【初稿】 Gaucher Disease

Gaucher Disease

戈谢病
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, MD and , MA, DPhil, FRCP, FRCPath.

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翻译者：王萍,金润铭

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2020-09-11 09:52:24.

简介


临床特征  戈谢病（GD）包括从围产期致死性疾病到无症状型的系列临床发现。三种主要临床类型（1,2和3）和两种其他亚型（围产期致死型和心血管型）的鉴定可用于确定预后和管理。

GD 1型的特征在于存在骨病（骨质减少，局灶性裂解或硬化病变和骨坏死），肝脾肿大，贫血和血小板减少症，肺病以及原发性中枢神经系统疾病的临床或放射学证据。

GD类型2和3的特征在于存在原发性神经系统疾病;在过去，他们的特征是发病年龄和疾病进展速度，但这些区别并不是绝对的。

  • 在2岁前发病，精神运动发育受限，以及2至4岁死亡的快速进展性疾病被归类为型2型GD。
  • 患有3型GD 的个体可能在两岁之前就已发病，但通常具有更缓慢的进展过程，并且存活到第三或第四个十年。

围产期致死型与鱼鳞病或火棉胶皮肤异常或胎儿非免疫性水肿相关。心血管形式的特征在于主动脉和二尖瓣钙化，轻度脾肿大，角膜混浊和核上性眼肌麻痹。已经发现所有临床亚型的心肺并发症，尽管频率和严重程度不同。

诊断/检测  GD的诊断依赖于证实外周血白细胞或其他有核细胞中缺乏葡糖脑苷脂酶（葡糖神经糖苷酶）酶活性或通过鉴定GBA中的 致病变异。

注意：本GeneReview中使用的葡糖脑苷脂酶的氨基酸编号遵循HGVS推荐的命名法，其包括前39个氨基酸，并且不同于传统的编号系统，其不包括前39个氨基酸。使用HGVS推荐的命名法， p.Asn370Ser命名为p.Asn409Ser，致病变异p.Leu444Pro命名为p.Leu483Pro。

管理  表现形式的处理：在可能的情况下，由综合戈谢中心的多学科团队进行管理。对于未接受酶替代疗法（ERT）或底物减少疗法（SRT）的人，对症治疗包括对于脾肿大和血小板减少症的部分或全部脾切除术。对所有 个体的支持性护理可能包括：为严重贫血和出血输入血液制品;骨痛镇痛药;关节置换术，用于缓解慢性疼痛和恢复功能;和骨质疏松症的抗骨吸收剂，钙和维生素D.

预防主要表现：ERT通常具有良好的耐受性，并提供足够的外源酶来克服分解代谢途径中的阻断，清除储存的底物GL1，从而逆转血液学和肝/脾受累。尽管骨髓移植（BMT）已经在患有严重GD的个体中进行，主要是那些具有慢性神经系统受累的个体（GD类型3），但该方法已经在很大程度上被ERT或SRT取代。 Miglustat可能适用于无法接受ERT的GD型1的有症状个体。 Eliglustat已被证明可以改善或稳定那些原发或从酶替代疗法转换的关键疾病特征。

预防继发性并发症：应与血液学家讨论在患有严重血小板减少症和/或凝血病的个体中使用抗凝血剂，以避免出血过多的可能性。

监督：国际协作戈谢小组注册处（ICGG）和其他小组已发布全面连续监测建议。

需要避免的药剂/情况：中度至重度血小板减少症患者的非甾体类抗炎药。

对有风险的亲属进行评估：对无症状的有风险的亲属进行检测是合适的，以便那些患有葡糖脑苷脂酶缺乏或 的致病变异的患者可以从早期诊断和治疗中受益（如果需要）。

妊娠管理：怀孕会加剧先前存在的症状并引发女性的新症状。患有严重血小板减少症和/或凝血异常的患者在分娩时出血的风险增加。建议在分娩前由血液学家进行评估。由于缺乏关于妊娠期和哺乳期使用eliglustat安全性的研究，因此建议尽可能避免在怀孕期间使用这种药物。

遗传咨询   戈谢病（GD）以方式遗传。 个体的每个同胞有25％的机会受到影响，有50％为无症状的，25％不受影响也不是携带者。 针对致病变异的靶向分析可用于检测高风险群体中的携带者（例如，Ashkenazi Jewish 人）。 因为GD在某些人群中的携带频率很高（例如，在德系犹太人遗产中的个体为1:18），并且p.[Asn409Ser;Asn409Ser]是可变的，所以经历 的个体可被鉴定为。 当家族中的两种致病变异都已知时，可以使用 检测对妊娠风险增加进行产前检测 - 或者如果已知该家族中只有一种或两种 ，则测定葡糖脑苷脂酶活性。


GeneReview 范围

戈谢病: 包括表型
  • Gaucher disease type 1
  • Gaucher disease type 2 (acute)
  • Gaucher disease type 3 (subacute/chronic)
  • Gaucher disease, perinatal-lethal form
  • Gaucher disease, cardiovascular form

