称为 DUX4 [Hewitt et al 1994, Gabriëls et al 1999]. DUX4   的开放阅读框出现在每3.3-kb D4Z4 单元 ，但是只有转录本序列远端拼接了一个外显子的部分才能产生足够稳定的蛋白质。 最近研究发现，转录分析显示， FSHD1 和 FSHD2病人体内提取培养的肌细胞发现了D4Z4单元最末端的DUX4的转录，而对照组中没有发现   [Dixit et al 2007, Snider et al 2009, Lemmers et al 2010a, Lemmers et al 2012b].
 

FSHD1
 

判别区域. 约 95%的FSHD病人有染色体4q35的端粒区域的D4Z4 卫星重复序列的收缩突变。 D4Z4重复序列的异常收缩与 D4Z4 位点染色质结构的开放有关 。
 

D4Z4的遗传变异. 作者们大致将4号染色体上的D4Z4变异大致区分为两种类型：4A和4B。这个分类方法主要是依据D4Z4端粒序列的变异, 而这正是导致D4Z4 出现致病性突变的因素 [van Geel et al 2002, Lemmers et al 2002]. 在4A变体D4Z4区域的远端，作者们发现了一种额外的DUX4外显子，它携带了从最远的D4Z4单元中稳定表达基因所需的基因的聚腺苷酸化信号Dixit et al 2007, Lemmers et al 2010a]. 4A 和 4B在人群中几乎同样多的存在，它们还可以继续细分为至少九种单倍型 (也就是，不同的单核苷酸多态性的组合作为一个整体一起遗传） [Lemmers et al 2007, Lemmers et al 2010b].

• 4A单倍型. FSHD1 的4A型变异只是D4Z4 重复序列的收缩变异  [Lemmers et al 2002] 此种变异不会影响 DUX4的表达 [Lemmers et al 2010a]. 4A161 是最常见的4A单倍型。
• 4B单倍型. 此类型变异，D4Z4等位基因的收缩是非致病的（良性的），这些等位基因缺乏能使 DUX4 稳定转录的D4Z4远端外显子[Lemmers et al 2004a, Lemmers et al 2010a].
• 10号染色体的D4Z4 变异. 染色体 10q26 上有一段与 D4Z4极其相似的重复序列已被发现，但这段序列的收缩与FSHD没有关系。基因分析显示，10号染色体D4Z4序列末端DUX4-样的基因在聚腺苷酸化信号中有核苷酸变异，而这妨碍了DUX4的稳定转录[Lemmers et al 2010a].

染色体4q35亚端粒区域（ subtelomeric region）D4Z4重复单元的数量. D4Z4 序列由很多个重复的D4Z4单元首尾相连组成，而每个单元长度为3.3kb( Figure 1中三角块).

Figure 1.

正常D4Z4等位基因和引起FSHD1病理收缩D4Z4等位基因结构比较示意图.
正常D4Z4等位基因和病理性缩减D4Z4等位基因的结构比较示意图。正常D4Z4等位基因有11到100个3.3KB重复序列单位（如图三角块），4号染色单体的FSHD1型D4Z4等位基因的重复序列在1到10个单位之间。 (more...)

• 正常人群：4号染色体的D4ZA等位基因均有11-100个重复单位。
• FSHD人群
  • 一条4号染色体的D4Z4基因缩减到1到10个重复单位。
  • 一条4号染色体D4Z4等位基因拥有正常的11到100个重复单位。

FSHD2. 在被实验室诊断的FSH阳性人群中，95%是FSHD1，剩余5%是FSHD2。FSHD2型个体没有D4Z4等位基因的缩减，但是显示了开放染色质的结构，标记为在4号和10号染色体的D4Z4位点的CpG甲基化丢失。FSHD2型中80%个体染色质松散是由SMCHD1突变引起的（一种维持染色质结构稳定的柔性铰链结合基因，由48个外显子编码）。SMCHD1通过CpG甲基化调控X染色体失活和常染色体基因的抑制 [Blewitt et al 2008]. 与FSHD1类似，FSHD2需要等位基因允许DUX4转录。SMCHD1同样是FSHD1家族的修饰酶，因为研究显示三个FSHD家族均存在SMCHD1突变。拥有这两种突变的个体显示更容易受到影响，相比其他仅有一个突变的家族成员 [Sacconi et al 2013]. 因为需要遗传继承两种独立分离的基因（SMCHD1突变和DUX4基因松散），FSHD2型显示了二基因遗传模式；

临床试验
 

FSHD1 

2010在荷兰举办的一场最佳实践会议进行过对FSHD的基因诊断指南的讨论，会议结束时所有与会者就 FSHD1的分子诊断达成了共识Lemmers et al [2012a] (full text) and Figure 2.

Figure 2.

FSHD  标准分析的流程 : 最佳实践指南[Lemmers et al 2012a] 推荐了标准分析步骤(steps 1 and 2), 通过此种分析能够对大多数人进行FSHD的确诊或排除。

等位基因大小. D4Z4 位点重复单元的长度或数量分析的分子遗传检测，依赖于 Southern blot 分析, 特别是用靠近D4Z4位点的探针(比如p13E-11)，标准的DNA诊断实验（指的是线性凝胶电泳和Southern blot分析）是用限制性内切酶EcoRI来识别4号和10号染色体 D4Z4位点。
注意：脉冲场凝胶电泳和Southern blot分析需要 EcoRI/HindIII 双切酶的处理，以获得更加高分辨率的DNA片段（长度在20到50kb），EcoRI/BlnI 双切酶进一步的处理还能区分4号和10号染色体的D4Z4位点。

