临床特征：CLPB（酪蛋白水解肽酶B）缺乏症的主要特征为神经系统受累和中性粒细胞减少，疾病严重程度可从重度至轻度不等。到目前为止，共报道过 16 个家庭的 26 名患者。

• 对于重度 CLPB 缺乏症，由于存在严重的新生儿神经系统受累（过度紧张或缺乏自主运动、张力减退或张力亢进、吞咽问题、呼吸功能不全和癫痫）及严重中性粒细胞减少症相关的危及生命的感染，新生儿通常会在几个月大时死亡。 
• 对于中度的 CLPB 缺乏症，婴儿期的神经系统异常与严重表型中观察到的神经系统异常（例如张力减退和喂养问题）相似但不那么严重，而在儿童后期可出现痉挛、进行性运动障碍（共济失调、肌张力障碍和/或 运动障碍）、癫痫和从轻度学习障碍至所有认知和运动功能发育受限不同程度的智力障碍。 中性粒细胞减少程度存在差异，但不会危及生命。
• 对于轻度的 CLPB 缺乏症，患者神经系统不受累，智力正常，中性粒细胞减少轻微且具有间歇性。 预期寿命正常。

诊断/检测：先证者具有一项或多项提示性的临床和/或影像学发现和/或尿中3-甲基戊二酸（3-MGA）排泄量升高，且经分子遗传学检测检出CLPB基因双等位基因的致病性变异，即可诊断为CLPB缺乏症。

管理。对症治疗：主要为支持性的治疗。推荐一个由代谢医师、儿科神经学家、发育儿科医师、营养师、物理治疗师和康复专家组成的多学科团队。无特定的饮食或代谢治疗方案可行。需对所有存在认知困难的儿童进行全面的发展评估，以定制特殊教育服务。早期干预包括物理治疗、职业治疗和/或言语治疗。神经系统症状的治疗根据当前基于研究结果的临床实践。 粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可用于增加中性粒细胞数量以减少感染频率，尤其对于轻度或中度表型的个体。

监测。根据基于个体结果的需求，进行神经学、眼科、免疫学/血液学和骨科评估。

需要避免的情况：对线粒体有潜在毒性的药物，包括氯霉素、氨基糖苷类、利奈唑胺、丙戊酸和核苷逆转录酶抑制剂。

遗传咨询。CLPB 缺乏症以常染色体隐性遗传方式遗传。在受孕时，受累个体的每个同胞都有 25% 的可能为患者，50% 的可能为无症状携带者，25% 的可能既不是患者也不是携带者。

提示性发现

个体具有以下临床、实验室和影像学表现时应怀疑 可能为CLPB（酪蛋白水解肽酶 B）缺乏症。

临床发现。CLPB 缺乏症的临床表现可为重度到轻度不等。表型发现有：

• 所有表型。 先天性或婴儿白内障
•  严重表型
  • 新生儿。 过度紧张、无自主运动、呼吸功能不全和吞咽问题
  • 新生儿或婴儿。 小头畸形
• 中度和重度表型
  •  婴儿：共济失调、震颤和肌张力障碍、运动障碍
  • 婴儿期后。 智力可为正常到严重的智力障碍（几乎没有发育），肌肉张力减退，可以发展为痉挛。

实验室结果

• 出生时发生的中性粒细胞减少症可为慢性或间歇性（尤其是在感染期间），绝对中性粒细胞计数 (ANC) 从重度降低至轻度降低不等：
  •  重度，ANC <0.5/mm³
  •  中度，ANC <1.0/mm³
  •  轻度，ANC <1.5/mm³
• 迄今为止，所有受累个体均可观察到 3-甲基戊二酸 (3-MGA) 的尿排泄增加（通常是参考范围的 2-10 倍）。
   注：（1）每个实验室都有自己的参考范围，在作者的实验室中，正常值为 <20 mmol/mol 肌酐。 (2) 来自同一个体的样本之间的值可能不同。

 影像学结果  最初的脑部 MRI 通常无异常； 而在婴儿期，大多数受累的个体在随访 MRI过程中发现进行性脑和小脑萎缩[Wortmann et al 2015] (全文)。