诊断

可疑发现

戈谢病（GD）包括从围产期致死性疾病到无症状型的系列临床发现。 对于具有以下中枢神经系统，骨骼，血液学和其他临床发现的组合个体（按年龄），应怀疑GD。 

戈谢病: 临床亚型

年龄亚型累及 CNS 骨髓 1Other
成人Type 1否是
  • 脾大
  • 肝大
  • 血细胞减少2
  • 肺病
婴幼儿Type 2 (急性or婴儿型)
  • 延髓症状
  • 锥状束症状
  • 认知障碍
No
  • 肝大
  • 脾大
  • 血细胞减少2
  • 肺病
  • 皮肤病改变
儿童Type 3 (亚急性; 青少年)
  • 动眼神经失用症
  • 癫痫发作
  • 进行性肌阵挛性癫痫
Yes
  • 肝大
  • 脾大
  • 血细胞减少2
  • 肺病
围产期围产期致死型锥状束症状No
  • 鱼鳞状或胶状皮肤变化
  • 非免疫性水肿胎儿
心血管占优势的变异心血管类型动眼神经失用症Yes
  • 二尖瓣&主动脉瓣的钙化 
  • 角膜混浊
  • 轻度脾肿大
1.

骨质减少，局灶性溶解或硬化病变，和/或骨坏死

2.

贫血，白细胞减少和/或血小板减少症

建立诊断

通过测定外周血白细胞（或其他有核细胞）中葡萄糖脑苷脂酶活性仅为正常的0％-15％或通过鉴定 中的GBA变异（见Table 2）致病性变异，在中确定戈谢病（GD）的诊断。

注意：（1）GBA的分子分析由于存在高度同源的GBAP而变得复杂。 （2）本GeneReview中使用的葡糖脑苷脂酶的氨基酸编号遵循HGVS推荐的命名法，其包括前39个氨基酸，并且不同于传统的编号系统，其不包括前39个氨基酸。使用HGVS推荐的命名法， p.Asn370Ser命名为 p.Asn409Ser，致病变异p.Leu444Pro命名为 p.Leu483Pro。有关使用传统和标准命名法的致病变体的更完整列表，请参见Montfort et al [2004]。

分子测试方法可包括单测试或使用 multigene panel。

单测试

  • 首先进行GBA的序列分析，然后如果仅发现一个或没有，则进行 靶向 deletion/duplication analysis分析。
  • 可以首先对致病变异进行靶向分析，特别是在 Ashkenazi Jewish血统的个体中。
  •  四种最常见的变异占该群体中大约90％的致病变异：
    • p.Leu483Pro （以前称为p.L444P）
    • p.Asn409Ser （以前称为p.N370S）
    • c.115+1G>A （以前称为IVS2 + 1）
    • c.84dupG （以前称为84GG）

    • 在非犹太人群中，相同的四个等位基因占致病变异的约50％-60％。
      注意：患有GD的非犹太人个体往往是复合杂合子，具有一种常见的和一种“罕见的”（见Table 3）或独特的致病变异。

还可以考虑包括GBA和其他感兴趣基因的multigene panel（参见Differential Diagnosis）。 注：（1）必须考虑到高度同源 GBAP的存在的特殊考虑因素。 （2）套餐中包含的基因和用于每种 的测试的诊断 因实验室而异，并且可能随时间而变化。 （3）一些多基因套餐可能包括与本GeneReview中讨论的病症无关的基因; 因此，临床医生需要确定哪个基因套餐最有可能识别病症的遗传原因，同时以最合理的成本用于致病变异的鉴定，减少无法解释表型的基因和致病变异的出现。（4）套餐中使用的方法可包括 , deletion/duplication analysis（可能不包括GBA）和/或其他基于非测序的测试。

Table 2.

用于戈谢病的分子遗传学检测

基因1测试方法方法测试致病性变异占比 2
GBASequence analysis 3, 4~99% 5
Gene-targeted deletion/duplication analysis 6Unknown; likely <1% 7
1.

染色体定位和蛋白质信息见 Table A. Genes and Databases.

2.

有关在该基因中检测到的等位 变异的信息见 Molecular Genetics .

3.

序列分析检测分为良性，可能是良性，具有，可能是致病性或致病性的变异。 致病变异可包括小的基因内缺失/插入和 , , and ; 通常，无法检测到 或全缺失/重复。 对于结果解释时要考虑的问题点击 here.

4.

由于存在高度同源的 （GBAP），必须设计基于 PCR的方法以区分GBA和假基因。 

5.

引起GBA-GBAP重组事件的复杂致病等位基因，如常见的RecNciI，可通过 检测

6.

基因靶向deletion/duplication analysis 检测基因内缺失或重复。 依赖于杂交的方法，例如多重连接依赖性探针扩增（MLPA）或靶向微阵列设计用于检测单缺失或重复，可能无法检测GBA和GBAP之间高同源性区域的缺失或重复。 诸如quantitative PCR，长PCR和Southern印迹的方法可用于检测GBA的缺失/重复。 

7.

已报道缺失3,925个碱基的外显子1-2和5'UTR（GBA特有的区域）和整个[Beutler & Gelbart 1994, Cozar et al 2011] 。

使用四种常见变异的GBA致病变异个体的比例 

变异 1所占比 2, 3
p.[Asn409Ser]+[Asn409Ser]29%
p.[Asn409Ser]+[?]20%
p.[Asn409Ser]+[Leu483Pro]16%
p.Asn409Ser+c.84dupG12%
p.[Leu483Pro]+[Leu483Pro] 46%
p.[Leu483Pro]+[?]3%
p.Asn409Ser+c.115+1G>A3%
1.