• 正常等位基因。 D4Z4位点有11到100个重复序列单位。（比如使用EcoRI 或p13E-11 探针产生43kb大小或更长片段）
• 临界等位基因。D4Z4位点有10或11个重复单位。
  注：(1)截止目前，还不能建立确切的诊断D4Z4重复单位的数量方法，因此对于非典型的临床结果的患者诊断应更加谨慎。 （2）对于片段长度的重要性的解释需要关联临床结果：在一项对39个不相关的个体的研究显示这些个体的D4Z4基因长度在这个范围内，个体展示了不同的表 型特征，从典型的和非典型的FSHD，仅面部FSHD，非FSHD的肌病，到健康的特征。作者认为若个体拥有FSHD的临床特征，且片段长度在35- 40kb之间，认为是FSHDButz et al [2003] 
• FSHD相关的等位基因。位于4号染色单体上的D4Z4位点有1-10重复单位。当这种片段长度在DNA样品找那个不可见，那么这个个体被认为是FSHD1型检测阴性。
• FSHD相关嵌合等位基因。大约一半的FSHD的病例（比如未受影响的父母的后代） 显示在外周血中存在序列长度的镶嵌分布，这种嵌合可能源于在早期胚胎形成少数一些细胞分裂时期的序列缩减。在这种情况下，一部分细胞具有正常大小的两个 D4Z4等位基因，其余的细胞有一个正常大小D4Z4基因和病理性缩减的D4Z4等位基因  [Lemmers et al 2004b].
  基于在早期胚胎形成时期D4Z4序列发生缩减的比列的差异以及D4Z4序列收缩比例的不同，嵌合个体可能会受影响或者没有影响。相比女性，在男性FSHD中D4Z4序列长度发生镶嵌特征会更加严重 [van der Maarel et al 2000].
  注：在其他FSHD的一半病例中，D4Z4序列缩减通常发生在受精之前的配子中。
• 移位等位基因。近20%的人群拥有在10号染色体上具有4q35类型D4Z4重复序列或者在4号染色体存在4q35类型和10q26类型D4Z4重复序列 [van Deutekom et al 1996, Lemmers et al 2010b]. 位于10号染色体的移位序列对于FSHD是非开放的，而4号染色体的4q35杂合序列缩减会引起FSHD [Buzhov et al 2005, Lemmers et al 2010a].
  因此，对于拥有D4Z4移位等位基因序列缩减的个体应该根据临床结果谨慎理解 [Lemmers et al 2010b, Lemmers et al 2012b].
  注：尽管这些序列通常被认为是移位基因，但是具体机制仍不清楚。
• 单倍体分析。为了避免假阳性的诊断，临床医生应该知道一个实验室的检测是否能够区分发生在松散4A161单体、非松散4A166单体、4B单体中D4Z4序列的缩减。(see Molecular Genetic Testing)
  有时会在未受影响的对照个体中发现D4Z4的病理性缩减特征。绝大多数情况，D4Z4序列缩减发生在非松散的4B单体上，因此是不外显的。Lemmers发展了一套可用的诊断方法利用HindIII酶切DNA，以及4qA 和4qB特异探针区分不同的单体。 [Lemmers et al 2002, Lemmers et al 2007].
  注：更特异的基因分型区分4A单体的方法还没有。
• p13E-11探针区域等位基因删除。近3%的具有FSHD1的欧洲家庭的4q35的 D4Z4缩减利用标准的遗传检测是不可见的，由于包含p13E-11探针区域的删除。这些个体需要其他的检测D4Z4重复以及重复的大小 [Lemmers et al 2003, Ehrlich et al 2007].
• 另外一种提高病理等位基因诊断的方法即将被开发出来(see Molecular Genetics).

FSHD2

• D4Z4低甲基化筛查测试用于鉴定更多的被认为是SMCHD1突变的FSHD个体。FSHD2个体D4Z4染色质区域的松散可用CpG甲基化水平量化。 [van Overveld et al 2003, de Greef et al 2009]. 一种基于Southern blot的方法已经被开发出来，该方法利用甲基化敏感的限制性内切酶FseI对DUX4启动子区域的敏感性检测4q和10q染色体D4Z4的甲基化水平。 [Lemmers et al 2012b]. 在对照组中D4Z4的平均甲基化水平为45%，而FSHD2的个体甲基化水平下降25%，平均为11%。 [Lemmers et al 2012b].
• SMCHD1序列分析。近80%的具有FSHD和D4Z4低甲基化（低于FSHD2阈值25%）的个体具有SMCHD1致病性变异。

Table 1.

FSHD分子遗传学检测

View in own window

疾病	基因/位点	检测方法	突变检测	突变频率
FSHD1	D4Z4	致病突变靶向分析	D4Z4重复次数缩减	95%
		单倍型分析	在单倍型发生的D4Z4缩减	Not applicable
FSHD2	D4Z4	甲基化分析	D4Z4低甲基化	<5%
	SMCHD1	序列分析	SMCHD1 序列突变	<5%

1.

见表A 染色质位点和蛋白的基因数据库

2.

等位基因突变见分子遗传检测信息

3.

用于检测突变方法的能力在所示的基因位点中

4.

4A161是最常见的单体型，4A159, 4A168, 4A166H也有报道[Lemmers et al 2010a].所有的FSHD个体都携带单体型，因为66%的对照也携带单体型，这一分析（没有重复序列大小）没有提示信息。

5.

致病性突变可能包括小片段的缺失、插入、错义和剪接突变。外显子或整个基因缺失、复制没有检测到。

检测结果理解

 

• 分子遗传检测结果应该在具体临床结果中理解。
• FSHD1.通过Southern blot 分析D4Z4位点的病理性缩减的检测需要高质量的DNA；一个假阴性结果可能是由于低质量的DNA被修剪成小片段所造成。
• FSHD2 D4Z4甲基化水平低于阈值的25%被指示为FSHD2，但是，D4Z4重复序列的甲基化水平同样被在4q 和10q染色体D4Z4序列大小所决定。在4q 和10q染色体D4Z4序列缩减会有一个明显的甲基化水平的降低比正常大小的序列。D4Z4甲基化的水平的评估应该与重复序列大小对应。
• 不确定的等位基因突变可能需要进一步利用D4Z4甲基化分析或者SMCHD1转录分析。

检测策略

FSHD1和FSHD2在先证者的诊断依据图2流程
对于高风险无症状的成年家庭成员的预测需要之前在家族中进行过致病性变异鉴定

对于需要产前诊断和植入前遗传诊断的高危妊娠需要之前在家族中进行过致病性变异鉴定

临床症状

面肩胛肱型肌营养不良综合征(FSHD)病人的典型症状是累及面部、肩胛稳定肌群、上肢、下肢（腓骨肌）、骨盆的进行性肌无力 [Tawil et al 1998]. 不对称的上肢/肩部肌无力很常见。

典型的FSHD病人在青年时期就会出现症状，但发病年龄是不一定的。 超过90% 的病人在20岁前就被确诊。 有些FSHD病人一出生便有肌无力。与此同时，有些患者一生都未出现症状。 疾病的发展是持续而缓慢的；然而，一些患者描述了有一段时间口吃，然后疾病静止一段时间，又突然恶化的过程。最终有20%的病人需要轮椅。

肩胛骨外展（Scapular winging）是最常见的首发症状； 下斜方肌最先出现萎缩，会导致曲臂或展臂时肩胛骨向上方移位。肩膀会向前移位形成直锁骨，胸肌也会萎缩。

受累患者有面部的肌无力，且下面部比上面部更加明显。部分患者描述面肌无力出现地早于 肩部无力。童年时期最初的症状表现为无法吹口哨、睡觉不能完全闭眼。FSHD的患者不能够噘嘴，笑的时候嘴角不能上扬，使劲闭眼时不能压紧睫毛 。眼外肌、眼睑、 眼球肌都会受累，

三角肌即使在疾病晚期也只会受到轻微的影响；但是肱二头肌、肱三头肌更容易受累，这会导致上臂的萎缩而前臂不受影响，外观酷似“大力水手” 。

腹肌的萎缩会导致腹部的突出和腰椎的前突。下腹部的受累会导致在仰卧位上的颈部弯曲向上移位 ，

腿部的情况差异较大，可能会有腓侧肌肉萎缩，伴或不伴有骨盆肌萎缩，会导致足下垂。 

患处的感觉是保留的，但反射通常减弱。

呼吸功能通常正常 [Tawil & Griggs 1997] ，但也有偶发病例呼吸受累[Kilmer et al 1995].

