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【初稿】神经纤维瘤2型

Neurofibromatosis 2

双侧听神经纤维瘤病（Bilateral Acoustic Neurofibromatosis）, 中央神经纤维瘤病(Central Neurofibromatosis), NF2, Neurofibromatosis Type II

英文原文链接

D Gareth Evans, MD, FRCP

Director, Neurofibromatosis Clinic
Central Manchester Foundation NHS Trust Regional Genetic Service
St Mary's Hospital
Manchester, United Kingdom

ku.shn.tfmc@snave.hterag

翻译者：杨涛/黄尚志

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2017-10-20 04:01:29.

摘要

临床特征。

神经纤维瘤病2型（NF2）的特点是双侧前庭神经鞘瘤伴随耳鸣、听力损失和平衡功能障碍等症状。平均发病年龄是18至24岁。几乎所有患者在30岁前发生双侧前庭神经鞘瘤。其他肿瘤如颅神经及周围神经鞘瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、及罕见的星形细胞瘤也可能发生。最常见的眼部表现有后囊下晶状体混浊，但很少发展成明显的白内障, 这可能是NF2初期特征。儿童期单一性神经病变如持久的颜面神经麻痹、斜视（第三神经麻痹），或手/足下垂被越来越多地认识到。

诊断/检测.

NF2 诊断依据临床标准进行。NF2基因的致病突变是已知引发神经纤维瘤病2型的唯一遗传病因。NF2的分子遗传学检测手段包括联合运用序列分析、或是在有阳性家族史且家系致病突变已知的其他非先证者成员中进行致病变异及重复 /缺失筛查。

管理.

对症治疗: 前庭神经鞘瘤主要采用手术治疗；立体定向放射外科如常用到的伽玛刀可作为外科手术的替代方法,，前庭肿瘤患者需要注意平衡和水下定向障碍等可能导致溺水的潜在问题。听力丧失的治疗包括转诊给听觉病矫治专家、唇读和手语教学、及佩戴或耳蜗/脑干植入助听设备。

Surveillance监管: 对患者或高危个体开展MRI检查，大约从10-12岁时开始每年进行，至少持续到40岁；听力评估测试，如贝尔检查。

禁忌药剂/环境: NF2关联肿瘤的放射治疗，尤其在儿童，可能诱发、加速、或转化成肿瘤。

亲属风险评估：对遗传了家族特有的NF2致病突变的家系成员早期识别，适当监管，利于对疾病早期治疗。

遗传咨询.

NF2以常染色体显性遗传方式，约半数患者的父母一方为患者，另外一半为新生致病突变所致。有25%-30%的散发病例（即家系中仅一患者）为NF2致病突变嵌合体。如果先证者所在家系有其他患者，则先证者后代有50%的几率携带致病突变。当家系致病突变已确定、或是已建立疾病-等位基因的连锁，则有可能对风险家庭孕妇实施产前基因诊断。

诊断

临床诊断

NIH修定的NF2诊断标准共识建议尽早诊断出奠基者（即家系中第一代患者）。按照这个修改后的标准，可在不影响特异性的前提下大幅提高诊断灵敏度 [Baser et al 2002]。症状符合下列之一的患者则可诊断为NF2：

双侧前庭神经鞘瘤
1个一级亲属为NF2患者，且
- 单侧前庭神经鞘瘤或
- 其中任意二种：脑膜瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、纤维神经瘤、后囊下晶状体混浊 *
单侧前庭神经鞘瘤和其中任意二种：脑膜瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、纤维神经瘤、后囊下晶状体混浊 *
多发性脑膜瘤且
- 单侧前庭神经鞘瘤或
- 其中任意二种: 神经鞘瘤、胶质瘤、纤维神经瘤、白内障 *

*其中任意二种 =两个单独的肿瘤或白内障

检测

染色体分析. 多种染色体异常与NF2发生相关；但是，一般细胞遗传学分析检测到的大的染色体的变化是相当罕见的。

围绕NF2基因区域细胞遗传学可见的缺失可能导致智力残疾和先天畸形 [Barbi et al 2002]。
22号环状染色体能够引起多发性脑膜瘤和前庭神经鞘瘤，满足NF2诊断标准 [Tsilchorozidou et al 2004]。 NF2基因通常呈现环状，由于环状结构本身的不稳定性而经常发生丢失。
已有关于NF2基因区域的染色体平衡易位导致NF2发生的报道 [Tsilchorozidou et al 2004]。

荧光原位杂交 (FISH) 分析. 导致NF2基因多个外显子或整个基因丢失的染色体小片段缺失可通过FISH分析检出[Tsilchorozidou et al 2004]。

分子遗传学检测

基因. NF2基因的致病突变是已知引起神经纤维瘤病2型的唯一的遗传病因。

临床检测

表1.