Table 5 根据当前的命名法指南提供变异名称和核苷酸变化。

2.

根据戈谢登记处（国际合作戈谢集团[1999年10月]）的1,097名个人的数据。 在这一人群中，94％的人有1型，1％有2型，5％有3型 (见 Clinical Characteristics).

3.

GD 基于ICGG Registry Program提供的的检测率（需要注册）

4.

重组（Rec）等位基因（即 RecNciI ;参见Molecular Genetics）含有2-4个单核苷酸变体（包括p.Leu483Pro），这些变异是由于功能 的外显子9和10之间的基因和重排而产生的。 因此，单独测试p.Leu483Pro变异不允许区分来自Rec等位基因的p.Leu483Pro等位基因，并且可能导致命名的错误 [Tayebi et al 2003]。

临床特征

临床表现

戈谢病（GD）包括从围产期致死形式到无症状形式的一系列临床发现。然而，出于确定预后和管理的目的，通过临床亚型对GD的分类仍然有助于描述广泛的临床发现和呈现的广泛多样性。根据中枢神经系统受累与否分为缺失（1型）或存在（2型和3型）即三种主要的临床类型（见Table 1）。

GD1 型
骨病   骨病的临床或影像学证据发生在70％-100％的1型GD患者中。骨病范围从无症状性骨质减少到局灶性溶解或硬化病变和骨坏死[Wenstrup et al 2002]。可能导致急性或慢性骨痛，病理性骨折和伴有继发性退行性关节炎的软骨下关节塌陷的骨受累通常是1型GD中最令人衰弱的方面[Pastores et al 2000]。

急性骨痛表现为“骨质危象”或深部骨痛发作，通常局限于一个肢体或关节[Cohen 2003]，常伴有发热和白细胞增多但无菌血培养。区域可以膨胀并且温暖触摸;影像学研究可能显示与局部水肿或出血相一致的信号异常; X射线可能显示骨膜隆起（“假性骨髓炎”）[Pastores & Meere 2005]。

传统的X射线照片（X射线）可能显示在股骨远端和骨内膜扇形区域中注意到的托管（锥形瓶）是骨髓浸润的标志。 MRI显示骨髓受累的程度以及纤维化和/或梗塞的存在。通常，骨髓浸润从轴向延伸到附肢骨骼，经常看到更大的受累至骨的近端部位和四肢。除了进展病例外，骨骺通常不受影响。骨密度测定研究能够定量评估骨质减少的程度。

GD中的骨病可能与血液学或内脏问题的严重程度无关。

1型GD中的继发性神经系统疾病  尽管患有1型GD的个体没有原发性中枢神经系统病变，但神经系统并发症（脊髓或神经根受压）可能继发于骨病（例如，伴有椎骨压迫的严重骨质疏松症;长骨骨折后的栓子）或凝血病（例如，脊髓出血）[Pastores et al 2003]。

周围神经病变的发生率可能高于先前认识的[Halperin et al 2007, Capablo et al 2008]。在一项为期两年的前瞻性研究中，招募了103名个体，其中11名（10.7％）被诊断患有感觉运动性轴索性多发性神经病[Biegstraaten et al 2010]。

肝脾肿大  脾脏扩大（即，大小为1,500-3,000cc，而普通成人为50-200cc），导致与全血细胞减少相关的脾功能亢进（即贫血，白细胞减少和血小板减少症）。脾脏梗塞可导致急性腹痛。由于脾脏破裂，很少会出现急性手术紧急情况[Stone et al 2000b]。

虽然肝硬化和肝功能衰竭很少见，但肝脏肿大很常见[Ayto et al 2010]。

血细胞减少症   血细胞减少在未经治疗的GD中几乎是普遍的。贫血，血小板减少和白细胞减少可同时或独立存在[Zimran et al 2005]。 GD中的血细胞减少模式取决于脾脏状态。

低血小板计数可能由脾功能亢进，脾脏血小板聚集或骨髓浸润或梗塞引起。还报道了免疫性血小板减少症，尽管采用GD特异性治疗，但应该排除持续性血小板减少症患者的血小板减少症。血小板减少症可能与容易瘀伤或明显出血有关，特别是在创伤，手术或怀孕时。在出现凝血异常的情况下，出血的风险可能会增加。

贫血可能由脾功能亢进，血液稀释（例如妊娠），缺铁或B12缺乏引起，并且在晚期疾病中，由于戈谢细胞浸润或髓质梗塞引起的骨髓衰竭导致红细胞生成减少。

白细胞减少症很少严重到需要干预。已报道缺乏中性粒细胞功能。

凝血异常   获得性凝血因子缺乏包括低度弥散性血管内凝血和特定遗传性凝血因子缺乏（例如，德系犹太人中的因子XI缺乏）。对埃及1型GD患者的调查揭示了多种凝血因子异常（纤维蛋白原，因子II，VII，VIII，X，XII）[Deghady et al 2006]。在正常血小板计数存在的情况下，血小板聚集异常可能导致出血素质 [Linari & Castaman 2016]。

