临床特征.

脊髓小脑性共济失调36型（Spinocerebellar ataxia type 36，SCA36）以发病晚、缓慢进行的小脑综合症典型伴有感觉神经性听力丧失为特征。其他共同特征包括肌肉萎缩和去神经支配，特别是舌头，以及锥体征，从而与运动神经疾病相重叠。随着疾病的进展，轻度的额叶-皮质下情感和认知减退可能会出现。大脑MRI结果显示小脑蚓体在最初阶段萎缩，后来演变成橄榄体脑桥小脑的萎缩模式。

诊断/检测.

诊断怀疑为该疾病是基于没有主因引起小脑功能障碍的临床发现。常染色体显性遗传的家族史支持这一诊断，包括单发的病例（即在一个家族中单一发生）。 诊断的确认依赖于检测NOP56基因中异常六聚核苷酸GGCCTG的重复扩增。 受影响的个体通常具有650或更多个重复的等位基因。 这样的测试基本上可检出100％受累的个体。

患者管理.

对症处理： SCA36的治疗需要多科室专科医 生的协作，侧重于日常运动和物理治疗，注意步态和平衡、体重控制和步行辅助，以促进行走和运动。职业疗法、言语治疗和通信设备可帮助勾引障碍患者进行精细 的运动协调。听力损失可能需要使用助听器或人工耳蜗，以及听力康复训练。认知治疗、抑郁症治疗和心理支持可以解决情绪和认知能力下降的问题。生活空间可能 需要帮助创建无障碍空间。
继发性并发症预防：膳食评估和喂养治疗计划可以改善吞咽困难并降低误吸的风险。
监测：至少每年由神经科医师进行评估，或者如果临床表现出进展时需更频繁。耳鼻喉科医生每年或每两年进行一次评估，以监测可能出现的听力损失。言语和走动需进行监测。
应避免的药物/环境：已知影响小脑功能的酒精和药物，以及影响听觉功能的药物。避免听力损伤（例如，耳机的使用，嘈杂的环境）。

遗传咨询.

SCA36以常染色体显性遗传方式遗传。完全外显，但受年龄影响。受累的个体的后代有50％的几率继承NOP56致病性变异。 如果在受影响的家庭成员中鉴定了致病性变异体，则对于高风险的孕妇需进行产前检测。

提示性发现

临床怀疑是脊 髓小脑性共济失调36型（Spinocerebellar ataxia type 36，SCA36）应具有如下非特异性临床表现：

• 迟发性小脑性共济失调（通常在40至60岁之间），进展缓慢
• 步态不平衡后的构音障碍和四肢共济失调
• 缓慢进行性感音神经性听力损失（sensorineural hearing loss，SNHL）通常在小脑表现出症状的几年后才开始发病。
  • 可通过纯音测听发现超过2500Hz的频率下降≥40dB
  • 脑干听觉诱发电位出现波I和波II的波幅消失或减少的表现，这个表现符合感觉神经性听力损失[García-Murias et al 2012, Ikeda et al 2013].
• 舌头萎缩和肌纤维自发性收缩，在一些案例中还有运动神经元退化的附加迹象 [García-Murias et al 2012, Ikeda et al 2012]。
  注：周围运动和感觉神经的传导速度通常在正常范围内。 体感诱发电位可能在刺激下肢后显示轻度异常[García-Murias et al 2012]。
• 其他临床特征可变地存在：注视引起的眼球震颤、眼睑下垂、振动感降低和认知功能障碍
• 脑MRI：初期上蚓部萎缩，中期全脑小脑萎缩，晚期橄榄体脑桥小脑萎缩
  • 小脑萎缩是常规表现，通常从上蚓部开始，进展到脑半球。
    脑桥和髓质受累伴随第四脑室皮质下的萎缩和扩张在较晚期以橄榄体脑桥小脑退化的模式表现；然而，在SCA36中未观察到其他神经退行性疾病的以脑干T2加权信号为特征的“交叉征”。
  • 脑白质异常一般不是这种疾病的特征。
  • 晚期病例可见皮层脑萎缩（特别是额叶区域）[Abe et al 2012, García-Murias et al 2012, Ikeda et al 2012]。
• 家族史为常染色体显性遗传模式。值得注意的是，由于迟发性和/或轻度表现，这种疾病在前几代可能不被察觉。因此，在那些已观察到SCA36的家族所在地域内，如果有未确诊的共济失调的单发的病例（即在家族中单个个体发病），也应当考虑SCA36的可能性（见发病率）[García-Murias et al 2012, Sugihara et al 2012]。