神经纤维瘤病2型分子遗传学检测概要

基因 ¹	检测方法	检测到的致病变异 ²	测序方法的变异检测率 ^3, 4
NF2	序列分析 ⁵ / 致病突变扫描 ⁶	序列改变	见脚注 7 和 8
	缺失/重复检测 ⁹	部分- 和全基因缺失 ¹⁰	见脚注11
	连锁分析 ¹²	NA	NA

1.: 参见表 A. 染色体座位及蛋白质的基因和数据库。
2.: 有关等位基因变异参见分子遗传学.
3.: 测试方法检测变异的能力呈现于所列基因中。
4.: 在NF2散发病例和家系中第一代患者的突变检出率较低，因为他们更有可能携带体细胞嵌合变异(参见测试结果的解读)。
5.: 序列分析所检测变异对功能的影响可分为良性、可能良性、意义不明、可能致病、或致病。致病性变异可能包括基因内小片段缺失/插入、错义、无义及剪接位点变异；测序分析通常不能检出外显子或全基因缺失/重复。有关解释序列分析结果需要考虑的问题，请点击此处。
6.: 致病突变扫描的检出率可高达测序分析的三分之二。
7.: 当联合运用致病突变扫描与外显子缺失/重复分析时，变异检出率在散发病例中接近72%、家族性病例超过92% [Wallace et al 2004, Kluwe et al 2005, Evans et al 2007b, Evans 2009]。
8.: 其他研究报告了更低的变异检出率，这反映了部分轻症患者可能为体细胞嵌合。体细胞嵌合的存在造成大约25%到33%的致病突变漏检 [Kluwe et al 2003, Moyhuddin et al 2003]。淋巴细胞DNA中嵌合比例大于10%的致病突变能够被检测到 [Evans et al 2007b]。鉴定嵌合致病突变通常需要对肿瘤材料进行检测[Evans et al 2007b] (参见测试结果的解读)。
9.: 编码区及侧翼内含子区基因组DNA 序列分析难以检测到外显子或全基因缺失/重复；可用的方法包括：定量PCR,，长片段PCR、多重连接探针扩增（MLPA）、以及待测基因/染色体片段的染色体微阵列（CMA）分析。
10.: 一个或多个外显子区的大片段缺失和重复可采用MLPA检测 [Kluwe et al 2005, Evans et al 2007b].
11.: 至少有10%到15%的NF2原发性畸变是长度为10到600 kb的缺失 [Zucman-Rossi et al 1998, Wallace et al 2004, Kluwe et al 2005]，在遗传病例中，这个比例为20%，提高联合序列分析-缺失/重复检测方法的灵敏度到93% (101/108) [Evans 2009]。
12.: 如果没有检出致病突变，且家系中有至少两个不同代的患者成员，可考虑连锁分析方法。连锁分析需基于对患者家族成员准确的临床诊断和家族中遗传相关性的准确认识。连锁分析有赖于家庭成员是否可用和是否愿意参加检测，用于连锁分析的标记需高度提供信息且与NF2紧密连锁，可用于95%的NF2家庭且准确率大于 99%。连锁分析通常不适用于仅有单个患者的家庭，这种情况往往发生在患者为新生突变且没有受累的后代；但是，同时采用全身DNA和肿瘤DNA进行改进的连锁分析，通过确定散发NF2患者全身性DNA不存在其肿瘤中发生的等位基因丢失，可排除其后代为 NF2 [Kluwe et al 2005, Evans et al 2007b].

检测结果的解读

研究显示，新生致病突变导致的NF2患者中有25%到33%为体细胞嵌合[Kluwe et al 2003, Moyhuddin et al 2003, Evans et al 2007b]。NF2致病突变体细胞嵌合的识别是困难的，因为这些个体：
- 可能没有双侧前庭神经鞘瘤 [Evans et al 2008];
- 在非病灶组织，如淋巴细胞中，NF2基因分子遗传学检测可能为正常；因此，肿瘤组织的分子遗传学检测对于体细胞嵌合的鉴定可能是必需的 [Mohyuddin et al 2002, Evans et al 2007b]。
如果一个患者被诊断为NF2致病突变体细胞嵌合，其父母可被排除为NF2患者。在子代未检出NF2致病突变并不能排除其自身或父母为体细胞嵌合的可能性。

检测策略

为了确定/建立一个先证者的诊断, 两种样品类型可供使用：:

父母一方为患者的家庭先证者的白细胞DNA
散发病例的肿瘤DNA

分子遗传学方法检测种系致病突变采用以下流程：

1.: 采用MLPA等技术检测大片段缺失。
2.: 测序分析外显子1-15（尚无外显子16-17区域致病突变报道）。

当检测肿瘤DNA时，必须确定NF2两个等位基因的致病突变:

这可能意味着通过杂合性丢失(LOH)的评估检测NF2等位基因的丢失（或失活）。
一旦肿瘤细胞中检出两个NF2突变等位基因，进一步检测白细胞DNA以确定致病突变是全身性还是体细胞突变（即仅存在于肿瘤中）。.

预测试验

在遗传状况不明的高危亲属中检测是否携带家族患者（如先证者）同样的NF2致病突变（包括全身性或体细胞嵌合）。
在个别NF2致病突变无法确定的病例中，连锁分析可用于至少有两个不同代受累成员的家系、或有肿瘤DNA可用于阐明后代遗传状况的散发病例家系。.