肺部受累   可以观察到以下情况:

  • 间质性肺病
  • 肺泡/肺叶硬化
  • 肺动脉高压（PAH）; 在患有肝病的个体中有完善的记载，可能是由于无法解毒肠源性因子的结果，这些因素以某种方式对肺内皮产生不利影响并导致肺动脉高压。 PAH也可发生于没有肝病的GD患者[Mistry et al 2002]。 在一项对14名PAH患者的研究中，GD诊断的中位年龄为36岁（22-63）。 女性占优势（比例为5：2），本报告中的所有个体均接受了脾切除术（中位年龄12岁）[Lo et al 2011]。 

在患有肝功能障碍的个体中已经描述了归因于肝肺综合征的呼吸困难和紫绀，其通常由并发疾病（例如，病毒性肝炎）引起。

那些没有明显肺部受累的1型GD患者由于容易疲劳而限制体力消耗可能导致血液循环受损[Miller et al 2003]。

怀孕和分娩   除了患有显着肺动脉高压的女性外，GD并未禁止妊娠（参见Pregnancy Management）。

在一些女性中，GD的确诊首先是在怀孕期间由于血液学特征的恶化而建立的。

恶性肿瘤  流行病学研究表明GD中某些恶性肿瘤的风险升高，包括：

除了多发性骨髓瘤的情况，其他报告未能找到这些关联机理[Cox et al 2015b]。多发性骨髓瘤风险增加的基础仍然是研究的主题[Nair et al 2018]。

免疫异常  儿童或成人可能患有多克隆丙种球蛋白病[Wine et al 2007]。据报道，成人中单克隆丙种球蛋白病的发病率增加 [Brautbar et al 2004]。受影响的个体也表现出改变的细胞免疫谱，其中外周血NKT淋巴细胞增加，功能正常的树突细胞数量减少[Lalazar et al 2006, Micheva et al 2006]。

代谢异常   GD与代谢异常相关，包括高静息能量消耗（可能是细胞因子水平升高的结果）和低循环脂联素和外周胰岛素。代谢亢进状态与改变的甲状腺激素抗性无关[Langeveld et al 2007a, Langeveld et al 2007b, Langeveld et al 2008]。

血管紧张素转换酶，抗酒石酸酸性磷酸酶，铁蛋白，壳三糖苷酶和PARC / CCL18的血清浓度通常升高。血清总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇浓度通常较低。

在GD个体发现了血清中某些骨标记物浓度的异常（例如，骨钙蛋白，骨特异性碱性磷酸酶，巨噬细胞抑制蛋白-1α和β）和尿液（例如，尿羟脯氨酸，游离脱氧吡啶啉，钙）;然而，这些发现在临床实践中的常规意义尚未确定[Giuffrida et al 2012, Masi & Brandi 2015]。

心理并发症  患有GD的人表现出中度至重度的心理并发症，包括躯体问题和情绪低落[Packman et al 2006]。

其他

  • 胆石症发生在相当比例的GD成人中:
    • 在417名 个体的队列中，胆结石（GS）的患病率为32％，并且发现女性患病率更高。 
    •  伴GS的人更多见于脾脏不大（p <0.0001）和年龄大者（p <0.0001）; 并且具有比没有GS的人更高的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度（p = 0.002）和更严重的GD1疾病[Taddei et al 2010].
    • 其他风险因素包括年龄，GS家族史，较高的体重指数值，疾病严重程度和脾切除术 [Zimmermann et al 2016].
  • 心脏和肾脏并发症很少见。


2型GD / 3型GD（原发性神经系统疾病）神经系统疾病  以前，基于神经系统体征、症状的发病年龄和疾病进展的速度，将 个体分类为2型或3型GD。快速进展病程，精神运动发育受限和2至4岁死亡的两岁前发病的儿童被归类为2型GD。患有3型GD的个体可能在两岁之前就已发病，但通常具有更缓慢的进展过程，在某些情况下寿命延长至第三或第四十年。然而，这些区别并不是绝对的，并且越来越多地认识到神经性GD代表了表型连续，范围从轻度的水平和垂直眼跳视异常到严重的胎儿水肿[Goker-Alpan et al 2003]。

延髓表现包括喘鸣，斜视和吞咽困难。

锥状束包括角弓反射，头部后屈，痉挛和牙关紧闭。

动眼神经失用，跳跃性起始失败和视动力学眼球震颤很常见[Nagappa et al 2015]。在具有慢性进行性病程和严重全身受累（例如， 肝脾肿严重大）的个体中，可以发现动眼受累作为神经系统疾病的迹象。

已经在一些个体中观察到全身强直 - 阵挛性癫痫发作和进行性肌阵挛性癫痫[Roshan Lal & Sidransky 2017]。在对122名 个体的研究中，分别报告了19名（16％）和3名（2％）人的癫痫发作和肌阵挛发作[Tylki-Szymańska et al 2010]。

在慢性神经系统疾病的后期已观察到痴呆和共济失调。

脑干听觉诱发反应（BAER）测试可能揭示异常波形（III和IV）[Okubo et al 2014]。脑部MRI可能显示轻度脑萎缩。 （正常脑电图，BAER或脑MRI不排除神经系统受累。）