 诊断标准

先证者CLPB 缺乏症的诊断标准：

• 一项或多项提示性的临床和/或影像学发现；
  和/或
• 3-甲基戊二酸 (3-MGA) 的尿排泄增加;
  和
• 分子遗传学检测检出CLPB基因双等位基因致病变异（见表1）。

分子遗传学检测方法可为靶向基因检测（多基因包或单基因检测）和基因组检测（全面基因组测序）的组合，具体取决于表型。

靶向基因检测需要临床医生确定疾病可能与哪些基因相关，而全基因组检测则不需要。由于 CLPB 缺乏症的表型广泛，具有提示性发现中所描述的独特表现的儿童很可能通过靶向基因检测（见选择1）被诊断出来，而那些表型较轻的儿童与许多其他遗传性智力障碍疾病无法区分，神经系统异常或中性粒细胞减少更有可能通过基因组检测来诊断（见选择2）。

临床描述

CLPB 缺乏症的临床表现主要为神经系统受累和中性粒细胞减少症，可分为重度、中度、轻度。 新生儿期发病或婴儿早期发病的儿童临床表现严重，可能因疾病并发症死亡，而婴儿晚期发病和儿童早期发病的儿童临床表现较轻 [Wortmann 等，数据尚未发表]。

虽然大部分CLPB 缺乏症患者有双侧先天性或婴儿白内障的临床症状，但这些症状与神经系统受累或中性粒细胞减少的严重程度无关。

虽然没有报道过典型的畸形特征，但可观察到由于肌肉受累和运动障碍引起的继发性畸形特征。

到目前为止，文献共报道了来自 16 个家庭的 26 名 CLPB 缺乏症患者（n=14 [Wortmann et al 2015]，n=5 [Saunders et al 2015]，n=4 [Capo-Chichi et al 2015]，n=2 [Kanabus et al 2015]，n=1  [Kiykim et al 2016]）。 大多数患者在新生儿期得到确诊； 所有患者都在幼儿时期出现症状。

基因型-表型相关性

CLPB 缺乏症的患者数量少，给基因型-表型相关性的研究构成了困难。 拥有相同基因型的患者数量也很少。

一篇关于已报道患者的概述提出了支持基因型表型相关性的初步证据：具有经预测会导致蛋白功能完全丧失的致病性变异时，患者会表现出最严重的表型。

命名法

CLPB deficiency may also be referred to as CLPB defect [Wortmann et al 2013a, Capo-Chichi et al 2015, Kanabus et al 2015, Saunders et al 2015, Wortmann et al 2015].

在OMIM 616271中,CLPB 缺乏症被称为 3-甲基戊二酸尿症伴白内障、神经系统受累和中性粒细胞减少症 (MEGCANN)。

患病率

CLPB 缺乏症较为罕见。 迄今为止，共报道了26 名 CLPB 缺乏症患者（n=14 [Wortmann et al 2015]，n=5  [Saunders et al 2015]，n=4 [Capo-Chichi et al 2015]，n=2[Kanabus et al 2015]，n=1 [Kiykim et al 2016]）。报道的患者来自欧洲、北美和亚洲。

在格陵兰岛的大部分因纽特人中，c.803C>T 变异的携带者率为 3.3%，与格陵兰岛其他始祖变异的携带频率相当。

初步诊断后的评估

为了确定 CLPB 缺乏症患者的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

• 全面的体检
• 完整的神经系统检查，包括脑部 MRI（如果在诊断时未进行）
• 发育评估或智商测试（取决于个体诊断时的年龄）
• 对于有严重神经系统问题的个体：
  • 全面评估喂养和饮食以确定是否需要管饲或胃造口术
  • 评估是否过度流口水以确定吸入和/或脱水的风险是否增加
• 完整的眼科检查以评估白内障（如果在诊断时未行该检查）
• 推荐使用绝对中性粒细胞计数 (ANC) 来确定是否需要粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 治疗。
• 肾脏超声检查以寻找肾钙质沉着症或囊肿的证据
• 找咨询临床遗传学家和/或遗传顾问咨询