高危妊娠的产前诊断和植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）要求提前鉴定家系患者的致病突变。

临床特点

临床描述

神经纤维瘤病2型（NF2）患者的平均发病年龄是18至24岁（发病年龄范围：出生至70岁）。几乎所有患者30岁前发生双侧前庭神经鞘瘤，此外，还可能发生发其他颅神经及周围神经鞘瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、及非常罕见的星形细胞瘤。

NF2 临床表现差异性导致不同患者肿瘤的大小、位置和数目均有不同。虽然这些肿瘤非恶性，但其多样性和肿瘤所在的解剖学位置导致高的发病率和早期死亡率。患者死亡的平均年龄是36岁，从确诊算起生存时间是15年，通过早期诊断和专科中心良好治疗可提高患者的生存 [Baser et al 2002, Evans et al 2005a].

因为NF2被认为是一种成年发生疾病，在儿童中出现的皮肤肿瘤和眼部的表现可能是NF2的初期症状但常被忽视 [Evans et al 1999, Ruggieri et al 2005]。 Evans 等 [1992] 研究了120例NF2患者的临床表现，见表2（这项研究不包括作为第一症状的皮肤癌、白内障）：

表2.

120位NF2患者的症状表现

症状	患者中发生率
单侧听力丧失	35%
局灶性无力 ¹	12%
耳鸣	10%
双侧听力丧失	9%
平衡功能障碍	8%
癫痫	8%
局灶性感觉缺失	6%
失明	1%
无症状, 因有一患者父母筛查发现	11%

: 改编自 Evans et al [1992]
1.: 可导致于脊髓肿瘤、单发、或多发性神经病

前庭神经鞘瘤. 最初症状包括耳鸣、听力丧失和平衡失调。虽然偶尔可能突发听力丧失，推测是由于肿瘤造成的血管损害所致，但残疾的发生通常是潜在的。患者经常出现单耳使用电话困难、在夜间或在不平坦地面上行走不稳。

随着时间的推移，前庭肿瘤可向内侧延伸至小脑桥角，不及时治疗将导致脑干受压和脑积水。即使在大的肿瘤，明显的面瘫也是罕见的。.

神经鞘瘤也可能在其他颅神经及周围神经中发生，受累感觉神经多于运动神经。

脊髓肿瘤. 至少三分之二的NF2患者发生脊髓肿瘤，这是最具破坏性的和难以管理的一类肿瘤 [Dow et al 2005]。最常见的脊柱肿瘤有神经鞘瘤，呈“哑铃状”，通常起源于椎管内背根并向内侧和外侧扩展。脊髓内肿瘤，如星形细胞瘤和室管膜瘤，发生在5%至33%的NF2患者。大多数脊髓受累者多发肿瘤。虽然多个肿瘤常在成像中观察到，但其中很多人并无症状。

脑（脊）膜瘤. 大约半数的NF2患者在横断面研究中发现脑膜瘤[Goutagny & Kalamarides 2010], 终身发病风险则将近80% [Smith et al 2011]。大多数发生在颅内，但脊膜瘤也时有发生。NF2患者发生在颅底的脑膜瘤较幕上的少，通常呈纤维状变化[Evans et al 2000, Kros et al 2001]。发生在眼眶内的脑膜瘤有可能压迫视神经而导致失明，发生在颅底则可能引起颅神经病变、脑干受压和脑积水。脑膜瘤可能是NF2、特别是NF2童年期患者的特征表现 [Evans et al 1999, Perry et al 2001].

参见基因-表型相关性。

眼部受累. 有三分之一NF2患者出现单眼或双眼视觉灵敏度下降。后囊下晶状体混浊但少有发展为明显可见的白内障是最常见的眼部表现。晶状体混浊可能发生在前庭神经鞘瘤出现症状前，可见于儿童。白内障可出现在出生时和弱视儿童的发育期 [Feucht et al 2008]。

有多到三分之一的患者出现视网膜错构瘤和黄斑前膜。罕见情况下可能会发生其他眼部症状如永存原始玻璃体增生症（PHPV），已在一个父亲和儿子中报道 [Nguyen et al 2005]。在成人中可能发生角膜问题，特别是手术后导致的面部神经、三叉神经及中间神经功能受损。

颅内和眶内肿瘤可能导致视力下降、复视。

单一性/多发性神经病变. 儿童期特有的单一神经病变是公认的NF2特征之一[Evans et al 1999] ，经常表现为面瘫（通常只能部分康复）、斜视（第三神经麻痹）、或手足下垂。足下垂看起来和小儿麻痹症类似。

已报道一例与肿瘤无直接关联的渐进性多发性神经病 [Sperfeld et al 2002]。

更多的有关儿童期单一神经病和成人多发神经病变证据来自腓肠神经活检研究 [Hagel et al 2002]。

其他. 一例类似于发生在神经纤维瘤病1型（NF1）的肾脏血管病已被报道[Cordeiro et al 2006]。

NF2致病突变的体细胞嵌合. 发生在单侧前庭神经鞘瘤和其他常同侧发生的多种肿瘤中已发现疑似嵌合体的存在 [Moyhuddin et al 2003, Evans et al 2008]。通过对多个肿瘤DNA的分析，大多数病例已得到证实 [Moyhuddin et al 2003, Wallace et al 2004, Aghi et al 2006, Evans et al 2008].