围产期致死性表现   围产期致死性表现与肝脾肿大，全血细胞减少和微观皮肤变化（即由于葡糖神经酰胺与神经酰胺比率改变引起的角质层异常）有关，临床上可能存在鱼鳞状或火棉胶皮肤异常或胎儿非免疫性水肿[Orvisky et al 2002]。节肢动脉和独特的面部特征见于35％-43％[Mignot et al 2003]。

GD的另一种罕见的严重变异与脑积水，角膜混浊，脚趾变形，胃食管反流和脾和肝结节的纤维性增厚有关[Stone et al 2000b, Inui et al 2001]。

心血管形式  p.Asp448His 的个体表现为由心血管疾病主导的非典型，二尖瓣和主动脉瓣钙化[Altunbas et al 2015]。其他发现包括轻度脾肿大，角膜混浊和核上性眼肌麻痹[George et al 2001]。

基因型 - 表型相关性

从有核细胞的提取物体外测量的残余葡糖脑苷脂酶活性水平与疾病类型或严重程度无关。

GD中的基因型 - 相关性不完善。不同基因型的个体临床表现有显著重叠，除了针对个体病例的预后的特定咨询。目前，影响特定基因型内疾病严重程度或进展的因素尚不清楚。甚至在单卵双胞胎中已经报道了表型的不一致[Lachmann et al 2004, Biegstraaten et al 2011]。

以下表现常见：

 GD 1型

原发性神经系统疾病（2型和3型GD） 

对于p.Leu483Pro 变异的个体倾向于患有严重疾病，通常具有神经系统并发症（即2型和3型），尽管具有该的几个个体（包括成人）没有明显的神经学问题。 该变异导致不稳定的酶，具有很少或没有残余活性。

    • 在对31名患有2型GD的个体的研究中，p.Leu483Pro占25个等位基因（40％） [Stone et al 2000c]。 p.Leu483Pro变异单独发生（9个等位基因），具有 p.Glu365Lys （1 ），并且作为重组等位基因的一部分（15个等位基因）。

    • 在另一项研究中，p.Leu483Pro变异的纯合性是3型GD（10/24个体，或42％）个体中最常见的 [Koprivica et al 2000]。 
    • 在对包含1型GD的日本和韩国血统的个体的研究中，p.Leu483Pro分别占41％和20.8％的等位基因。 日裔中第二常见的是p.Phe252Ile （14％）; 在韩国人中，p.Gly85Glu（13.9％）。 在所检查的患者中缺乏p.Asn409Ser，与西方国家相比，神经病变亚型的频率较高[Eto & Ida 1999, Jeong et al 2011]。 
  • 在患有GD和肌阵挛性癫痫的个体中， Park et al [2003]鉴定了14种基因型（包括变异p.Val433Leu [俗称V394L]， p.Gly416Ser[俗称G377S]和p.Asn227Ser [俗称N188S] 与非神经病理性GD相关，与变异p.Leu483Pro和重组等位基因与神经性GD相关。 
  • 在希腊和阿尔巴尼亚个体中已鉴定出与p.His294Gln变异顺式发生的第二个变异p.His294Gln（通常称为H255Q）。p.[Asp448His;His255Gln] 的纯合变异与2型GD相关[Michelakakis et al 2006]。 


围产期致死形式   基因型异质性在这种罕见病中是明显的。以下观察到：

心血管形式  该仅在对p.Asp448His（通常称为D409H）的 的个体中进行了描述。与此形式相关的独特临床特征的生化基础尚未完全描述。应当注意，p.[Asp448His;p.His294Gln] 等位基因的纯合性与神经病性2型GD相关，而不是心血管形式（参见上文的原发性神经病学）。

c.84dupG and c.115+1G>A

  • 尽管观察到致病变异 c.84dupG和 c.115+1G>A的 频率，但尚未鉴定出任何变异的活产纯合子。因此，推测这些基因型是致命的。
  • 复合杂合子的儿童（即cc.[84dupG]+[115+1G>A]）在第一至第二个十年中患有亚急性疾病病程，伴有进行性肺部受累和死亡。

流行

澳大利亚的一项研究报告疾病发病率为1：57,000 [Meikle et al 1999];来自荷兰的类似研究报告了1.16：100,000[Poorthuis et al 1999]。在捷克共和国，据报道，出生率为1.13 / 100,000[Poupetová et al 2010]。

特定等位基因的是特定人群中观察到的GD发生的基础：

非神经性GD（1型）在Ashkenazi Jewish中普遍存在，疾病患病率为1：855，估计频率为1:18。

神经病变GD（2型和3型）的患病率因种族而异，但在非欧洲人群中似乎更高。

 遗传相关（等位）疾病

帕金森病特征   少数1型GD患者报告有帕金森病特征;研究表明可能的因果关系而不仅仅是巧合，虽然潜在的基础仍未完全阐明[Blanz & Saftig 2016, Lopez et al 2016, Aflaki et al 2017]。以下研究结果表明，GBA中的致病变异和/或葡糖神经酰胺代谢的改变可能是帕金森病的危险因素[Sidransky 2005]。