 症状治疗

治疗是支持性的。 在可能的情况下，最好由多学科团队提供护理，包括代谢儿科医生、儿科神经科医生、营养师和物理治疗师。

尚无特定的饮食或其他代谢治疗可用。

对所有表现出认知困难的儿童进行全面的发展评估，以确定优势和劣势并定制特殊教育服务。 早期干预可包括物理治疗、职业治疗和/或言语治疗。

神经系统症状的治疗是根据当前基于研究结果的临床实践。 迄今为止，尚无关于抗癫痫药物使用的具体建议。

通过在唾液腺中注射肉毒杆菌毒素、去除唾液腺和/或重新引导腺管，可以减少过度流口水 [SB Wortmann，个人交流]。

皮下注射粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 可用于增加中性粒细胞计数，以帮助降低感染频率，尤其对于轻度或中度表型的个体（见 临床描述）[SB Wortmann，个人交流]。

注意：免疫接种并非禁忌，所有儿童都应按照国家标准进行免疫接种。

监护

基于个体结果，根据需要进行神经学、眼科、免疫学/血液学和骨科评估。

要避免的情况

应避免使用对线粒体有潜在毒性的药物（包括氯霉素、氨基糖苷类、利奈唑胺、丙戊酸和核苷逆转录酶抑制剂）。

亲属风险评估

有关高危亲属进行检测的遗传咨询相关问题，请参见遗传咨询。

正在研究的治疗

搜索美国的 ClinicalTrials.gov和欧洲的EU Clinical Trials Register，以获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。

遗传模式

CLPB 缺乏症以常染色体隐性遗传方式遗传。

家庭成员的风险

先证者父母

• 受累孩子的父母是专性杂合子（即一个 CLPB 导致性变异的携带者）。
• 杂合子（携带者）是无症状的，没有发展为疾病的风险。

先证者同胞

• 受孕时，受累个体的每个同胞都有 25% 的可能患病，50% 的可能成为无症状携带者，25% 的可能仅为携带者。
• 杂合子（携带者）是无症状的，没有发展成疾病的风险。

先证者后代. CLPB 缺乏症个体的后代是 CLPB 致病性变异的专性杂合子（携带者）。

其它家庭成员 先证者父母的同胞有50%的风险为CLPB致病性变异的携带者。

携带者（杂合子）检测

对有风险的亲属进行携带者检测需事先确定家族中的 CLPB 致病变异。

相关遗传咨询问题

家庭计划

• 确定遗传风险、明确携带者状态和讨论产前检测可用性的最佳时间是在怀孕前。
• 适合向受累的、携带者或有携带风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论后代和生育选择的潜在风险）。

DNA 库是存储 DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。 在未来，检测方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，因此考虑保存患者的 DNA。

产前检测和胚胎植入前基因诊断

一旦在受累的家庭成员中检出 CLPB 致病变异，就可能需要进行高危妊娠的产前检测和 CLPB 缺乏症的植入前遗传学诊断。

关于产前检测的使用，医疗专业人员之间和家庭内部成员间可能存在观点差异，特别是当该检测是为了终止妊娠而不是早期诊断。 虽然大多数中心会认为有关产前检查的决定是父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。