组织病理学. NF2肿瘤来源于雪旺细胞、脑膜细胞和神经胶质细胞，均为良性。约40%的NF2前庭肿瘤有小叶模式，这在无NF2家族史的肿瘤患者中并不常见。

NF2相关的前庭神经鞘瘤的往往是更具侵入性，比非NF2肿瘤有更高的细胞分裂的程度。
NF2相关脑膜瘤比非NF2脑膜瘤有更高的细胞分裂程度，通常呈成纤维细胞变化。
NF2患者与非患者神经胶质瘤间没有可见的组织学差异。

基因型与表型的相关性

家族内变异远低于家族间变异，显示了基因型对表型潜在的强大影响。

不同于神经纤维瘤1型 (NF1), NF2基因大片段缺失与轻度症状相关联。至少10%到15% 的NF2组成性畸变的缺失范围从10kb-600kb [Zucman-Rossi et al 1998, Wallace et al 2004, Kluwe et al 2005]; 甚至在缺失范围相当大时，也与智障无相关性。

NF2致病突变类型是NF2相关颅内脑膜瘤、脊髓肿瘤、周围神经肿瘤数量的重要决定因素 [Baser et al 2004]:

任何基因区域发生的无义和移码突变均与严重疾病有关 [Baser et al 2004].
剪接位点突变可与轻度和重度疾病有关 [Kluwe et al 1998, Baser et al 2005] ，发生在靠近3’端后半区域的变异可能对表型有更轻的影响 [Baser et al 2005]。
错义突变的影响通常较轻，常常引起最轻类型NF2 [Evans et al 1998a, Baser et al 2002]。
截短变异与疾病早发和更多发生的NF2相关颅内脑膜瘤、脊髓瘤、及周围神经肿瘤相关。通常情况下，截短蛋白变异（移码和无义突变）比错义突变、剪接突变或缺失导致更高的疾病相关死亡率 [Baser et al 2002, Baser et al 2005].。截短变异也与升高的脊柱肿瘤发病率相关 [Patronas et al 2001, Dow et al 2005]。虽然这些致病突变大多数被预测导致无义介导的降解而没有蛋白质产物，但这些变异明显存在的显性负性效应还需要进一步研究。
位于NF2基因3’端后半区域（特别是外显子14-16间）的致病突变比5’前半基因区域致病突变有更低的脑膜瘤发生风险[Smith et al 2011] (see Figure 1).

Figure 1. . The position of pathogenic variants in NF2 affects the likelihood of developing a meningioma.

图 1.

致病突变在NF2基因的位置影响发生脑膜瘤的可能性。A.Kaplan-Meier曲线图显示每个功能域突变造成的脑膜瘤发生风险。基因区域分为外显子1-3，4-6，7-9，10-13，和14-15。 (更多......)

通常可导致严重NF2症状的典型的致病性截短蛋白突变当存在于体细胞嵌合时（甚至淋巴细胞DNA中检测到的）则可能导致较为温和的表型 [Evans et al 1998a, Evans et al 2007b].

外显率

外显率接近100%。事实上所有具有生殖系致病突变的个体都会在平均寿命内发生这种疾病。

发病年龄可能随变异类型而异；见基因型与表型相关性。

早发

虽然已有一些报道建议NF2有早发现象（anticipation), 这似乎发生在第一代为NF2致病突变嵌合的轻症病例家系，第二代及之后世代的患者为生殖系（即全身性的）致病突变而表现更为严重症状的情形。.

命名

“神经纤维瘤病”实际上是一个误称，因为NF2原发肿瘤类型是神经鞘瘤和脑膜瘤。前庭神经鞘瘤（以前称为听神经瘤）最初被认为是von Recklinghausen 神经纤维瘤病1型中的一部分，导致多个实例中，NF2患者被列入NF1系列。

1987年以来，绝大多数的报道已经正确区分NF1和NF2。NF2被描述为“双侧听神经”或“中央”神经纤维瘤病。

发病率

NF2的发生率最初报道为1:33000-40000，患病率稍低至1:200000。.

基于2010年的一项研究，1:33000的发生率已被证实，而患病率（1:60000）高于之前的估计 [Evans et al 2010].

注: 一个2005的更新错误地建议NF2发病率可能高达1:25000 [Evans et al 2005b].

NF2没有民族或种族差异。

遗传相关（等位基因）突变

没有其他有关表型和特定NF2致病突变关联的报道。

鉴别诊断

神经纤维瘤病1型。 虽然NF1和NF2的临床表现有区别且由不同的染色体位点、不同基因的致病突变所引起，但两种疾病的诊断仍然容易混淆；几个区分它们的特点值得注意：

患者没有NF1患者中部分出现的认知问题（智力残疾和学习障碍），也没有出现大量的虹膜上结节（如虹膜错构瘤）。
神经鞘瘤罕见于NF2，如果发生则恶变为神经纤维肉瘤。
不同于通常的误解，NF2患者皮肤的牛奶咖啡斑可能多于常人但并不大量。
在NF2的神经鞘瘤和NF1的神经纤维瘤都可能呈现为脊髓根肿瘤的哑铃状结构，初诊时可能会造成两种疾病的混淆。

Schwannomatosis 被定义为多发神经鞘瘤（multiple schwannomas），不同于NF2特有的前庭神经鞘瘤 [MacCollin et al 2005]。之前的术语包括 multiple neurilemomas, multiple schwannomas, 和 neurilemomatosis [MacCollin et al 2005].

schwannomatosis患者可能出现颅内、脊髓神经根、或周围神经肿瘤，但很少发生恶性转化。三分之一的患者有解剖学上局域性肿瘤，提示节段性疾病 [MacCollin et al 2005].