  • 具有发生帕金森病（PD）的戈谢病患者的确切风险尚不清楚，但已被多种估计为一般人群中个体的风险的20至30倍[Bultron et al 2010, McNeill et al 2012]。
  • 已经在5％-10％的患有PD的个体中鉴定了GBA致病变异[Sidransky et al 2009]。与GBA（GBA-PD）中的致病性变异相关的PD在临床上，病理学上和药理学上与idiopathic ""PD无法区分，尽管GBA-PD与较早发病（约5年前）和更频繁的认知功能障碍相关 [Neumann et al 2009]。
  • 家庭研究表明，GD的杂合子中帕金森病的发病率可能更高。在患有PD的 Ashkenazi Jewish中，GD患者的发病年龄比专性杂合子年龄小（平均分别为54.2 vs 65.2岁; P = .003）。估计年龄在60岁和80岁的PD的年龄特异性风险分别为4.7％和9.1％的GD患者，1.5％和7.7％的杂合子，0.7％和2.1％的非携带者[Alcalay et al 2014].

鉴别诊断

鞘脂激活蛋白C缺乏症或前列腺素缺乏症（OMIM610539）。鞘脂激活蛋白C是GL1水解中葡糖脑苷脂酶的辅助因子。患有鞘脂激活蛋白C缺乏症或前列腺素缺乏症的个体可能出现严重神经性戈谢病（GD）的特征性症状（即进行性水平性眼肌麻痹，锥体和小脑体征，肌阵挛性痉挛和全身性癫痫发作）[Pàmpols et al 1999, Qi & Grabowski 2001]或非神经病变疾病 [Tylki-Szymańska et al 2007]。这些个体表现出GL1积累和内脏肿大，但在体外测量具有正常的葡糖脑苷脂酶活性。鞘脂激活蛋白C缺乏症是由PSAP中的 的致病变异引起的，并以方式遗传。

溶酶体贮积病（LSDs）  GD中的发现可能与一些溶酶体贮积病重叠;然而，与这些溶酶体贮积病相关的独特临床特征，临床实验室中生化检测的可用性以及对其自然病史的了解应有助于区分它们。

肝脾肿大  在Niemann-Pick病A型和B型（见Acid Sphingomyelinase Deficiency), Niemann-Pick disease type C, Wolman disease （溶酶体脂肪酶缺乏症），粘多糖病（包括mucopolysaccharidosis type I 和mucopolysaccharidosis type II）和寡糖病中观察到肝脾肿大。  GD患者未发现以下特征，应进一步调查这些可能诊断：

  • 粗面部特征
  • 在骨骼X射线照片上复杂的发育不全
  • 外周血涂片检查中空泡淋巴细胞
  • 在眼底镜检查中存在樱桃红色斑点
  • 脑MRI上的白质改变（脑白质营养不良）

戈谢细胞  GD的特征性储存细胞应与其他储存障碍中发现的特征存储细胞区别开来，例如Niemann-Pick病C型。“伪戈谢细胞”，其在光学显微镜而非超微结构水平上类似于戈谢储存细胞，在许多血液病，包括骨髓增生性和骨髓增生异常性疾病。

Legg-Calvé-Perthes病（OMIM 150600）。骨坏死可能是GD的一个表现特征，应该在怀疑Legg-Calvé-Perthes病的儿童的鉴别诊断中考虑[Kenet et al 2003]。 COL2A1中的 导致以 方式遗传的Legg-Calvé-Perthes病的一部分病例。

先天性鱼鳞病和胶棉   在常染色体隐性遗传性autosomal recessive congenital ichthyosis中观察到先天性鱼鳞病和胶棉皮肤变化。

胎儿水肿   其他LSD可能会遇到胎儿水肿，包括GM1 gangliosidosis，1型唾液酸病（OMIM 256550），Wolman disease，VII型粘多糖贮积症（MPS VII; OMIM 253220），IV型粘多糖贮积症（MPS IV;见 MPS IVA），乳糜泻（OMIM  256540），Niemann-Pick disease type C，播散性脂肪肉芽肿病（Farber disease），婴儿 free sialic acid storage disease（ISSD）和mucolipidosis II（I细胞病）[Stone & Sidransky 1999, Kooper et al 2006]。

肌阵挛性癫痫发作  在己糖胺酶A缺乏症，1型唾液酸中毒，α-N-乙酰半乳糖胺酶缺乏症（OMIM 609241）和岩藻糖苷病（OMIM 230000）中也观察到肌阵挛性癫痫发作。除了LSD之外，已知几种遗传性疾病与进行性肌阵挛性癫痫相关（ de Siqueira [2010]综述）。已显示溶酶体膜蛋白2（由SCARB2编码）促进新生葡糖脑苷脂酶的溶酶体靶向[Reczek et al 2007]。 SCARB2中的双等位基因致病变异与动作性肌阵挛 - 肾衰竭（OMIM 254900）相关。

处理

初步诊断后的评估

可能影响诊断时临床检测范围的因素:

  • 年龄
  • 确认方式（例如，家庭筛查与疾病体征和症状） 
  • 原发性神经系统受累的存在与否 

基本（预处理）评估可用于选择治疗方式和方案（即，酶剂量和输注频率） 

如果不作为诊断评估的一部分进行，则可以考虑以下评估： 

  • 血红蛋白浓度和血小板计数 
  • 通过MRI确定基线脾脏和肝脏体积 
  • EKG和超声心动图确定肺动脉压升高 
  • 股骨（前 - 后）视图，脊柱（侧视图）和任何症状部位的平片 
  • 生长和青春期延迟的个体的骨龄 
  • 咨询临床遗传学家 