确诊

SCA36的诊断是建立证明先证者的NOP56基因的第一个内含子上有致病（全外显率）的6碱基(GGCCTG)n重复。见表 1。
等位基因大小

• 正常等位基因. 3-14个GGCCTG重复。截至目前发表相关的人群筛查较少。以下可能是人口特异性差异，但也可能反映不同的基因分型方案。
  • GGCCTG重复的数量从3-14个，具有9个重复的等位基因在北欧背景的人群中最常见[García-Murias et al 2012, Sarto et al 2013, Figley et al 2014]。
  • Kobayashi et al [2011]报道了在日本健康人中正常的等位基因重复数量是3-8个。
• 意义不确定的等位基因. 15-650个重复的等位基因是否正常，具扩增倾向或致病性需要研究去阐明。
• 致病性（全外显率）等位基因. 650或更多的GGCCTG重复。迄今为止报道的最大的致病等位基因估计包含约2500个六核苷酸重复序列[Kobayashi et al 2011, García-Murias et al 2012]。

临床描述

第一次通过临床观察提出存在独特的新型脊髓小脑性共济失调——后来认定为脊髓小脑性共济失调36型（SCA36）——是来自两个相互独立的报道，一个来自日本的Ohta et al [2007]、一个来自Arias和来自加利西亚（西班牙西北部）的家族的合作者[Arias et al 2008]。 在加利西亚患者[Arias et al 2012, García-Murias et al 2012]和首次报道分子缺陷的日本家族[Kobayashi et al 2011, Ikeda et al 2012]中对SCA36的主要表型进行了详细报道。 对SCA36的临床表现的进一步了解来自日本、西班牙和意大利更多病例深入表型的报道[Sugihara et al 2012, de Fábregues et al 2013, Sarto et al 2013]。

50岁左右（平均53岁，范围在29-65岁之间）的SCA36的患者表现出中度小脑性共济失调，并伴有构音障碍，四肢共济失调和听力受损。受累的个体被注意到的第一个症状通常是不平衡，行走时缺乏稳定性。疾病进展缓慢，大多数受累个体在疾病发作十年后仍能够独立行走。

构音障碍，表现在大约90％受累的个体中，事实上大部分是共济失调的。然而，在晚期疾病中，声音获得了与延髓和/或类延髓功能障碍相关的混杂质量。
实际上，所有患者均存在四肢小脑体征，表现为辨距障碍和轮替运动障碍。

在庞大的西班牙家族中，将近80%受累的个体存在感觉神经性听力损失（Sensorineural hearing loss，SNHL），表明听力损失可能是SCA36的临床表现[García-Murias et al 2012]。然而在后续两个相互独立的研究[Ikeda et al 2013]中证实，SNHL在其他SCA36的案例中较不常见[Sugihara et al 2012]。
尽管SNHL的确切发病时间难以确定，但受累的个体在出现步态不平衡后的十年内会表现出听力缺陷。 在一些情况下，听力损失可能出现在小脑症状之前，可能是由于额外的环境因素（例如声损伤）造成的。

听力损失通常进展缓慢，从轻度到中度的损伤可能需要生命的60-70年。在疾病的后期阶段，听力损失可能是严重的，导致言语交流严重残疾。Ikeda et al [2013]发现听力丧失的严重程度与小脑性共济失调评定量表（Scale for the Assessment and Rating of Cerebellar Ataxia，SARA）的评分之间存在统计上的显著相关性，并且与疾病表现发病年数有关。
大约有50％的SCA36患者存在眼球震颤和/或水平扫视异常。大约10％的患者有眼睑下垂。也存在纵向和横向的注视限制[Ohta et al 2007]。