其他临床表现. 视网膜血管病变，其特征是外周视网膜血管形成失败，40%-60%的病人中血管造影能发现毛细血管扩张、微动脉瘤 [Padberg et al 1995]. 但渗出性视网膜病变在临床上很难与Coats disease相区分,此种病变会导致视网膜脱落、失明。Bindoff et al [2006]报告了两姐妹是先天 FSHD患者，她们在婴儿时期就发现了视网膜血管弯曲、小动脉瘤和黄色渗出液。

大约 60% 的 FSHD 患者有高音感音神经性听力损失  [Brouwer et al 1991, Padberg et al 1995]. 在受影响的个体中，有高达75%的患者有亚临床神经系统的听力丧失。在有小的1-2个重复序列的人或早期发病的人当中更容易出现渗出性视网膜病变和感觉神经性听力损失。 [Trevisan et al 2008].

在大约5%的病例中报告了房颤心律失常，但很少出现症状 [Laforêt et al 1998, Galetta et al 2005, Trevisan et al 2006].

慢性疼痛是受累患者的常见症状，其发病率高达77% [van der Kooi et al 2007].
 

非典型症状. 常见的染色体4q35的亚端粒区域的D4Z4位点的收缩突变包括如下:

• 肩胛、肱骨的肌萎缩而面肌不受累
• FSHD缓慢进展，伴眼外肌的 进行性麻痹 [Krasnianski et al 2003]. 这是一种与先前描述的非典型FSHD家族的分离。 提示了FSHD分子遗传学检查的复杂性,在进行性眼外肌麻痹划归为FSHD的常规临床症状之前，需要更全面的分子检测。
• 目前研究中发现有4%的患者幼儿期发病，病程进展迅速，且带有大的D4Z4收缩突变(D4Z4片段在 9-21 kb 之间) [Klinge et al 2006]. Felice et al [2005] and Bindoff et al [2006] 也报道过幼儿期发病病例 。目前的报道发现，早期发病患者有轻到中度的认知障碍、可能有癫痫，常伴有耳聋和视网膜病变 [Bindoff et al 2006, Hobson-Webb & Caress 2006, Quarantelli et al 2006].这样的患者的父母通常有轻度的病症，并且带有D4Z4位点的收缩突变。

基因型-表型相关性

FSHD1. 有报道称D4Z4位点收缩突变的程度与发病的年龄 [Zatz et al 1995], 失去行走能力的年龄 [Lunt et al 1995], 肌肉强度都有关系 [Tawil et al 1996], 特别是女性病人 [Tonini et al 2004a]. 带有大的D4Z4位点收缩突变的人比小突变的人发病时间更早、病程进展更快 [Bindoff et al 2006, Hobson-Webb & Caress 2006, Klinge et al 2006]. 然而，其他研究者并没能证明疾病严重程度与D4Z4位点收缩突变程度的关系[Butz et al 2003].与在家庭中观察到的D4Z4收缩突变的大小相比，De novo突变与D4Z4(平均水平)更大收缩突变相关，因此，de novo病理突变个体倾向更严重的表型。

Zatz et al [1998] 报道过带有D4Z4大收缩突变的女性比带有相似大小突变的男性外显率要低；这样的结果支持了他们以前的研究  (see Penetrance).
 

嵌合. 
拥有一个或多个序列嵌合（明显少于不是嵌合个体）的个体表型的严重性，除了可以反映在这些细胞中D4Z4位点的缩减程度，可能也反映了携带致病缩减D4Z4位点细胞的比例。

复杂杂合子
Wohlgemuth et al [2003]报道了两个不相关受累个体D4Z4致病缩减的纯合性, 提示FSHD相关等位基因是可以共同存在的。

Homozygosity纯合子.Tonini et al [2004b] 报道了一个纯合子在两个D4Z4 4qA等位基因均有收缩，而其临床表型并不比他的一些杂合字亲戚更严重。在这个家庭中，作者还发现了很多无症状或轻微症状的杂合子，说明在特定的家族中临床表现差异性很大。

外显率

有一项研究显示，FSHD的外显率与年龄和性别有关，83% 在30岁前发病，但是男性 (95%) 比女性(69%)明显更高发病率[Zatz et al 1998]. 这一结果被证实Tonini et al [2004a]. 不同性别呈现的不同还没有得到解释  [Zatz et al 1998].

FSHD遗传早现的预期机制依然存在争议. FSHD 的预期最早由 Zatz et al [1995] 提出，他在观察了数个多代同堂家庭后发现，父辈中受累的人数要少于他们的后代，Lunt et al [1995] 和 Tawil et al [1996]研究也证实这样的发现。

然而，更多的数据表明这样的预期的差异是由上面提到的性别的差异造成的。 [Zatz et al 1998]. 因此，受影响的母亲的男性后代可能会由于性别差异受到更加严重的影响。[Flanigan et al 2001].

术语

Landouzy-Dejerine 肌肉萎缩症是一个过去使用的术语，其表示的是与FSHD相似或相同的症状。

患病率

FSHD 的估计患病率在4/100,000到10/100,000之间。Sposito et al [2005] 发现在意大利中部发病率为4.6/100,000，比以前的一项研究高很多，而以前的那次研究是非分子诊断时代在相同的地区进行的 (1981)。

初步诊断后的评估

为了确定一名确诊FSHD的病人的疾病严重程度，推荐进行以下评估：

• 体格检查评估力量和功能的限制
• 对物理治疗的评估和辅助设备的需要
• 若有听力下降的症状，则进行听力评估
• 眼科评估以确认是否存在视网膜毛细血管扩张
• 遗传咨询

对症治疗

FSHD护理和治疗的标准在第171次ENMC 国际研讨会得到了确认.以下是那次会议 [Tawil et al 2010] 达成的共识以及建议：
理疗及康复

• 咨询理疗师
• 诊断时建立随访的频率是有必要的。FSHD 患者需要依据疾病的严重程度来确定随访的频率，有些人一开始需要高频率的随访包括职业和语言治疗，还包括幼儿时期发病的人。其他症状轻的患者，则进行年度随访就行。
• 物理治疗和康复咨询可以帮助建立适当的锻炼方案和辅助装置，可以提高移动性，减少在家庭环境中摔倒的风险。

FSHD运动治疗

• 适度的运动对FSHD患者并无坏处 [Milner-Brown & Miller 1988, van der Kooi et al 2004].
• 有氧锻炼（如果可以）对病人是有益的 [Olsen et al 2005].
• 在制定任何类型的锻炼方案时，要在理疗师指导下，根据个人的疾病症状、年龄和心血管状况来制定。

疼痛. 慢性疼痛的治疗采用物理治疗或必要时药物治疗。
呼吸功能障碍.肺换气不足的患者必要时要考虑使用通气支持，比如 BiPAP 。
听力损失. 听力损失的标准疗法，包括扩增，是适当的。
眼科疾病.部分病人睡觉时眼睛部分张开，会患暴露性角膜炎。使用润滑剂防止巩膜干燥是有必要的，更严重的情况下，需要将眼睑粘住以使眼睛闭上。