表型的治疗

综合戈谢中心（参见 National Gaucher Foundation）提供由具有GD治疗专业知识的多学科团队进行管理。 对于这种情况，可以选择酶替代疗法和底物减少疗法（参见Prevention of Primary Manifestations）。 临床管理指南已经发表[Biegstraaten et al 2018]。

虽然酶替代疗法（ERT）改变了GD的自然史并消除了脾功能亢进患者脾切除术的需要，但未接受ERT治疗的人和某些其他人可能需要对症治疗，包括：

  • 部分或全部脾切除术治疗巨脾伴梗死面积大，出血风险高的持续性严重血小板减少。  
  • 输血制品  用于治疗严重贫血和出血。 对ERT无反应的贫血和凝血问题应该对并发疾病过程进行调查。 在任何主要的外科手术或牙科手术或分娩之前，建议由血液学家进行评估[Hughes et al 2007].
  • 镇痛止痛药 治疗中个体的持续骨痛应促使评估排除机械问题的可能性（例如继发于骨坏死，退行性关节炎的病理性骨折或关节塌陷）。 
  • 关节置换手术   用于缓解慢性疼痛和功能恢复的关节置换手术（即，改善关节活动范围）。 经历关节置换的个体的骨痛可能表明假体存在问题并需要进行手术修复。
  • 补充治疗  钙和维生素D可能有益于GD和低骨密度的个体。 还可以予以抗骨吸收剂; 理想情况下，评估和管理应与代谢骨专家协商[Wenstrup et al 2004, Masi & Brandi 2015]。

GD的患者有多发性骨髓瘤和帕金森病的发现，应该转介给相应的专科医生。

预防主要表现

骨髓移植（BMT）已经在很大程度上被酶替代疗法（参见Enzyme Replacement Therapy）或底物减少疗法（参见 Substrate Reduction Therapy）取代。尽管有ERT或SRT，患有慢性神经性GD和进行性疾病的个体可能是BMT或多模式方法的候选者（即组合的ERT和BMT或SRT）。

酶替代疗法

酶替代疗法（ERT）基于提供足够的外源酶以克服分解代谢途径中的阻断并影响储存的底物GL1的清除。

  • 目前有三种重组葡糖脑苷脂酶制剂：imiglucerase （Cerezyme®）; velalglucerase alfa（VPRIV®）;和taliglucerase alfa（Elelyso®）。
  • 已经证明定期静脉内输注重组酶对于逆转由血液学和内脏（肝/脾）参与引起的那些特征是安全有效的 [Weinreb et al 2002, Zimran et al 2010, Zimran et al 2011, Ben Turkia et al 2013].
  • 终末期组织学变化（例如，纤维化，梗塞）可能影响对ERT的反应。血小板减少症可能在残留脾肿大和/或存在脾结节的个体中持续存在[Stein et al 2010]。
  • ERT耐受性良好。大约10％-15％的个体产生针对输注的伊米苷酶的抗体;而1％的接受维拉苷酶的人报告了抗体形成。在大多数情况下，这些个体保持无症状[Rosenberg et al 1999, Starzyk et al 2007]。使用抗组胺药进行预先给药可以较好地控制不良反应（例如，瘙痒，荨麻疹）。
  • 具有1型GD的个体报告在ERT 24-48个月后改善了与健康相关的生活质量 [Damiano et al 1998, Masek et al 1999, Weinreb et al 2007].。
  • 经过长时间的治疗，ERT以剂量依赖的方式降低骨丢失率[Wenstrup et al 2007]，改善骨痛，减少骨质危象[Charrow et al 2007]。
  • ERT并未改变GD中神经系统疾病的最终预后，尽管3型GD 治疗可以显著改善与全身表现改善相关的生活质量[Sechi et al 2014, Charrow & Scott 2015]。
  • 具有2型GD和锥体束征的个体不太可能对ERT或SRT有反应，可能是因为潜在的神经病理学是细胞死亡而不是GL1的溶酶体贮存[Takahashi et al 1998]。这些个体和患有胎儿水肿的人不适合BMT，ERT或SRT [Campbell et al 2003, Migita et al 2003]。
  • 具有3型GD的个体似乎从ERT中获得一些益处，尽管该异质组的长期预后仍有待定义 [Vellodi et al 2001, Lee et al 2014]。 ERT时进行性肌阵挛发作的发作似乎表明预后不良[Frei & Schiffmann 2002]。 ERT引起3型GD患者的脑干听觉诱发反应恶化[Campbell et al 2003]。 SRT与ERT联合用于3型GD并伴有进行性神经系统疾病似乎不会改变最终预后。此外，还可以观察到残余的躯体症状，包括脊柱后凸和淋巴结病[Lee et al 2014]。 ICGG登记处的长期数据已经发表[El-Beshlawy et al 2017]。