运动神经元的退化是常见的，包括牵连上运动神经元和下运动神经元。在一些系列案例中，高达60％-70％的个体表现出舌肌萎缩和肌束震颤[García-Murias et al 2012, Ikeda et al 2012]。 轻度或中度神经源性吞咽困难（主要是液体）可能是明显的，通常在发病后期显现。在一些个体中已经注意到更突出的延髓症状[Ohta et al 2007]。鼻饲或经皮喂养的最终需要是非常罕见的，仅可能在一些非常晚期的疾病患者中考虑使用。这与较下部神经元受累而言，上部神经元受累（通常导致比下部运动神经元受累不太严重的表现）更可能是SCA36中延髓症状原因的事实相一致[García-Murias et al 2012, Sugihara et al 2012]。
来自日本一些家族的报道显示，显著的萎缩和肌束震颤影响了躯干和四肢的骨骼肌[Ikeda et al 2012]；然而，这些发现在其他病例的评估中并不明显[García-Murias et al 2012, Sugihara et al 2012]。

上运动神经元（锥体）通常包括反射亢进和巴宾斯基征，而显著的软弱和强直状态（速度依赖的被动肌张力抵抗）是罕见的。

认知下降通常是轻度至中度，主要是以额叶功能障碍模式。

情绪变化包括冷漠或抑郁症也可能存在。

其他. 在SCA36最大的系列研究中没有描述感觉障碍，自主神经异常和锥体束外表征，因此，这些表型似乎很少见[García-Murias et al 2012, Ikeda et al 2012, Sugihara et al 2012]； 然而，在极少数情况下肌张力障碍和帕金森症已有报道[Miyashiro et al 2013, de Fábregues et al 2013]。
功能性脑成像. 单光子发射断层显像99mTc-ECD-SPECT研究显示，在少数患者发病早期表现为小脑低灌注，以及晚期皮质血流量减少，尤其是在额叶区[Abe et al 2012]。

组织病理学. 在小脑中的浦肯野层和齿状核中观察到细胞损失。在舌下神经核和颈脊髓前角观察到神经元密度降低。运动神经元中的Bunina型嗜酸性细胞质内含物（如在肌萎缩性脊髓侧索硬化症中所见）未被检测到[Ikeda et al 2012]。

基因型-表型相关性

先证者. 一般而言，具有NOP56的GGCCTG六核苷酸重复扩增的个体呈现迟发型小脑综合征，其具有或不具有一些附加特征（参见自然史）。根据迄今为止报告的100个病例，SCA36在临床表现上表现出相当具有特征的表型，其变异性有限。

尽管在六核苷酸重复扩增数目较大的个体中观察到更早发病和更严重的症状的趋势，但迄今为止下列数据之间没有显现出统计学上显著的相关性，包括：

• 等位基因大小和发病年龄[Kobayashi et al 2011, García-Murias et al 2012]；
• 小脑性共济失调评定量表（Scale for the Assessment and Rating of Cerebellar Ataxia，SARA）的评分[Ikeda et al 2012]；
• 认知或情感障碍[Abe et al 2012]。

欲了解更多信息，请参阅分子遗传学，分子遗传学发病机制。
风险个体. 发病年龄，疾病严重程度，特定症状和疾病进展各不相同，无法通过家族史或NOP56的GGCCTG六核苷酸重复大小进行预测。

外显率

从迄今报道的家族中，NOP56的GGCCTG六核苷酸致病性等位基因似乎是完全外显率，但是与年龄有关。尽管SCA36的首次临床表现通常大致在45到55岁之间，但年龄范围可宽泛至30到65岁。

