本综述旨在提高临床医生对家族性高胰岛素血症(本综述中称为FHI)及其遗传病因和管理的认识。

以下是本综述的目标：

目标1.

描述FHI的临床特点。

目标2.

回顾FHI的遗传病因。

目标3.

目标4.

目标5.

初步治疗。 一旦获得初始诊断血样，必须立即静脉注射足够剂量的葡萄糖以纠正低血糖，以防止进一步低血糖和不可逆的脑损伤。注射葡萄糖的剂量可能很高(>15mg /kg/min)，经常需要使用中心静脉通道。充分控制血糖一直是人们讨论的主题，大多数研究人员建议将所有血糖水平维持在>3.3 mmol/L (60 mg/dL)，该水平足以防止神经性低血糖（即由葡萄糖供应不足引起的短暂或永久性脑功能障碍）的频繁发作[Burns等人 2008, Inder 2008]。

长期医疗管理。 为减少和消除胃肠外葡萄糖需求，下一阶段的治疗需要治疗经验且涉及到药物治疗方法的组合。一些个体对药物治疗反应良好，特别是患有GLUD1、HADH或GCK相关性FHI，以及ABCC8或KCNJ11的显性致病变异的个体。而患有严重FHI-KATP （ABCC8或KCNJ11的常染色体隐性致病变异）的个体也可能对药物治疗有反应；然而，这些人通常需要积极的医疗管理，包括将下述几种药物和饮食干预（甚至可能需要频繁使用胃造口喂养数年）相结合，以将血糖浓度维持在临床安全范围内，而无需使用肠道外葡萄糖给药。这种治疗管理方案的要求可能非常苛刻，即使在医院环境中取得成功，也可能并不适合许多家庭门诊。总的来说，FHI-KATP医疗管理成功的可能性变化非常大[Mazor-Aronovitch 等人2009]。

• 二氮嗪与KATP通道的ABCC8亚基结合，增加通道打开的可能性，从而导致膜超极化以及胰岛素释放的抑制。一些证据表明，二氮嗪与突变通道的结合可以纠正异常的蛋白质折叠，促进更多通道向膜的运输。有效治疗剂量各不相同，分次服用剂量可能高达20毫克/公斤/天。为防止严重的液体潴留，噻嗪类利尿剂应与二氮嗪一起使用，其剂量>8-10 mg/kg/天 [Hussain等人2004].
• 生长抑素类似物（如奥曲肽或兰瑞肽）通过结合特定的β细胞受体、启动一系列细胞内信号通路来抑制胰岛素分泌。奥曲肽的临床疗效可能受限于其皮下注射后对胰岛素分泌抑制的时间相对较短(~3小时)，同时这些药物抑制胰高血糖素和生长激素的分泌，影响肝葡萄糖的产生。仔细注意生长抑素类似物的剂量(奥曲肽通常为10-15μg/kg/天)、使用便携式泵进行持续的皮下注射可极大地提高临床疗效[Hussain等人2004]。其与胰高血糖素同时进行治疗可提高疗效。长效类似物包括LAR奥曲肽[Le Quan Sang等人2012]和兰瑞肽[Modan-Moses等人2011]，可以在低血糖变得可控和稳定后使用，通常在3-4岁以后。
• 硝苯地平作为β细胞中电压依赖性钙通道的抑制剂，通过减少钙内流来抑制胰岛素的分泌[Hussain等人2004]。在体外，该药物会根据致病变异的类型有效抑制胰岛素分泌；然而在体内，副作用通常是剂量限制性的，而且该药物在临床上很少有效。
• 胰高血糖素可以增加肝脏的糖异生，有助于预防低血糖。该药物可用于治疗急性重度低血糖症，或作为长期替代治疗以抵消生长抑素类似物的抑制作用，但这种治疗方法会受到持续性皮下注射中胰高血糖素结晶的阻碍[Mohnike等人2008b]。
• 重组IGF-I已被证明可以抑制FHI患者的胰岛素分泌[Katz等人1999]；然而，成功治疗的案例尚未得到证实。
• 糖皮质激素诱导对内源性胰岛素的拮抗，并纠正有时在患者中出现的皮质醇反应不足，但它们在FHI治疗方法中的应用非常有限。
• 生长激素可与生长抑素类似物联合使用以抵消其对生长激素的抑制。但因为生长抑素类似物的使用剂量通常在儿童期随着病情的改善而减少，所以生长抑制不是一个重要的临床问题，生长激素也通常很少被使用。
• 饮食干预
  • 频繁喂养高碳水化合物，包括添加葡萄糖聚合物的食品
  • 夜间持续胃部滴注葡萄糖或葡萄糖聚合物
  • 胃造口术简化了夜间持续饮食的过程，并为低血糖的紧急家庭治疗提供途径