家族性病例似乎为常染色体显性遗传方式，表型呈不完全外显并高度变异。虽然部分多发神经瘤患者最终满足NF2的诊断标准，而一些散发病例为NF2致病突变嵌合。schwannomatosis已经被定位在NF2 基因外临近区域 [MacCollin et al 2003]，在临床和遗传上均有区别于NF1和NF2 [Moyhuddin et al 2003]。在一个schwannomatosis家系中检出一个SMARCB1（INI1）基因致病突变 [Hulsebos et al 2007]。后续的研究显示30%-60%的家族性和少量散发性schwannomatosis是由SMARCB1 致病突变所引起 [Boyd et al 2008, Hadfield et al 2008, Sestini et al 2008]。

单侧前庭神经鞘瘤是一常见肿瘤，占所有颅内肿瘤和绝大多数小脑脑桥角肿瘤的5%～10%。

约5%前庭神经鞘瘤为双侧发生 [Evans et al 2005b] , 因此与NF2相关；另外95%单侧发生的患者对于这些肿瘤并无潜在的遗传易感性。一个单侧肿瘤作为NF2第一指征的风险与患者发生年龄密切相关。

年龄小于30岁的单侧前庭神经鞘瘤患者有发展为双侧肿瘤和NF2的高风险，应密切监测。事实上，大约6%的看似孤立的前庭神经鞘瘤患者为NF2致病突变嵌合[Mohyuddin et al 2002, Evans et al 2007a]。
年龄大于30岁的单侧前庭神经鞘瘤患者发展为NF2的风险非常低 [Evans et al 2007a]。

单侧前庭神经鞘瘤且无家族史患者的后代发生NF2或单侧前庭神经鞘瘤的人数并没有增加。单独的前庭神经鞘瘤患者几乎普遍存在NF2体细胞突变 [Mohyuddin et al 2002, Szijan et al 2003]; 但也有可能是在22号染色体上其他基因的致病突变导致了神经鞘瘤的发生 [Mantripragada et al 2003]。

脑膜瘤. 多发性脑膜瘤通常发生在老人中，因此，对于25岁以下年轻人中发现的脑膜瘤应及时评估其潜在的遗传状况 [Evans et al 2005c]。脑膜瘤可能早于前庭神经鞘瘤的发生，因此，儿童脑膜瘤应被视为NF2 的一个可能的早期征兆 [Evans et al 1999, Perry et al 2001, Evans et al 2005c]。无前庭神经鞘瘤发生的多发性脑膜瘤患者偶尔为NF2致病突变嵌合；而在通常情况下，这类成人患者发生NF2的风险低 [Evans et al 2005c]。

鲜有关于常染色体显性遗传非前庭神经鞘瘤多发性脑膜瘤的报道 [Maxwell et al 1998, Goutagny & Kalamarides 2010]。最近一个家系中发现SMARCB1致病突变引起部分成员患神经鞘瘤 [Christiaans et al 2011], 但绝大多数多发性脑膜瘤患者不携带SMARCB1致病突变 [Hadfield et al 2010]。患者家系连锁分析提示NF2基因之外的另一个基因座与疾病发生相关。研究提示有60%以上无家族史脑膜瘤患者的发病与NF2外的其他基因相关 [Lomas et al 2005]。

管理

初诊后的评估

建议使用以下的评价体系确定神经纤维瘤病2型（NF2）病程:

头部MRI
听力评估，包括BAER测试
眼科评价
皮肤检查
临床遗传咨询

注：神经纤维瘤病2型（NF2）患者的评价和治疗最好在专长于管理多种NF2并发症的中心进行 [Baser et al 2002, Evans et al 2005a]。

有关神经纤维瘤专科医生请见 http://www.ctf.org/understanding-nf/find-doctor.
有关英联邦NF2服务中心见 http://www.nfauk.org/what-is-neurofibromatosis/nf-type-2/the-nf2-service-in-uk/.

症状治疗

前庭神经鞘瘤. 未经治疗的肿瘤可能生长缓慢，短期内不需要积极干预 [Masuda et al 2004, Slattery et al 2004]。治疗仍以外科手术为主。

完全位于小管间的小前庭肿瘤 (<1.5 mm)可被彻底切除。
最需要治疗的是较大的肿瘤，仅在脑干受压、听力下降、和/或面神经功能障碍时采用减积手术或减压手术 [Evans et al 2005a]。但是，在尽早手术和保全面部功能、还是在病人仍有听力时延后手术几方面权衡利弊甚为困难[Evans et al 2005a]。