Sugihara et al [2012]确定了一些单发的共济失调病例（即家族中散发）的NOP56扩增，并提示可能是由于致病性等位基因的外显率降低所致。另一方面，来自不同研究的日本300名个体[Kobayashi et al 2011]和来自西班牙的234名个体[García-Murias et al 2012]的一般人群对照中均未检测到NOP56的扩增。

据报道称，一些SCA36患者的父母在生活到非常高龄的情况下仍然没有任何疾病迹象[García-Murias et al 2012]。虽然这个结果可以通过遗传早现或外显率降低来解释，但是来自已故个体的回顾性临床数据必须进行谨慎解释。因此，为了解决疾病外显问题，需要对SCA36进行多代家系的进一步调查。

遗传早现

由核苷酸重复序列的异常扩增引起的许多神经退行性疾病的特征是遗传方面的遗传早现（即，连续世代中疾病表现的严重性增加和发作提前）。在少数父母和后代数据可获取的SCA36大家族中没有观察到SCA36预期的统计学显著证据[Kobayashi et al 2011, García-Murias et al 2012, Ikeda et al 2012]。尽管在一个家族的连续世代中平均发病年龄稍微降低（平均52.4岁对比先前56.3岁）[García-Murias et al 2012]，意识的提升也可能成为一个混杂因素。

命名Nomenclature

当Arias et al [2008]描述了来自加利西亚的大量受累的个体并提出这是一种新型共济失调（后来被确定为SCA36）时，他们以大西洋地区之后的地名将该病称为“Costa da Morte共济失调”。

同样地，由于许多SCA36的日本患者居住在日本西部地区Chugoku的Asida河附近，研究者将这种疾病称为“Asidan共济失调”[Abe et al 2012, Ikeda et al 2013]。

发病率

脊髓小脑性共济失调的类型在不同的国家有所不同。一般来说，SCA3是世界上最常见的SCA[Sequeiros et al 2011]，而SCA10在墨西哥更为普遍[Matsuura et al 2002]，而SCA7是斯堪的纳维亚地区最常见的SCA[Johansson et al 1998]。来自西班牙的少数研究显示SCA2和SCA3在常染色体显性遗传脊髓小脑性共济失调中的频率相似（介于15％和30％之间）[Pujana et al 1999, Infante et al 2005]。

迄今为止至少报道了100个SCA36家族，专门研究SCA36患病率的研究尚未进行。 SCA36的患病率在不同的国家有所不同，可能有受累的家庭的地域性集群。
在西班牙西北部（加利西亚），SCA36是最常见的脊髓小脑性共济失调，占成年人发病性共济失调未选择患者的6.3%，其次为4.4%的SCA2，而SCA1、SCA3或SCA7占比小于2%。当严格挑选被认为是脊髓小脑综合征并明确为常染色体显性遗传的指标病例时，SCA36的比率高达21.3%[García-Murias et al 2012]；然而，鉴于严格的确定标准，比率具有被高估的可能性。

鉴于加利西亚移民到拉美国家的历史悠久，这种发病率对南美洲尤为重要。事实上，García-Murias et al [2012]研究中的家族成员已经移居阿根廷、乌拉圭、智利和墨西哥。

SCA36的患者仅在除加利西亚以外的西班牙地区报道过。作者注意到至少有三名来自西班牙其他地区的不相关受累的个体，包括de Fábregues et al [2013]报道的案例和尚未发表的案例[作者，个人观察]。 这些人之间是否存在祖源关系尚不清楚。
在日本，由不同作者发现的SCA36在脊髓小脑性共济失调中的比例为0.6%至3.6%，这取决于是否考虑所有具有SCA的个体或仅为常染色体显性遗传的SCA的个体[Kobayashi et al 2011, Sugihara et al 2012]。因此，在日本人的共济失调中，SCA36的比率相对较低，远低于SCA6（∼14%）、SCA3（∼11%）、SCA31（8%∼17%）和DRPLA（∼5%），也低于其他SCA类型[Sakai et al 2010, Sugihara et al 2012] （见遗传性共济失调的概述）。