引用文献

• Capo-Chichi JM, Boissel S, Brustein E, Pickles S, Fallet-Bianco C, Nassif C, Patry L, Dobrzeniecka S, Liao M, Labuda D, Samuels ME, Hamdan FF, Vande Velde C, Rouleau GA, Drapeau P, Michaud JL. Disruption of CLPB is associated with congenital microcephaly, severe encephalopathy and 3-methylglutaconic aciduria. J Med Genet. 2015;52:303 - 11. [PubMed: 25650066]
• Kanabus M, Shahni R, Saldanha JW, Murphy E, Plagnol V, Hoff WV, Heales S, Rahman S. Bi-allelic CLPB mutations cause cataract, renal cysts, nephrocalcinosis and 3-methylglutaconic aciduria, a novel disorder of mitochondrial protein disaggregation. J Inherit Metab Dis. 2015;38:211 - 9. [PubMed: 25595726]
• Kiykim A, Garncarz W, Karakoc-Aydiner E, Ozen A, Kiykim E, Yesil G, Boztug K, Baris S. Novel CLPB mutation in a patient with 3-methylglutaconic aciduria causing severe neurological involvement and congenital neutropenia. Clin Immunol. 2016;165:1 - 3. [PubMed: 26916670]
• Sarig O, Goldsher D, Nousbeck J, Fuchs-Telem D, Cohen-Katsenelson K, Iancu TC, Manov I, Saada A, Sprecher E, Mandel H. Infantile mitochondrial hepatopathy is a cardinal feature of MEGDEL syndrome (3-methylglutaconic aciduria type IV with sensorineural deafness, encephalopathy and Leigh-like syndrome) caused by novel mutations in SERAC1. Am J Med Genet A. 2013;161A:2204 - 15. [PubMed: 23918762]
• Saunders C, Smith L, Wibrand F, Ravn K, Bross P, Thiffault I, Christensen M, Atherton A, Farrow E, Miller N, Kingsmore SF, Ostergaard E. CLPB variants associated with autosomal-recessive mitochondrial disorder with cataract, neutropenia, epilepsy, and methylglutaconic aciduria. Am J Hum Genet. 2015;96:258 - 65. [PMC free article: PMC4320254] [PubMed: 25597511]
• Snider J, Thibault G, Houry WA. The AAA+ superfamily of functionally diverse proteins. Genome Biol. 2008;9:216. [PMC free article: PMC2643927] [PubMed: 18466635]
• Wortmann SB, Duran M, Anikster Y, Barth PG, Sperl W, Zschocke J, Morava E, Wevers RA. Inborn errors of metabolism with 3-methylglutaconic aciduria as discriminative feature: proper classification and nomenclature. J Inherit Metab Dis. 2013a;36:923 - 8. [PubMed: 23296368]
• Wortmann SB, Kluijtmans LA, Rodenburg RJ, Sass JO, Nouws J, van Kaauwen EP, Kleefstra T, Tranebjaerg L, de Vries MC, Isohanni P, Walter K, Alkuraya FS, Smuts I, Reinecke CJ, van der Westhuizen FH, Thorburn D, Smeitink JA, Morava E, Wevers RA. 3-Methylglutaconic aciduria --lessons from 50 genes and 977 patients. J Inherit Metab Dis. 2013b;36:913 - 21. [PubMed: 23355087]
• Wortmann SB, Kremer BH, Graham A, Willemsen MA, Loupatty FJ, Hogg SL, Engelke UF, Kluijtmans LA, Wanders RJ, Illsinger S, Wilcken B, Cruysberg JR, Das AM, Morava E, Wevers RA. 3-Methylglutaconic aciduria type I redefined: a syndrome with late-onset leukoencephalopathy. Neurology. 2010;75:1079 - 83. [PubMed: 20855850]
• Wortmann SB, Ziętkiewicz S, Kousi M, Szklarczyk R, Haack TB, Gersting SW, Muntau AC, Rakovic A, Renkema GH, Rodenburg RJ, Strom TM, Meitinger T, Rubio-Gozalbo ME, Chrusciel E, Distelmaier F, Golzio C, Jansen JH, van Karnebeek C, Lillquist Y, Lücke T, Õunap K, Zordania R, Yaplito-Lee J, van Bokhoven H, Spelbrink JN, Vaz FM, Pras-Raves M, Ploski R, Pronicka E, Klein C, Willemsen MA, de Brouwer AP, Prokisch H, Katsanis N, Wevers RA. CLPB mutations cause 3-methylglutaconic aciduria, progressive brain atrophy, intellectual disability, congenital neutropenia, cataracts, movement disorder. Am J Hum Genet. 2015;96:245 - 57. [PMC free article: PMC4320260] [PubMed: 25597510]

作者注释

SB Wortmann 博士和 RA Wevers 教授对尿中 3-甲基戊二酸排泄升高的患者感兴趣。 结合这些患者的临床、生化和神经放射学结果，他们能够定义同质亚组。 然后使用下一代测序来识别这些亚组中的潜在遗传疾病，然后进行生化研究以表征受累蛋白质的功能。

修订记录

• 2016 年 11 月 22 日 (bp) 评论实时发布
• 2016 年 6 月 21 日 (sbw) 初次提交