立体定向放射外科，如最常用的伽马刀，已作为前庭神经鞘瘤手术治疗的一个替代选择。尽管如此，同样是放射治疗，在NF2患者中则不如在散发性单侧前庭神经鞘瘤患者中的治疗效果好，仅有将近60%患者的肿瘤得到了长期的控制 [Rowe et al 2003]。

恶性转化是可能但并不常见的后遗症 [Baser et al 2000]; 应该注意的是，放疗后肿瘤的生长可能需要15年 [Evans et al 2006], 可能是实施过治疗的病灶内发生的恶性肿瘤或是受辐射区域新出现的恶性肿瘤（如胶质母细胞瘤） [Balasubramaniam et al 2007]。

前庭肿瘤患者的管理应该包括平衡和水下定向障碍等潜在问题的咨询，这些问题可导致溺水。

其他肿瘤. 其他颅内、颅神经或脊神经肿瘤生长非常缓慢，对肿瘤进行外科干预导致的残疾可能早于自然病程发生的残疾数年。

虽然全切除术及部分情况下采用的放疗和化疗是非NF2室管膜瘤的最佳治疗方案，但目前尚不清楚患有NF2的室管膜瘤患者是否适合这种激进的治疗。

NF2相关肿瘤的放射治疗应慎重考虑，因为辐射暴露对于携带失活抑癌基因的个体（特别是儿童）可引发、加速、或转化肿瘤 [Baser et al 2000, Evans et al 2006]。

听力. 听力保留和提高在NF2治疗中是重要的。所有受累个体及家庭成员应该被转诊给听力专科接受听说能力提高培训。

通过指导提高唇读能力。
在听力丧失之前进行手语训练往往更有效。
病程早期助听器的使用是有帮助的 [Evans et al 2005a]。
对于听力丧失者通过耳蜗或脑干植入实现听力重建值得商榷 [Evans et al 2005a]。在极少情况下，耳蜗有血管损伤但没有其他神经损伤的个体可能受益于人工耳蜗植入。

眼科受累. NF2患者视力障碍的早期识别和管理是非常重要的。

继发性并发症的预防

治疗的重点在于预防继发性并发症。通过对肿瘤实施恰当的专业治疗可以预防疾病的实质性损害：

颈椎手术前应进行颈椎扫描，以防止麻醉下的并发症 [Evans et al 2005a]。
脊髓肿瘤可能使硬膜外镇痛困难，因此，腰骶显像应在局部镇痛前进行[Sakai et al 2005, Spiegel et al 2005]。

监管

对于(1)家族致病突变已鉴定、或（2）遗传状况不能通过分子遗传检测确定的高危个体：

MRI检查. 通常从10至12岁开始，但在发病较晚的家系中可延后 [Evans et al 2005a]。MRI应该每年检查，并至少持续到40岁。还不确定是否早期监测（如10岁前的头颅MRI）是有益的，也不清楚在什么年龄停止监测是安全的。虽然部分NF2患者在五十岁前没有出现症状，但其“沉默”的肿瘤有可能在年轻的时候通过MRI检测到。
听力评估. 包括贝尔测试，可能有助于在MRI可检出改变发生之前检出听觉神经功能的变化。.

常规眼部检查应该是所有NF2患者监护工作的一部分。

避免的药物/状况

应避免对NF2儿童实施放射治疗 [Evans et al 2006]。

亲属发病风险评估

对风险家庭成员在儿童期进行分子遗传检测（见遗传咨询）的考虑对于监管是恰当的：

早期识别继承了家族特有NF2致病突变家系成员，利用MRI神经影像学及脑干听觉诱发反应（贝尔试验）进行筛查，实现疾病的早期检测和最终结果的改善 [Evans et al 2005a]。
早期识别没有携带家族NF2致病突变的家系成员，可避免对其进行昂贵的MRI和贝尔检测的需要。

有关遗传咨询目的高危亲属检测问题见遗传咨询。

妊娠管理

虽然没有令人信服的证据表明在怀孕期间神经鞘瘤体积增加，但荷尔蒙对脑膜瘤的影响是可能的；因此，针对计划怀孕妇女颅内压增高潜在风险的评估是重要的。

正在研究中的治疗方法

研究者们正在不断努力寻求有效治疗NF2相关肿瘤的方法。

PAK1阻断药是建议的首选治疗药物中的一类[Hirokawa et al 2004], 其作用靶点针对ERK1、AKT、整合素/粘着斑激酶/ SRC / Ras信号通路、PDGFRbeta、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶C / Src/c-Raf通路、及VEG-F等信号通路 [Hanemann 2008, Evans et al 2009, Blair et al 2011]。该类药物如 avastin、elotinib [Plotkin et al 2008]、 lapatinib、及sorafenib[Ammoun et al 2008]等很可能有效治疗NF2，可以在小鼠NF2模型中尝试；首次人类临床试验也正在北美洲和英国开展。

已经在avastin中短期治疗中取得了最有希望的结果 [Plotkin et al 2009], 似乎有效地抑制了快速生长的神经鞘瘤和可能的室管膜瘤。虽然这项研究还没有针对脑膜瘤，进一步的治疗试验正在进行中 [Evans et al 2009]。

最近的药物试验发现贝伐单抗（bevacizumab）为一个潜在的治疗药物[Plotkin et al 2009]。

可搜索 ClinicalTrials.gov 获取各种疾病临床研究信息。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供遗传疾病的性质、传递和影响等信息，以帮助他们作出明智的医疗和个人决定的过程。下一节涉及遗传风险评估及家族史和遗传检测的应用，以阐明家庭成员的遗传状态。这一部分并不是为了解决个人可能面临的所有自身的、文化的或伦理的问题、也不能代替遗传专家的咨询。—ED.