在其他国家

• 英国. 来自英国的269名遗传共济失调个体未在其他能引起SCA的常见检测基因中筛查出变异，因此未能确定引起SCA36的NOP56扩增[Hersheson et al 2012]。
• 葡萄牙. 鉴于其在加利西亚地区附近，十分有趣的是没有在100个葡萄牙共济失调家族中检测到NOP56的GGCCTG扩增，这些家族先前没有进行过分子诊断[Loureiro et al 2013]。
• 意大利.Sarto et al [2013]报道，在那些用其他常规SCA相关基因检测没有检出变异的常染色体显性的共济失调家族中，SCA36约占3％。
• 波兰. SCA36的五个家族被鉴定[Sulek et al 2013]。

总之，SCA36在全球的分布在很大程度上还不清楚。迄今为止报道的大多数家庭来自西班牙西北部或日本西部，其他地区如意大利或波兰可能有一些集群，而在其他国家几乎没有发现个案。

初次诊断后的评估

为了确认脊髓小脑性共济失调 36型（spinocerebellar ataxia type 36，SCA36）的疾病程度和个体确诊需求，建议如下：

• 具有适当评分方案的神经系统检查：
  • 小脑性共济失调评估和评分量表（Scale for the Assessment and Rating of Cerebellar Ataxia，SARA）用于监测疾病的严重程度。
  • 小型精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）可能足以用于最初的神经检查；然而，随着疾病的进展，其他更加特异针对评估额叶-皮质下功能的认知测试可能更为合适。
• 由耳鼻喉科医生和听力学家进行检查，重点在于对听力功能障碍的程度和解剖学上的全面表征。

• 临床遗传会诊和遗传咨询

SCA36诊断后，不需要额外的脑MRI检测；但是，它可以用于对后续评估的补充。

对症治疗

目前还没有SCA36的具体治疗方法。 治疗方法应该是多学科交叉的，包括以下内容：

• 改善步态、平衡和精细运动协调的物理和职业治疗。应该特别注意日常生活的活动。
  定期的物理锻炼和体重控制，以减少未来的平衡和行走问题的影响
• 助步器用以辅助步行和活动。使用轮椅很少见；然而，在晚期疾病阶段可能是必要的。需适应无障碍的生活空间。

• 言语治疗和通信设备将有助于构音障碍的患者。

• 膳食评估和喂养治疗计划，以改善吞咽困难和降低误吸的风险
• 根据听力损失的严重程度和听觉系统不同水平的相对损伤情况，在个案的基础上考虑使用助听器。在SCA36中使用人工耳蜗的实用性仍然是未知的；然而，他们已经提出了在其他神经退行性共济失调中的中枢听觉损伤使用人工耳蜗[Frewin et al 2013]。听觉康复和言语治疗可以帮助提高从背景声音中区分单词和语音模式的能力，同时还在治疗方案中考虑构音障碍的患者。
• 通过认知疗法、抑郁治疗和心理支持来管理情绪和认知功能衰退。

监督

SCA36确诊后，建议进行以下常规监测：

• 至少每年由神经科医生进行评估，或者如果症状正在进展，则需更加频繁
• 每年或每两年由耳鼻喉科医生进行一次听力损失的检测或监测
• 言语和走动的监督

在NOP56扩增检测结果为阳性的症状前患者中，在40-45岁开始监测神经系统状态和听力是合适的。

试剂/环境避免

需避免以下：

• 酒精以及对小脑功能（例如苯妥英，卡马西平，甲硝唑，胺碘酮，锂）或内耳（例如水杨酸盐）可能有副作用的药物。
• 工作和日常生活中的环境噪音（例如，通过耳机直接聆听大声的音乐或视频）。