手术治疗。 一旦患者病情稳定，就必须决定是否需要进行手术治疗以及手术治疗的程度。在一些严重的病例中，即使是最积极的医疗管理也无法将血糖浓度始终维持在安全范围内(>60 mg/dL)。对于这种患者，必须考虑进行手术治疗。由于手术方法和临床结局有很大不同，在手术治疗之前，使用以下技术之一区分局灶性和弥漫性疾病很重要：

• 在某些情况下，遗传学研究有助于鉴别局灶性和弥漫性疾病：
• • 发现两个隐性致病变异或一个显性致病性变异可以诊断为弥漫性疾病。
  • 在母源等位基因上发现一个隐性致病性变异提示弥漫性疾病；由于分子遗传学检测技术限制，推测父源等位基因上的另一个致病变异未被检出。
  • 在父源等位基因上发现一个隐性致病性变异高度提示局灶性疾病。分子遗传检测方法可能无法检测到母源等位基因上的致病变异，因此尚不能完成诊断。对于这类患者，需要进一步检测来诊断和定位局灶性疾病。
    
    由于ABCC8和KNCJ11基因序列较长，对所有变异进行完整的测序分析既昂贵又费时，并且可能因无法及时完成而难以对重症患者的临床决策提供支持。随着测序技术的进步，所有相关基因的快速测序正变得可行。相比之下，对于一个建立者变异的种族群体的人（例如，德系犹太人）的特定致病变异的靶向分析可以快速且廉价的为临床提供有用信息。
• 氟多巴正电子发射断层扫描(F-DOPA-PET)已成功用于局灶性病变的术前定位[Otonkoski等人2006, Mohnike等人2008a](见临床表现)。虽然扫描本身较容易执行，但许多中心并不容易获得放射性药物，而且扫描的结果可能难以解释，需要丰富的经验才能获得可靠的结果。
• 对于有局灶性病变的患者而言，胰腺活检的术中组织学评估需由资深专家完成，可用于区分弥漫性FHI和正常、受抑制的胰腺。由于术中识别局灶性病变非常困难，通常只有在术前确定其位置后才能切除。

弥漫性疾病患者需要广泛(80%-95%)的胰腺切除术进行治疗，并且有术后持续低血糖和/或儿童后期患胰岛素依赖型糖尿病的风险。局灶性疾病患者可以通过切除局部增生区域来治愈，尽管发生术后糖尿病的风险很低，但目前尚未对这些患者进行非常长期的随访[Beltrand等人2012]。由于局灶性病变在手术时很少能够被识别，因此需要围手术期的诊断和局灶性病变的定位。

监测

对于临床症状较轻的患者，轻微的、未确诊的低血糖发作也可导致永久性脑损伤。因此，轻症患者和重症患者的密切监测和警惕同样重要。此外，在轻症患者和临床缓解的重症患者中，并发性病毒疾病可能引起严重的低血糖。因此，即使没有症状性低血糖，父母也必须密切监测其血糖浓度，特别是在并发性疾病期间。

确定FHI的遗传因素有助于指导血糖检测频率。与二氮嗪无反应个体相比，对二氮嗪有反应并定期服药的个体需要较少血糖监测。出生前几年，无论遗传因素是什么，血糖水平非常不稳定的儿童都建议使用连续血糖监测。

需要避免的药物/环境

应避免任何形式的长时间空腹。必须随时提供可用的低血糖紧急治疗方案，以防意外的低血糖发作。

妊娠管理

以前接受过近全或次全胰腺切除术的患者在怀孕时通常患有胰岛素依赖型糖尿病。在这种情况下，治疗方法与既往糖尿病患者相同。但对于接受保守治疗或局灶性胰腺切除术的妊娠期患者，几乎没有治疗经验，因为这些治疗相对较新。在这种情况下，有必要密切监测血糖以检测复发性低血糖和高血糖。若记录到高血糖，应按照任何患有妊娠糖尿病的女性一样进行治疗，并监测有FHI风险的胎儿的大小和体重。妊娠最后三个月胎儿体重增加过多会增加产科并发症和剖宫产的风险。对于有FHI病史和因既往手术治疗导致的妊娠期高血糖病史的孕妇，应参考已有的1型、2型或妊娠期糖尿病去监测胎儿。

有关怀孕期间药物使用的更多信息，请参阅MotherToBaby。

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