遗传方式

神经纤维瘤病2型（NF2）以常染色体显性遗传方式遗传。

家系成员患病风险

先证者父母

约有50%的NF2患者有一个受累的父母，另外50%是NF2基因新生致病突变所致；25%至33%的散发病例（即无NF2家族史的患者）为NF2致病突变嵌合[Kluwe et al 2003, Moyhuddin et al 2003, Evans et al 2007b].
对一个明显的新生致病突变先证者父母的评估建议包括病史和MRI扫描（如果怀疑为NF2)。如果先证者显示为NF2致病突变嵌合体则可排除父母为NF2的可能性；但在孩子没有检测到致病突变并不能排除父母为突变嵌合的可能性。因为出现症状的年龄在家庭中是一致的，所以通常不需要对无症状的父母提供监控。

先证者同胞

先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状态。
如果父母一方受累，同胞患病风险为50%。
因为在同一家庭中患者出现症状的年龄相对一致，如果NF2患者的父母双方均无症状，则患者同胞的患病风险较低。然而，已有报道临床表现正常的父母为生殖系嵌合。此外，研究发现25%-33%的散发NF2患者为体细胞嵌合（包括生殖系嵌合）。

先证者后代. NF2患者的每个孩子有多达50%的机会遗传到致病突变：

如果先证者有其他受累家系成员，他的每个孩子有50%的可能性遗传到致病突变。
如果先证者是家系中唯一的患者，存在两种可能性：
- 先证者可能为致病突变的体细胞嵌合，其后代遗传致病突变的风险小于50%；
- 先证者可能有新生生殖系致病突变（即发生于精子或卵子受孕时），其后代有50%的可能性遗传致病突变。
存在体细胞嵌合体的双侧前庭瘤患者有少于50%的机会生一个患儿 [Evans et al 1998b]。如果致病性变异从多个肿瘤提取的DNA中但不是从白细胞DNA中检出，后代的患病风险可能低于5%。

先证者其他家庭成员的风险取决于先证者父母的遗传状况。如果父母是患者，他或她的家庭成员可能会面临风险。

有关的遗传咨询问题

亲戚风险评估是对高危风险亲属早期诊断和治疗为目标的评估，参见管理部分。

家庭计划

确定遗传风险和产前诊断可用性的最佳时间是在怀孕前。
向遗传病患者或有高患病风险年轻人提供遗传咨询（包括后代潜在风险和生殖选择的讨论）是恰当的。。

有关新生致病突变家系的考虑. 当一个常染色体显性遗传先证者的父母均非患者，需要探究的可能的非医学解释包括非生物学父亲（alternate paternity）或母亲（如采用辅助生殖）或未披露的收养。

高危无症状的家系成员检测. 对高危家系成员在儿童期进行分子遗传检测是适当的监测考虑（见监控）。用于早期鉴定高危家系成员的分子遗传学测试可以是致病突变检测或连锁分析。对于致病突变已在受累家系成员中鉴定的家系可采用致病突变分析检测风险家系成员。连锁分析更适用于致病变异尚未检出的多患者家系。

由于高危个体的早期检测影响医疗管理，对年龄小于18岁的高危无症状个体进行检测是有益的。父母经常想在开始筛查前了解他们孩子的遗传状态以避免一个没有遗传致病基因的孩子不必要的检查过程。在遗传测试前应特别考虑教育儿童和他们的父母。应建立计划确定提供给家长和孩子检查结果的方式。

DNA银行是以备未来可能应用的DNA存储（通常是从白细胞中提取）。因为我们未来对基因、变异以及疾病的认识和测试方法将不断提高，应考虑储存患者的DNA。

产前检测和植入前基因诊断

一旦在家系中检出NF2致病突变或建立连锁分析方法，则有可能针对NF2基因进行高危妊娠的产前诊断和植入前基因诊断。

资源

GeneReviews 工作人员已选定下列疾病相关支持组织和/或注册机构以保障患者及其家人的利益。GeneReviews 不对其他组织提供的信息负责。有关选择信息的标准请点击此处。

儿童肿瘤基金会（Children's Tumor Foundation）

95 Pine Street

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Phone: 800-323-7938 (toll-free); 212-344-6633

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Email: info@ctf.org

http://www.ctf.org/
My46 特征概况（My46 Trait Profile）

Neurofibromatosis type 2
医学遗传基本参考书国家图书馆（National Library of Medicine Genetics Home Reference）

Neurofibromatosis 2
NCBI基因与疾病（NCBI Genes and Disease)

Neurofibromatosis 2
神经纤维瘤病网络(Neurofibromatosis Network)

213 South Wheaton Avenue

Wheaton IL 60187

Phone: 800-942-6825

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NF2综述（NF2 Review）

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2100 West Third Street

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Phone: 213-483-4431

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Email: mrspetitohead@hotmail.com
NF2共享网（NF2 Sharing Network）