亲属风险评估

有关亲属风险评估相关的遗传咨询，请参阅遗传咨询。

正在研究的方法

搜索ClinicalTrials.gov获取关于更大范围疾病和病症临床研究的信息。注：可能没有关于该疾病的临床试验。

遗传模式

脊髓小脑性共济失调36型（spinocerebellar ataxia type 36，SCA36）是常染色体显性遗传。

家系成员风险

先证者的父母

• 大多数被诊断为SCA36的患者都有受累的家长。
• SCA36的先证者可能由于新发致病性变异导致疾病。由于单发的病例（即家族中单独发生）尚未得到足够的评估，以确定致病性等位基因是否为新发变异，所以由新发致病变异体引起的SCA36比例是未知的。
• 对具有明显的新发致病性等位基因的先证者父母的评估建议包括分子遗传学检测，以确定是否存在NOP56的GGCCTG六核苷酸扩增。父母的评估可以确定曾经由于较温和的临床表征和/或缺乏对小脑疾病症状的认识未被诊断出的受累的个体。因此，只有在进行适当的评估之后才能确定明显的阴性家族史。

注意：虽然大多数被诊断患有SCA36的个体有一个受累的父母，但家族史似乎都呈现阴性，这是由于没有认识到家庭成员的疾病，父母在症状出现之前过早死亡以及患病父母晚期发病等因素。
先证者的近亲

• 先证者的的患病风险取决于先证者父母的遗传状态。
• 如果先证者的父母一方是受累的或具有NOP56的GGCCTG六核苷酸重复扩增，近亲遗传到该致病性等位基因的风险为50％。
• 在临床上不受累父母的先证者的近亲SCA36的患病风险依然是增加的，因为外显率是与年龄相关。

先证者的后代.SCA36个体的后代有50%的几率遗传致病性等位基因。 在传递过程中，GGCCTG六核苷酸扩增可能比来自受累的父母的NOP56等位基因更长或更短。
其他家庭成员. 其他家庭成员的风险取决于先证者父母的遗传状态。如果父母一方有NOP56 GGCCTG六核苷酸重复扩增和/或受累的，他或她的家庭成员可能处于患病风险中。

遗传咨询相关问题

使用分子遗传学检测中描述的技术可以检测无症状成人的SCA36患病风险。这样的检测对预测无症状个体的发病年龄，严重程度，症状类型或进展速度是我无效的。在对高危人群进行SCA36的检测时，首先应对受累的家庭成员进行检测，以确定家庭中SCA36的分子诊断。
在没有明确症状的情况下，检测NOP56 GGCCTG扩增重复致病性等位基因是一种预测性检测。有风险的无症状成年家庭成员可能会寻求测试，以便对生育、生活方式、财务事宜和职业或职业规划作出个人决定。其他人可能有不同的动机，包括简单的“需要知道”。有风险的无症状成年家庭成员的检测通常包括预测试访谈，其中包括评估寻求检测的动机，个人对SCA36的认识，阳性和阴性检测的可能影响结果和神经系统状态。对于那些正在寻求检测的人，应该就他们在健康、生命和残疾保险覆盖范围、就业和教育歧视以及社会和家庭互动改变等方面可能遇到的问题进行咨询。另一个需要考虑的问题是对其他家庭成员患病风险状态的影响。应当征得知情同意和记录保密。检测结果为阳性的个体需要安排长期随访和遗传咨询。

对年龄小于18岁的有风险无症状个体进行检测。共识认为，年龄在18岁以下的具有成人发病疾病风险的个体不应该在没有症状的情况下进行检测。 反对这种检测的主要理由是，它剥夺了个人对知情和不知情的选择权，它在家庭和其他社会环境中提升了遭受耻辱的可能性，并且可能会产生严重的教育和职业影响。

家庭中有明显新发致病性变异的考虑.当SCA36患者的父母都没有致病性NOP56的GGCCTG六核苷酸重复扩增或60岁以上但没有疾病的临床证据时，致病变异体可能是新发变异。根据目前的认识，不能排除正常或接近正常大小的NOP56等位基因会扩增到完全突变的可能性。可能的非医学解释包括非生物学父亲或孕妇（例如辅助生殖）或不公开的领养亦可解释。

家庭计划

• 确定遗传风险和产前检测可行性讨论的最佳时间是在怀孕前。
•  向受累的或有患病风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论后代潜在风险和生育选择）是合适的。 