整形外科干预

• 有足下垂的患者佩戴踝/足矫正器可以提高移动性，并防止摔倒。 
• 肩胛骨外科固定到胸壁上，有助于提高手臂的活动性，尽管这种获益对疾病快速进展的患者来说是短暂的。 [Diab et al 2005, Krishnan et al 2005, Giannini et al 2006].  在术前有必要这些病人进行评估，以确保其有效而持久。

监视

确诊FSHD的人, 应用以下监视：

疼痛. 需定期到医师和理疗师那里进行疼痛的评估。
 

呼吸功能障碍

• 中重度的FSHD病人，依据近端下肢肌无力来划分的中重度，需要常规检查肺功能。
• 坐轮椅、骨盆带无力、伴有其他肺部疾病、中重度的脊柱侧后凸、腰椎前凸、胸壁畸形的患者需要每年检查用力肺活量(FVC) 。

听力损失

• 就像那些因其他原因而有听力损失的儿童一样,听力可以被定期评估作为学校测试的一部分。 
• 听力检查对严重的幼儿发病的FSHD病人尤其重要，因为听力障碍会导致语言习得的推迟。
• 成人患者要依据症状来确定是否需要正式的听力检查，无症状患者没有必要进行听力检查。

眼科疾病

• 儿童患者的年度扩大检眼镜检查是有必要的。
• 成人患者在疾病得到确诊时需进行扩大视网膜检查；如果没有发现血管病变，则只需要出现视觉异常时，再来随访检查。

有FSHD患病风险的儿童（因为有家族史）在没有得到确诊时，需要进行年度扩张检眼镜检查

对有风险的亲属进行评估

See Genetic Counseling for issues related to testing of at-risk relatives for 遗传咨询 purposes.

孕期管理

38名女性FSHD患者的105次妊娠结局都是良好的 [Ciafaloni et al 2006]. 但是，新生儿低体重的概率，分娩程序的增加例如用钳子和真空抽吸辅助分娩，剖腹产等情况的出现要高于普通人群。24% 的人怀孕期间症状加重，怀孕期间开始加重的症状一般在分娩后仍没有得到缓解。

正在研究中的治疗方法

MYO-029, 一种旨在抑制肌生长抑制素的活性，增强肌肉生长和强度的抗体，已经被研制出来。因为肌肉营养不良的动物模型显示，这可能会增加强度，有一项2005年至2007年的临床试验已经完成. 这项研究主要是作为一项针对抗体注射的安全性研究，以及对副作用的鉴定。 这项研究有4个治疗组，采用依次增加剂量的MYO-029 ，有1个安慰剂组作为对照. MYO-029最高剂量的那个组由于副作用中断了试验。注射的耐受性很好（The injections were fairly well tolerated） ;过敏反应（皮疹、瘙痒或其他全身反应）是最常见的反应，它限制着注射的剂量。 这种反应通常被认为是向血液中注入生物活性蛋白。

共有22名志愿者完成了这个试验，他们接受注射了不同剂量的 MYO-29 。共有5人自动退出，其中4人是最高剂量组的。 治疗组和对照组的人都检查了肌肉强度（用药6个月，随访3个月，共计9月）。使用了一个定量参数和一个主观参数， 无论剂量如何，测量所得的肌肉强度或志愿者主观感知都没有差异。 The study authors该文章作者

[Wagner et al 2008]

指出需要更多的志愿者参与试验 (160 with FSHD) 来证明不同组肌肉强度的差异，因此不能得出此项治疗无效的结论；而且，此项研究的主要目的是研究抗体的安全性，而不是其增强肌肉的作用 。 

接受MYO-029注射的志愿者的肌肉活检结果没有显示出明显的副作用。试验中发现，随着剂量变化，肌肉纤维直径有所增加(low dose: 2% increase; medium dose: 2.2% increase; high dose: 5.3% increase in size)。因此 MYO-029 可能对肌肉是有作用的。

该研究还表明，目前正在开发更多的肌生长抑制素的抑制剂

[Wagner et al 2008].点击

 ClinicalTrials.gov 获得更多对此类疾病的临床研究。

遗传方式

FSHD1以常染色体显性的方式遗传 。FSHD2以二基因的方式遗传。

SHD1 家庭成员风险

先证者的父母

• 大多数确诊为FSHD的病人其父母有一人有FSHD 临床症状，且带有一个D4Z4等位基因的缩减突变.
• 同时，大约10%-30%的FSHD 渊源者是由D4Z4的 新生的 缩减突变导致的 [Bakker et al 1996, Köhler et al 1996].
• 在临床层面和分子遗传检测层面都对先证者的父母进行评估是适当的。
• 对于父母的检查可能会发现他们是受累者，但是以前并没有诊断出来，因为他们表现的症状非常轻微， 因此，表面上的阴性家族史并不代表家族中就没有受累者，需要进行正式的评估检查。

注：无症状父母缺失D4Z4位点亚端粒区域，使得探针杂交是阴性结果；在发病之前父母早逝；受累父母疾病发作较晚；这些原因都会造成家族病史是阴性的

先证者的亲属

•  先证者亲属的患病风险取决于父母的遗传状态
• 如果父母有一人是病人或者带有致病的收缩突变，那么亲属继承到致病突变的概率为 50%。
• 若父母双方均没有D4Z4收缩突变，则亲属患病风险就较低。
• 若父母双方均没有查出D4Z4收缩突变，那么有两种解释：父母有一人为嵌合体（胚系嵌合）或先证者自身发生了 新生的 D4Z4 收缩突变。 嵌合体现象（Germline mosaicism ）已经有报道 [Köhler et al 1996] ，但是发病率未知。

先证者的后代。每个受累个体的后代都有 50%的概率会继承D4Z4突变。
  

先证者的其他家庭成员

• 家庭成员的患病风险取决于先证者父母的状态。
• 若父母有一人是受累者或带有D4Z4突变，那么其家庭成员都是高危人群。

FSHD2家庭成员风险

FSHD2是由SMCHD1等位基因以及DUX4等位基因导致的。
 

先证者父母

• 先证者父母有SMCHD1致病性变异或者FSHD松散的DUX4等位基因
• 杂合子是无症状的

先证者亲属

•  理论上, 每一名亲属有25% 概率有 FSHD2, 有50% 的概率有SMCHD1 突变或FSHD松散的 DUX4 等位基因, 有 25% 概率完全健康不受影响，且既没有SMCHD1 突变又没有FSHD松散的 DUX4 等位基因。 
• 如果一个亲属是无症状的，那么他带有一个SMCHD1突变或带有FSHD松散的 DUX4 等位基因概率是2/3。
• 杂合子是无症状的

先证

者的后代. 
假如先证者的配偶是健康的，既没有SMCHD1 突变又没有 FSHD松散的 DUX4 等位基因，那么他们每个孩子患病的概率是25%，是无症状携带者的概率为50%，完全健康且不是携带者的概率是25%。 