10074 Cabachon Court

Ellicott City MD 21042

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听神经瘤协会（Acoustic Neuroma Association ；ANA)

600 Peachtree Parkway

Suite 108

Cumming GA 30041-6899

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Fax: 877-202-0239 (toll free); 770-205-0239

Email: info@anausa.org

http://www.anausa.org/
儿童肿瘤基金会：通过研究消除神经纤维瘤（Children's Tumor Foundation: Ending Neurofibromatosis Through Research)

95 Pine Street

16th Floor

New York NY 10005

Phone: 800-323-7938 (toll-free); 212-344-6633

Fax: 212-747-0004

Email: info@ctf.org

Schwannomatosis
Medline Plus

Neurofibromatosis

分子遗传学 Molecular Genetics

在分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于 GeneReview：下表可能包含更多的最新信息。—ED.

表 A.

神经纤维瘤病2型：基因数据库

Gene	Chromosome Locus	Protein	Locus Specific	HGMD
NF2	22q12?.2	Merlin	NF2 database	NF2

: 数据编辑自以下标准参考资料：基因引自 HGNC; 染色体座位、位置名、关键区域、互补群依据 OMIM; 蛋白质根据 UniProt. 有关这些数据库（位点特异，HGMD）的描述点击此处。

Table B.

OMIM中神经纤维瘤病条目 (View All in OMIM)

101000	NEUROFIBROMATOSIS, TYPE II; NF2
607379	NEUROFIBROMIN 2; NF2

基因结构. NF2 基因跨越110 kb，由16个组成型外显子和一个可变剪接的外显子构成。NF2表达广泛，编码7、4.4和2.6kb三种不同长度的mRNA。有关基因和蛋白质信息详细总结见表A。

良性变异. 无高频NF2良性变异被报道，即使在密码子的摆动位置。

致病突变. 至少有200种不同的NF2的致病突变被报道，其中大部分是单核苷酸变异 [Legoix et al 2000, Baser 2006]。

除了选择性剪接的外显子16和17外，在NF2其他所有外显子中均已发现多种致病突变。

百分之九十的单碱基变异因直接变为终止密码子、或造成移码、或影响剪切而形成提前终止密码子导致截断蛋白的产生。这些证据支持"NF2蛋白功能丧失是肿瘤发生所必需" 的观点。CGA密码子中C变为T的致病性无义突变频繁发生。
少于10%的致病突变为框内缺失和错义突变，这表明特定的功能域的改变可能破坏NF2肿瘤抑制活性 [Baser et al 2006]。

正常基因产物. NF2蛋白产物由于与细胞骨架相关蛋白4.1家族高度同源性而被命名为“merlin” (来自"moezin-ezrin-radixin-like protein"中单字母缩写)。此外，认同其在预防神经瘤形成中的作用，另一个名字神经膜蛋白（schwannomin）已经被提议作为NF2的命名。

所有的4.1家族成员在N末端有一个约270个氨基酸同源结构域。在NF2及其高度同源蛋白中，该结构域后为一段长的α-螺旋链和带电荷的C端结构域。4.1蛋白是本族中研究最多的成员，在红细胞中通过膜结合蛋白、血型糖蛋白及阴离子通道与细胞骨架的血影肌动蛋白框架相连接，在维持膜的稳定性和细胞形态中起着至关重要的作用。4.1蛋白是该蛋白家族中唯一已知致病突变的成员（遗传性椭圆形红细胞增多症）。

NF2存在两种主要的选择性剪切蛋白产物。剪切体1由595个氨基酸组成，包括外显子1到15、及17外显子。剪切体2包括选择性剪接外显子 16，编码的11个新的氨基酸取代了剪切体1中的16个氨基酸残基，形成一个不同的C端。也有其他预测的非主流的选择性剪接产物被报道。

虽然NF2蛋白功能仍然没有完全清楚，最近的研究表明，“merlin”蛋白可以协调生长因子受体信号转导和细胞粘附过程。使用不同类型细胞不同的组织特异活性提研究解释了哺乳动物中NF2缺乏相关肿瘤发生的独特疾病谱 [McClatchey & Giovannini 2005]。

异常基因产物. 异常的NF2蛋白可由体细胞或组成型致病突变所引起。

虽然源自致病性错义突变的非截短蛋白产物可能有部分功能，但NF2截短蛋白产物基本上没有被成功证实。这种现象被认为是由于提前终止密码子突变触发了无义介导的蛋白降解机制而导致产物缺乏；然而，这并不能解释为什么这类患者的症状比整个基因缺失的患者更为严重。

参考文献

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Chapter Notes

Author History

D Gareth Evans, MD, FRCP (2004-present)
Mia MacCollin, MD; Harvard Medical School (1998-2004)

Revision History

18 August 2011 (me) Comprehensive update posted live
19 May 2009 (me) Comprehensive update posted live
6 June 2006 (me) Comprehensive update posted to live Web site
6 April 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
29 October 2001 (me) Comprehensive update posted to live Web site
14 October 1998 (pb) Review posted to live Web site
5 August 1998 (mm) Original submission

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