DNA银行用以储存DNA（通常从白细胞中提取），以备将来使用。因为测试方法和我们对基因、等位基因变体和疾病的理解可能会在将来得到完善，所以应考虑对受累的个体的DNA进行存储。

产前检查和胚胎植入前基因诊断

 一旦在受累的家庭成员中鉴定出NOP56的GGCCTG六核甘酸重复扩增，则可以对患病风险增加的孕妇提供产前检测，以及植入前遗传诊断也是可行的。 

分子遗传学致病机理

SCA36是由NOP56基因第一个内含子中的非编码GGCCTG重复的致病性扩增所致。该基因编码与NOP1和NOP58相互作用形成60S核糖体亚基的大小为56-kd的核仁蛋白56（nucleolar protein 56，Nop56p）。Nop56p属于涉及核糖体RNA甲基化和rRNA前体加工的NOP5/NOP56蛋白家族[McKeegan et al 2009]。Nop56p对于Myc诱导的细胞转化是必需的，并且在肿瘤形成中被过度激活[Cowling et al 2014]。然而，SCA36的致病机制，包括Nop56蛋白的功能障碍是否真正涉及致病仍然是未知的。
C9orf72 ALS/FTD综合症也是由C9orf72基因第一个内含子中的六核苷酸重复致病[DeJesus-Hernandez et al 2011, Renton et al 2011]。C9orf72扩增通常与下运动神经元疾病相关，也可能导致小脑表现[Simón-Sánchez et al 2012, Whitwell et al 2012]；然而，这种扩增在共济失调个体中似乎是不常见的[Fogel et al 2012]。扩大的致病性等位基因的存在似乎并没有改变那些来自未检测到新NOP65剪接变异体的个体的细胞中NOP65的转录水平和蛋白水平。已经提出了许多RNA代谢改变的毒性作用的多种机制用于阐释重复扩增类疾病。

• 内含子的扩增诱导类淋巴母细胞系中核内RNA聚集的形成，这可能通过对剪接和其他转录因子的隔离或失活来破坏正常转录[Kobayashi et al 2011]。RNA聚集现象也在其他SCAs[Daughters et al 2009, Sato et al 2009]、 在肌强直性肌营养不良1型和2型以及亨廷顿舞蹈症中出现[Rudnicki et al 2007]。
• 另一个关于SCA36致病性可能机制的假设来自重复扩增使microRNA水平受累的证据。Kobayashi et al [2011]发现位于重复序列下游的基因MIR1292在患者细胞中下调。MIR1292是位于重复区域下游的基因，其在病人细胞中表达下调。
• 异常翻译产物可能来源于延伸重复序列（重复相关的非ATG（RAN）启动的翻译）的两个不同阅读框——正如其他重复扩增疾病机制[Cleary & Ranum 2013]——尚未在SCA36证实。
• 局部染色质结构和表观遗传修饰的变化也可能发挥作用[Dion & Wilson 2009]，并可能影响附近的基因。例如，在NOP56的上游是TMC2，这是一种主要在内耳表达的基因，因此可能对听觉功能至关重要。TMC1的致病性变异体引起听力丧失[Kurima et al 2002, Tlili et al 2008]。SCA36患者TMC2功能障碍是否成为感觉神经性听力损失的致病基础尚不清楚。

未来的研究需要更详细的措施来充分理解SCA36中的基因型-表型的关系。 研究的局限性包括：

• 测量大重复扩增的精确重复大小需要劳动密集型，操作者依赖的检测方法，如Southern印迹分析。
• 外周血细胞中测量的NOP56重复大小是否反映受累的组织中的实际重复次数，这是不明确的
• 发病年龄难以确定，并且在慢性进行性神经退行性疾病中容易出现确定性偏倚。
• 许多神经学发现（例如不平衡、震颤、认知）的严重性评分是基于检查者之间（和其他来源）的显著多变性的临床量表。