先证者其他家族成员.
一个杂合子个体的亲属均有50%的概率带有 SMCHD1突变或者FSHD松散的 DUX4 等位基因。

产前检测和植入前检测

一旦致病性变异在一个受累家庭成员中得到鉴定，那么需要对孕妇进行产前诊断。

在医学专业人员和家庭内部，对于产前检查的使用，可能存在不同的观点，特别是如果正在考虑终止妊娠的测试。虽然大多数中心都认为产前检查的决定是父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。

植入前遗传学诊断（PGD）可能是对于致病突变已经确定的家庭是一个选项。然而，目前针对PGD的方法并不可靠。

在用DNA标记致病染色体在胎儿物质分离后，对于FSHD1目前的诊断方法是基于遗传连锁以及需要详细的染色体分析，包括双亲D4Z4序列大小。然而，在一项研究中测试了D4Z4区域几种多态性标记，在有关地区在离D4Z4区域的相当大的距离（0.55-1.88 MB）显示较高的重组风险，使得PGD应用并不可靠。
[Barat-Houari et al 2010].另一项研究在D4Z4序列较近区域使用DNA标记发现有较低的重组风险 [Tsumagari et al 2010].这种方法可以检测单体型，但是不能区分携带4A161单体型和携带FSHD引起的序列缩减，因此对于欧洲和亚洲人群中高频率的单体型，降低了这一方法的敏感性。

分子遗传机制

FSHD1其他的诊断方法.由于目前基于Southern blot 诊断FSHD1方法昂贵，需要大量的高分子的DNA，因此需要研究其他诊断方法。
 

比如，D4Z4的大小可以采用长片段聚合酶链式反应，相比Southern blot方法更快以及需要更少的DNA[Goto et al 2006]. 但是这一方法对于鉴定6个以上重复序列并不适用，这使得这一方法并不适合欧洲家庭中FSHD患者的鉴定。假阴性率是一个重要的问题，由于PCR扩增中蛋白和盐浓度的影响和低质量的DNA会造成假阴性结果

最近，发展出了一种针对FSHD1的分子结合方法，MC是基于对DNA分子的荧光原味杂交[Nguyen et al 2011].利用这种方法，使用能够区分4号和10号染色体重复序列以及4A和4B单体型的荧光标记探针可以使得D4Z4片段可见。使用MC方法区分不同的染色体目前比较耗时间，想要代替Southern blot的方法，还需要进一步实现自动化的检测。但是，如果使用MC方法得到的D4Z4重复序列是正确的，而且进一步的显微分析也是正确的，那么自动化的MC针对FSHD就是非常有效的方法。

Published Guidelines/Consensus Statements

• Committee on Bioethics, Committee on Genetics, and American College of Medical Genetics and Genomics Social, Ethical, Legal Issues Committee. Ethical and policy issues in genetic testing and screening of children. Available online. 2013. Accessed 10-2-17. [PubMed: 23428972]
• Lemmers RJ, O'Shea S, Padberg GW, Lunt PW, van der Maarel SM. Best practice guidelines on genetic diagnostics of Facioscapulohumeral muscular dystrophy: Workshop 9th June 2010, LUMC, Leiden, The Netherlands. Available online. 2012. Accessed 10-2-17. [PubMed: 22177830]
• National Society of Genetic Counselors. Position statement on genetic testing of minors for adult-onset disorders. Available online. 2017. Accessed 10-2-17.

Literature Cited

• Bakker E, van der Wielen MJ, Voorhoeve E, Ippel PF, Padberg GW, Frants RR, Wijmenga C. Diagnostic, predictive, and prenatal testing for facioscapulohumeral muscular dystrophy: diagnostic approach for sporadic and familial cases. J Med Genet. 1996;33:29鈥�35. [PMC free article: PMC1051808] [PubMed: 8825045]
• Barat-Houari M, Nguyen K, Bernard R, Fernandez C, Vovan C, Bareil C, Khau Van Kien P, Thorel D, Tuffery-Giraud S, Vasseur F, Attarian S, Pouget J, Girardet A, Lévy N, Claustres M. New multiplex PCR-based protocol allowing indirect diagnosis of FSHD on single cells: can PGD be offered despite high risk of recombination? Eur J Hum Genet. 2010;18:533鈥�8. [PMC free article: PMC2987324] [PubMed: 19935833]
• Bindoff LA, Mjellem N, Sommerfelt K, Krossnes BK, Roberts F, Krohn J, Tranheim RS, Haggerty ID. Severe fascioscapulohumeral muscular dystrophy presenting with Coats' disease and mental retardation. Neuromuscul Disord. 2006;16:559鈥�63. [PubMed: 16935506]
• Blewitt ME, Gendrel AV, Pang Z, Sparrow DB, Whitelaw N, Craig JM, Apedaile A, Hilton DJ, Dunwoodie SL, Brockdorff N, Kay GF, Whitelaw E. SmcHD1, containing a structural-maintenance-of-chromosomes hinge domain, has a critical role in X inactivation. Nat Genet. 2008;40:663鈥�9. [PubMed: 18425126]
• Brouwer OF, Padberg GW, Ruys CJ, Brand R, de Laat JA, Grote JJ. Hearing loss in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurology. 1991;41:1878鈥�81. [PubMed: 1745341]
• Butz M, Koch MC, Muller-Felber W, Lemmers RJ, van der Maarel SM, Schreiber H. Facioscapulohumeral muscular dystrophy. Phenotype-genotype correlation in patients with borderline D4Z4 repeat numbers. J Neurol. 2003;250:932鈥�7. [PubMed: 12928911]
• Buzhov BT, Lemmers RJ, Tournev I, Dikova C, Kremensky I, Petrova J, Frants RR, van der Maarel SM. Genetic confirmation of facioscapulohumeral muscular dystrophy in a case with complex D4Z4 rearrangments. Hum Genet. 2005;116:262鈥�6. [PubMed: 15645183]
• Ciafaloni E, Pressman EK, Loi AM, Smirnow AM, Guntrum DJ, Dilek N, Tawil R. Pregnancy and birth outcomes in women with facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurology. 2006;67:1887鈥�9. [PubMed: 17130433]
• de Greef JC, Lemmers RJ, Camaño P, Day JW, Sacconi S, Dunand M, van Engelen BG, Kiuru-Enari S, Padberg GW, Rosa AL, Desnuelle C, Spuler S, Tarnopolsky M, Venance SL, Frants RR, van der Maarel SM, Tawil R. Clinical features of facioscapulohumeral muscular dystrophy 2. Neurology. 2010;75:1548鈥�54. [PMC free article: PMC2974464] [PubMed: 20975055]
• de Greef JC, Lemmers RJ, van Engelen BG, Sacconi S, Venance SL, Frants RR, Tawil R, van der Maarel SM. Common epigenetic changes of D4Z4 in contraction-dependent and contraction-independent FSHD. Hum Mutat. 2009;30:1449鈥�59. [PubMed: 19728363]
• Diab M, Darras BT, Shapiro F. Scapulothoracic fusion for facioscapulohumeral muscular dystrophy. J Bone Joint Surg Am. 2005;87:2267鈥�75. [PubMed: 16203893]
• Dixit M, Ansseau E, Tassin A, Winokur S, Shi R, Qian H, Sauvage S, Mattéotti C, van Acker AM, Leo O, Figlewicz D, Barro M, Laoudj-Chenivesse D, Belayew A, Coppée F, Chen YW. DUX4, a candidate gene of facioscapulohumeral muscular dystrophy, encodes a transcriptional activator of PITX1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:18157鈥�62. [PMC free article: PMC2084313] [PubMed: 17984056]
• Ehrlich M, Jackson K, Tsumagari K, Camaño P, Lemmers RJ. Hybridization analysis of D4Z4 repeat arrays linked to FSHD. Chromosoma. 2007;116:107鈥�16. [PMC free article: PMC1828046] [PubMed: 17131163]
• Elsheikh BH, Bollman E, Peruggia M, King W, Galloway G, Kissel JT. Pilot trial of diltiazem in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurology. 2007;68:1428鈥�9. [PubMed: 17452589]
• Felice KJ, Jones JM, Conway SR. Facioscapulohumeral dystrophy presenting as infantile facial diplegia and late-onset limb-girdle myopathy in members of the same family. Muscle Nerve. 2005;32:368鈥�72. [PubMed: 15880682]
• Flanigan KM, Coffeen CM, Sexton L, Stauffer D, Brunner S, Leppert MF. Genetic characterization of a large, historically significant Utah kindred with facioscapulohumeral dystrophy. Neuromuscul Disord. 2001;11:525鈥�9. [PubMed: 11525880]
• Gabriëls J, Beckers MC, Ding H, De Vriese A, Plaisance S, van der Maarel SM, Padberg GW, Frants RR, Hewitt JE, Collen D, Belayew A. Nucleotide sequence of the partially deleted D4Z4 locus in a patient with FSHD identifies a putative gene within each 3.3 kb element. Gene. 1999;236:25鈥�32. [PubMed: 10433963]
• Galetta F, Franzoni F, Sposito R, Plantinga Y, Femia FR, Galluzzi F, Rocchi A, Santoro G, Siciliano G. Subclinical cardiac involvement in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2005;15:403鈥�8. [PubMed: 15907286]
• Giannini S, Ceccarelli F, Faldini C, Pagkrati S, Merlini L. Scapulopexy of winged scapula secondary to facioscapulohumeral muscular dystrophy. Clin Orthop Relat Res. 2006;(449):288鈥�94. [PubMed: 16672903]
• Goto K, Nishino I, Hayashi YK. Rapid and accurate diagnosis of facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2006;16:256鈥�61. [PubMed: 16545566]
• Goto K, Nishino I, Hayashi YK. Very low penetrance in 85 Japanese families with facioscapulohumeral muscular dystrophy 1A. J Med Genet. 2004;41:e12. [PMC free article: PMC1757263] [PubMed: 14729852]
• Hewitt JE, Lyle R, Clark LN, Valleley EM, Wright TJ, Wijmenga C, van Deutekom JC, Francis F, Sharpe PT, Hofker M, Frants RR, Williamson R. Analysis of the tandem repeat locus D4Z4 associated with facioscapulohumeral muscular dystrophy. Hum Mol Genet. 1994;3:1287鈥�95. [PubMed: 7987304]
• Hobson-Webb LD, Caress JB. Facioscapulohumeral muscular dystrophy can be a cause of isolated childhood cognitive dysfunction. J Child Neurol. 2006;21:252鈥�3. [PubMed: 16901430]
• Kilmer DD, Abresch RT, McCrory MA, Carter GT, Fowler WM Jr, Johnson ER, McDonald CM. Profiles of neuromuscular diseases. Facioscapulohumeral muscular dystrophy. Am J Phys Med Rehabil. 1995;74:S131鈥�9. [PubMed: 7576420]
• Kissel JT, McDermott MP, Mendell JR, King WM, Pandya S, Griggs RC, Tawil R. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of albuterol in facioscapulohumeral dystrophy. Neurology. 2001;57:1434鈥�40. [PubMed: 11673585]
• Klinge L, Eagle M, Haggerty ID, Roberts CE, Straub V, Bushby KM. Severe phenotype in infantile facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2006;16:553鈥�8. [PubMed: 16934468]
• Köhler J, Rupilius B, Otto M, Bathke K, Koch MC. Germline mosaicism in 4q35 facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD1A) occurring predominantly in oogenesis. Hum Genet. 1996;98:485鈥�90. [PubMed: 8792827]
• Krasnianski M, Eger K, Neudecker S, Jakubiczka S, Zierz S. Atypical phenotypes in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy 4q35 deletion. Arch Neurol. 2003;60:1421鈥�5. [PubMed: 14568813]
• Krishnan SG, Hawkins RJ, Michelotti JD, Litchfield R, Willis RB, Kim YK. Scapulothoracic arthrodesis: indications, technique, and results. Clin Orthop Relat Res. 2005;(435):126鈥�33. [PubMed: 15930929]
• Laforêt P, de Toma C, Eymard B, Becane HM, Jeanpierre M, Fardeau M, Duboc D. Cardiac involvement in genetically confirmed facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurology. 1998;51:1454鈥�6. [PubMed: 9818880]
• Lemmers RJ, de Kievit P, Sandkuijl L, Padberg GW, van Ommen GJ, Frants RR, van der Maarel SM. Facioscapulohumeral muscular dystrophy is uniquely associated with one of the two variants of the 4q subtelomere. Nat Genet. 2002;32:235鈥�6. [PubMed: 12355084]
• Lemmers RJL, de Kievit P, van Geel M, van der Wielen MJ, Bakker E, Padberg GW, Frants RR, van der Maarel SM. Complete allele information in the diagnosis of facioscapulohumeral muscular dystrophy by triple DNA analysis. Ann Neurol. 2001; 50:816.9. [PubMed: 11761483]
• Lemmers RJ, Osborn M, Haaf T, Rogers M, Frants RR, Padberg GW, Cooper DN, van der Maarel SM, Upadhyaya M. D4F104S1 deletion in facioscapulohumeral muscular dystrophy: phenotype, size, and detection. Neurology. 2003;61:178鈥�83. [PubMed: 12874395]
• Lemmers RJ, O'Shea S, Padberg GW, Lunt PW, van der Maarel SM. Best practice guidelines on genetic diagnostics of Facioscapulohumeral muscular dystrophy: Workshop 9th June 2010, LUMC, Leiden, The Netherlands. Neuromuscul Disord. 2012a;22:463鈥�70. [PubMed: 22177830]
• Lemmers RJ, Tawil R, Petek LM, Balog J, Block GJ, Santen GW, Amell AM, van der Vliet PJ, Almomani R, Straasheijm KR, Krom YD, Klooster R, Sun Y, den Dunnen JT, Helmer Q, Donlin-Smith CM, Padberg GW, van Engelen BG, de Greef JC, Aartsma-Rus AM, Frants RR, de Visser M, Desnuelle C, Sacconi S, Filippova GN, Bakker B, Bamshad MJ, Tapscott SJ, Miller DG, van der Maarel SM. Digenic inheritance of an SMCHD1 mutation and an FSHD-permissive D4Z4 allele causes facioscapulohumeral muscular dystrophy type 2. Nat Genet. 2012b;44:1370鈥�4. [PMC free article: PMC3671095] [PubMed: 23143600]
• Lemmers RJ, van der Vliet PJ, Klooster R, Sacconi S, Camaño P, Dauwerse JG, Snider L, Straasheijm KR, van Ommen GJ, Padberg GW, Miller DG, Tapscott SJ, Tawil R, Frants RR, van der Maarel SM. A unifying genetic model for facioscapulohumeral muscular dystrophy. Science. 2010a;329:1650鈥�3. [PMC free article: PMC4677822] [PubMed: 20724583]