基因结构.NOP56包含12个外显子共5786 bp。编码区有1782 bp长（NM_006392.3）。可变剪接产生的NOP56异型体目前还没有全部明确。多于650个 (GGCCTG)n致病性重复位于NOP65的第一个内含子上。位于致病性重复上游44 bp处6-bp插入缺失多态性（rs28970277）的有无需要在引物设计和基因型判断的时候进行考虑。基因和蛋白信息的具体汇总，请见表 A，基因。
良性等位基因变异体. 正常等位基因的GGCCTG重复长度是3-14个；9个重复的等位基因是最常见的[García-Murias et al 2012, Sarto et al 2013, Figley et al 2014]。正常等位基因在两代间的传递是稳定的。
意义不确定的等位基因. 有关15-650个重复的GGCCTG等位基因的临床意义（如果有的话）仍有待确定。在普通人群中没有观察到这个重复大小范围内的等位基因[García-Murias et al 2012, Sarto et al 2013, Figley et al 2014]。
致病性等位基因变异体. 具有650个或更多的GGCCTG重复扩增的等位基因已在不同的种族背景中进行了描述，包括来自日本和一些欧洲国家的患者（见患病率）。迄今为止没有报道SCA36分子缺陷的种族特异性变异体或特征。

重复引物PCR（Repeat-primed PCR，RP-PCR）可以检测扩增的六核甘酸(GGCCTG)重复的有或无。RP-PCR可以评估几十个重复范围内的等位基因重复的数量；然而这项检测SCA36等位基因大小技术的效果尚未被确认[van der Zee et al 2013]。对于较大的等位基因，RP-PCR技术仅用于确定致病性等位基因的存在，而不是等位基因的大小。RP-PCR是检测较大的核苷酸重复扩增的常用方法[Warner et al 1996]。
重复不稳定性。对于处在确定致病范围（> 650个）的六核苷酸GGCCTG重复的大扩增，其大小在世代传递中是不稳定的。尽管我们GGCCTG重复数目的增加和减少都被观察到，但重复数目的增加更为常见。因此，NOP56 GGCCTG扩增的大小可以在同一家族的成员中出现变化。目前还不清楚重复不稳定性是否会影响以及如何影响表型。

• García-Murias et al [2012]在对大型加利西亚家族的研究中报道了等位基因大小在连续三个世代的平均增加速度为1.8 kb，从约1230个重复到约1530个重复不等（即增加约300个重复）。如果扩增变异是从父亲那里遗传来的，则个体的等位基因大小会比从母亲那里遗传来的更大[García-Murias et al 2012]。
• 在母系传递中，Decrease in 等位基因重复数目的减小也被观察到，尤其在母系传递中[García-Murias et al 2012]。

正常的基因产物. 核仁蛋白56（也称为核仁蛋白5A）具有594个氨基酸（NP_006383.2），分子大小为56 kD。 Nop56p属于含有Nop结构域和核糖体生物合成所需的α-螺旋核糖核蛋白结合模块的蛋白家族[Hayano et al 2003, Liu et al 2007]。见分子遗传学发病机制。
异常的基因产物. NOP56（GGCCTG）n重复扩增诱导RNA聚集并将之与RNA结合蛋白SRSF2隔离。另外，位于GGCCTG重复序列3'端19 bp的microRNA的MIR1292的转录也显著降低[Kobayashi et al 2011]。见分子遗传学发病机制。

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作者注释

圣地亚哥桑塔利亚研究所（Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago，IDIS）的神经遗传学研究组是一个由临床神经病学家、遗传学家、分子生物学家和心理学家组成的多学科团队。 该研究组的主要研究兴趣是：

• 痉挛性截瘫、脊髓小脑性共济失调和其他运动障碍
• 神经退行性疾病和神经肌肉疾病的分子机制
• 应用基因组学，生物信息学和数据库理解基因型-表型的关系
• 转化神经遗传学和遗传咨询的心理和伦理方面

Revision History

• 7 August 2014 (me) Review posted live
• 13 January 2014 (mjs) Original Submission