• Lemmers RJ, van der Vliet PJ, van der Gaag KJ, Zuniga S, Frants RR, de Knijff P, van der Maarel SM. Worldwide population analysis of the 4q and 10q subtelomeres identifies only four discrete interchromosomal sequence transfers in human evolution. Am J Hum Genet. 2010b;86:364鈥�77. [PMC free article: PMC2833386] [PubMed: 20206332]
• Lemmers RJ, van der Wielen MJ, Bakker E, Padberg GW, Frants RR, van der Maarel SM. Somatic mosaicism in FSHD often goes undetected. Ann Neurol. 2004a;55:845鈥�50. [PubMed: 15174019]
• Lemmers RJ, Van Overveld PG, Sandkuijl LA, Vrieling H, Padberg GW, Frants RR, van der Maarel SM. Mechanism and timing of mitotic rearrangements in the subtelomeric D4Z4 repeat involved in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Am J Hum Genet. 2004b;75:44鈥�53. [PMC free article: PMC1182007] [PubMed: 15154112]
• Lemmers RJ, Wohlgemuth M, van der Gaag KJ, van der Vliet PJ, van Teijlingen CM, de Knijff P, Padberg GW, Frants RR, van der Maarel SM. Specific sequence variations within the 4q35 region are associated with facioscapulohumeral muscular dystrophy. Am J Hum Genet. 2007;81:884鈥�94. [PMC free article: PMC2265642] [PubMed: 17924332]
• Lunt PW, Jardine PE, Koch M, Maynard J, Osborn M, Williams M, Harper PS, Upadhyaya M. Phenotypic-genotypic correlation will assist genetic counseling in 4q35-facioscapulohumeral muscular dystrophy. Muscle Nerve. 1995;2:S103鈥�9. [PubMed: 7739619]
• Milner-Brown HS, Miller RG. Muscle strengthening through high-resistance weight training in patiens with neuromuscular disorders. Arch Phys Med Rehabil. 1988;69:14鈥�19. [PubMed: 3337636]
• Nguyen K, Walrafen P, Bernard R, Attarian S, Chaix C, Vovan C, Renard E, Dufrane N, Pouget J, Vannier A, Bensimon A, Lévy N. Molecular combing reveals allelic combinations in facioscapulohumeral dystrophy. Ann Neurol. 2011;70:627鈥�33. [PubMed: 22028222]
• Olsen DB, Orngreen MC, Vissing J. Aerobic training improves exercise performance in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurology. 2005;64:1064鈥�6. [PubMed: 15781829]
• Padberg GW, Brouwer OF, de Keizer RJW, Dijkman G, Wijmenga C, Grote JJ, Frants RR. On the significance of retinal vascular disease and hearing loss in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Muscle Nerve. 1995;2:S73鈥�80. [PubMed: 7739630]
• Quarantelli M, Lanzillo R, Del Vecchio W, Mollica C, Prinster A, Iadicicco L, Iodice V, Santoro L, Salvatore M. Modifications of brain tissue volumes in facioscapulohumeral dystrophy. Neuroimage. 2006;32:1237鈥�42. [PubMed: 16806975]
• Rose MR, Tawil R. Drug treatment for facioscapulohumeral muscular dystrophy. Cochrane Database Syst Rev. 2004;2:CD002276. [PubMed: 15106171]
• Sacconi S, Lemmers RJ, Balog J, van der Vliet PJ, Lahaut P, van Nieuwenhuizen MP, Straasheijm KR, Debipersad RD, Vos-Versteeg M, Salviati L, Casarin A, Pegoraro E, Tawil R, Bakker E, Tapscott SJ, Desnuelle C, van der Maarel SM. The FSHD2 gene SMCHD1 is a modifier of disease severity in families affected by FSHD1. Am J Hum Genet. 2013;93:744鈥�51. [PMC free article: PMC3791262] [PubMed: 24075187]
• Snider L, Asawachaicharn A, Tyler AE, Geng LN, Petek LM, Maves L, Miller DG, Lemmers RJ, Winokur ST, Tawil R, van der Maarel SM, Filippova GN, Tapscott SJ. RNA transcripts, miRNA-sized fragments, and proteins produced from d4z4 units: new candidates for the pathophysiology of facioscapulohumeral dystrophy. Hum Mol Genet. 2009;18:2414鈥�30. [PMC free article: PMC2694690] [PubMed: 19359275]
• Sposito R, Pasquali L, Galluzzi F, Rocchi A, Solito B, Soragna D, Tupler R, Siciliano G. Facioscapulohumeral muscular dystrophy type 1A in northwestern Tuscany: a molecular genetics-based epidemiological and genotype-phenotype study. Genet Test. 2005;9:30鈥�6. [PubMed: 15857184]
• Tawil R, Figlewicz DA, Griggs RC, Weiffenbach B. Facioscapulohumeral dystrophy: a distinct regional myopathy with a novel molecular pathogenesis. FSH Consortium. Ann Neurol. 1998;43:279鈥�82. [PubMed: 9506542]
• Tawil R, Forrester J, Griggs RC, Mendell J, Kissel J, McDermott M, King W, Weiffenbach B, Figlewicz D. Evidence for anticipation and association of deletion size with severity in facioscapulohumeral muscular dystrophy. The FSH-DY Group. Ann Neurol. 1996;39:744鈥�8. [PubMed: 8651646]
• Tawil R, Griggs RC. Facioscapulohumeral muscular dystrophy. In: Rosenberg RN, Pruisner SB, DiMaurio S, Barchi R. eds. The Molecular and Genetic Basis of Neurological Disease. Boston, MA: Butterworth-Heinemann; 1997:931-8.
• Tawil R, McDermott MP, Pandya S, King W, Kissel J, Mendell JR, Griggs RC. A pilot trial of prednisone in facioscapulohumeral muscular dystrophy. FSH-DY Group. Neurology. 1997;48:46鈥�9. [PubMed: 9008492]
• Tawil R, van der Maarel S, Padberg GW, van Engelen BGM. 171st ENMC International Workshop: Standards of care and management of facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neuromuscular Disorders. 2010;20:471鈥�5. [PubMed: 20554202]
• Tawil R, van der Maarel SM. Facioscapulohumeral muscular dystrophy. Muscle Nerve. 2006;34:1鈥�15. [PubMed: 16508966]
• Tonini MM, Passos-Bueno MR, Cerqueira A, Matioli SR, Pavanello R, Zatz M. Asymptomatic carriers and gender differences in facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD). Neuromuscul Disord. 2004a;14:33鈥�8. [PubMed: 14659410]
• Tonini MM, Pavanello RC, Gurgel-Giannetti J, Lemmers RJ, van der Maarel SM, Frants RR, Zatz M. Homozygosity for autosomal dominant facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) does not result in a more severe phenotype. J Med Genet. 2004b;41:e17. [PMC free article: PMC1735661] [PubMed: 14757867]
• Trevisan CP, Pastorello E, Armani M, Angelini C, Nante G, Tomelleri G, Tonin P, Mongini T, Palmucci L, Galluzzi G, Tupler RG, Barchitta A. Facioscapulohumeral muscular dystrophy and occurrence of heart arrhythmia. Eur Neurol. 2006;56:1鈥�5. [PubMed: 16804309]
• Trevisan CP, Pastorello E, Tomelleri G, Vercelli L, Bruno C, Scapolan S, Siciliano G, Comacchio F. Facioscapulohumeral muscular dystrophy: hearing loss and other atypical features of patients with large 4q35 deletions. Eur J Neurol. 2008;15:1353鈥�8. [PubMed: 19049553]
• Tsumagari K, Chen D, Hackman JR, Bossler AD, Ehrlich M. FSH dystrophy and a subtelomeric 4q haplotype: a new assay and associations with disease. J Med Genet. 2010;47:745鈥�51. [PMC free article: PMC3043595] [PubMed: 20710047]
• van der Kooi EL, Kalkman JS, Lindeman E, Hendriks JC, van Engelen BG, Bleijenberg G, Padberg GW. Effects of training and albuterol on pain and fatigue in facioscapulohumeral muscular dystrophy. J Neurol. 2007;254:931鈥�40. [PMC free article: PMC2779375] [PubMed: 17361345]
• van der Kooi EL, Vogels OJ, van Asseldonk RJ, Lindeman E, Hendriks JC, Wohlgemuth M, van der Maarel SM, Padberg GW. Strength training and albuterol in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurology. 2004;63:702鈥�8. [PubMed: 15326246]
• van der Maarel SM, Deidda G, Lemmers RJ, van Overveld PG, van der Wielen M, Hewitt JE, Sandkuijl L, Bakker B, van Ommen GJ, Padberg GW, Frants RR. De novo facioscapulohumeral muscular dystrophy: frequent somatic mosaicism, sex-dependent phenotype, and the role of mitotic transchromosomal repeat interaction between chromosomes 4 and 10. Am J Hum Genet. 2000;66:26鈥�35. [PMC free article: PMC1288331] [PubMed: 10631134]
• van Deutekom JC, Bakker E, Lemmers RJ, van der Wielen MJ, Bik E, Hofker MH, Padberg GW, Frants RR. Evidence for subtelomeric exchange of 3.3 kb tandemly repeated units between chromosomes 4q35 and 10q26: implications for genetic counselling and etiology of FSHD1. Hum Mol Genet. 1996;5:1997鈥�2003. [PubMed: 8968754]
• van Geel M, Dickson MC, Beck AF, Bolland DJ, Frants RR, van der Maarel SM, de Jong PJ, Hewitt JE. Genomic analysis of human chromosome 10q and 4q telomeres suggests a common origin. Genomics. 2002;79:210鈥�7. [PubMed: 11829491]
• van Overveld PG, Lemmers RJ, Sandkuijl LA, Enthoven L, Winokur ST, Bakels F, Padberg GW, van Ommen GJ, Frants RR, van der Maarel SM. Hypomethylation of D4Z4 in 4q-linked and non-4q-linked facioscapulohumeral muscular dystrophy. Nat Genet. 2003;35:315鈥�7. [PubMed: 14634647]
• Wagner KR, Fleckenstein JL, Amato AA, Barohn RJ, Bushby K, Escolar DM, Flanigan KM, Pestronk A, Tawil R, Wolfe GI, Eagle M, Florence JM, King WM, Pandya S, Straub V, Juneau P, Meyers K, Csimma C, Araujo T, Allen R, Parsons SA, Wozney JM, Lavallie ER, Mendell JR. A phase I/IItrial of MYO-029 in adult subjects with muscular dystrophy. Ann Neurol. 2008;63:561鈥�71. [PubMed: 18335515]
• Wohlgemuth M, Lemmers RJ, van der Kooi EL, van der Wielen MJ, van Overveld PG, Dauwerse H, Bakker E, Frants RR, Padberg GW, van der Maarel SM. Possible phenotypic dosage effect in patients compound heterozygous for FSHD-sized 4q35 alleles. Neurology. 2003;61:909鈥�13. [PubMed: 14557558]
• Zatz M, Marie SK, Cerqueira A, Vainzof M, Pavanello RC, Passos-Bueno MR. The facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD1) gene affects males more severely and more frequently than females. Am J Med Genet. 1998;77:155鈥�61. [PubMed: 9605290]
• Zatz M, Marie SK, Passos-Bueno MR, Vainzof M, Campiotto S, Cerqueira A, Wijmenga C, Padberg G, Frants R. High proportion of new mutations and possible anticipation in Brazilian facioscapulohumeral muscular dystrophy families. Am J Hum Genet. 1995;56:99鈥�105. [PMC free article: PMC1801310] [PubMed: 7825608]

Suggested Reading

• Kang PB,Kunkel LM. The muscular dystrophies. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Vogelstein B, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). Chap 216. New York, NY: McGraw-Hill. Available online.
• Upadhyaya M, Cooper DN. FSHD: Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy: Clinical Medicine and Molecular Cell Biology. New York, NY: Garland Science/BIOS Scientific Publishers Ltd; 2004.

Acknowledgments

The authors would like to acknowledge their colleagues in the FSH-Dystrophy Group, based at the University of Rochester and Ohio State University. Our research is funded in part by grants from the MDA-USA; NIH; NYS Department of Education; and FSH Society, Inc.

Author History

Denise A Figlewicz, PhD; University of Michigan Medical School (1998-2009)
Richard JLF Lemmers, PhD (2009-present)
Daniel G Miller, MD, PhD (2012-present)
Rabi Tawil, MD; University of Rochester Medical School (1998-2009)
Silvere M van der Maarel, MD (2009-present)

Revision History

• 20 March 2014 (aa) Revision: FSHD2 added
• 21 June 2012 (me) Comprehensive update posted live
• 9 July 2009 (me) Comprehensive update posted live
• 17 March 2005 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 18 March 2003 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 8 March 1999 (pb) Review posted to live Web site
• 10 July 1998 (df) Original submission