ERT和监测1型GD患儿的共识建议 [Baldellou et al 2004, Charrow et al 2004, Grabowski et al 2004]（见 Published Guidelines / Consensus Statements）。重组酶给药的最佳剂量和频率尚不确定，主要是因为关于组织半衰期和分布的有限信息以及与用于评估临床疾病过程的方式相关的限制。静脉输注的酶可能在某些身体部位（例如，脑，骨骼和肺部）中达不到足够的浓度。在大多数个体中，每两周静脉内施用15-7单位酶/ kg体重的剂量开始治疗。基于反应 - 即造血重建，肝脏和脾脏体积的减少，以及骨骼发现的稳定或改善，可以在治疗开始后和维持期间增加或减少酶剂量 [Pastores et al 2004]。

由于ERT的高成本，受影响的个人可能需要与保险相关的问题和报销方面的帮助。

底物减少疗法

底物还原疗法（SRT）旨在通过将合成的底物前体的量（并最终进行分解代谢）限制到可被具有残余水解活性的突变酶有效清除的水平来恢复代谢稳态[Dwek et al 2002]。

  • Miglustat是第一种用于治疗患有轻度至中度戈谢病的个体的口服剂，其中ERT不是治疗选择（例如，由于过敏，过敏或静脉通路不良等限制）。在至少三项研究中，涉及超过30名GD型1的个体，miglustat治疗导致6至18个月后肝脏和脾脏体积显著减少，临床改善超过24个月。骨受累和血小板和血红蛋白值保持稳定或适度改善[Cox et al 2000, Elstein et al 2004a, Pastores et al 2005]。据报道，在miglustat单药治疗开始后6个月，腰椎和股骨颈骨密度增加 [Pastores et al 2007]。临床试验中指出的最常见的不良反应是体重减轻（60％的个体），腹胀，胃肠胀气和腹泻（80％），随着产品使用时间的延长，这种反应会消退或减轻。
  • Eliglustat，是一种替代的葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂，已经在临床试验中证明是一种安全有效的治疗方法，对于没有接受任何治疗的1型戈谢病患者以及之前接受过ERT治疗的患者[Kamath et al 2014, Cox et al 2015a, Cox et al 2017, Mistry et al 2015]。长期研究为关键性试验得出的结论提供了进一步的支持s [Cox et al 2015a, Mistry et al 2017]。已经发现，在双盲治疗和长期延长期内，每日一次和每日两次给药的经验将维持血液学和内脏测量的平均值在既定治疗目标内。每日两次eliglustat的患者总体上表现出更高的稳定性[Charrow et al 2018]。

注意：（1）报告的eliglustat副作用一般是轻微的。 （2）eliglustat的使用需要细胞色素P450 2D6，并避免可能通过这种代谢途径相互作用的药物[Balwani et al 2016]。 （3）药物分布研究表明，eliglustat，一种P-糖蛋白配体，不会通过血脑屏障转运，因此，不适用于GD的神经病理形式。

预防继发性并发症

应与血液学家讨论在患有严重血小板减少症和/或凝血病的个体中使用抗凝血剂以避免出血过多的可能性。

监控

作为美国国际戈谢协作组注册局（ICGG）和其他组的区域协调员的医生已发布了对疾病进展的严重程度和发生率进行全面连续监测的建议[Baldellou et al 2004, Charrow et al 2004, Grabowski et al 2004, Vom Dahl et al 2006]。欧洲工作组还发布了一份关于GD1患者管理目标的共识文件[Biegstraaten et al 2018]：

  • 病史（至少每6-12个月），包括体重减轻，疲劳，抑郁，社交，家庭或学校或工作相关活动的变化，鼻子或牙龈出血，月经过多，呼吸急促，腹痛，由于腹压，关节疼痛或运动范围缩小以及骨痛引起的早期饱腹感
  • 体格检查（至少每6-12个月一次），包括心肺，关节活动范围，步态，神经系统状态和出血证据（瘀伤，瘀斑）。在儿童中，应注意使用标准化生长图表进行生长（身高，体重和头围）和青春期变化（使用Tanner分期系统）。神经系统评估在早期发现儿童2型和3型疾病中尤为重要。已经开发了严重性评分工具来评估神经病理性GD的神经学特征 [Davies et al 2007]。
  • 血红蛋白浓度和血小板计数的评估（基于症状和治疗状态的频率）。在手术或牙科手术之前，还应评估血红蛋白，血小板计数和凝血指数。
  • 其他血液检查  由医生自行决定的其他血液检查可包括以下的测量:
    • 血清浓度的酒石酸盐抗性酸性磷酸酶，肝酶（天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶），铁，铁蛋白和维生素B12和D. 
    • 壳多糖核苷酶的血浆活性，巨噬细胞衍生的几丁质片段化水解酶和PARC / CCL18的血浆浓度。 水平通常升高，并且感觉与全身疾病负担相关。 在ERT的 个体中观察到血浆壳三糖苷酶活性的酶剂量依赖性降低; 然而，高达40％的欧洲血统的受影响个体是 或 一种常见的变异，易对测试结果的解释混淆[Grace et al 2007]。 
  • 通过MRI评估脾脏和肝脏体积。 也可以识别实质异常。 在访问MRI有问题的情况下，可以进行腹部超声检查（US）。 腹部US可提供有关器官体积和实质异常的信息，并且还提请注意胆结石的存在[Patlas et al 2002]。 MRI或US是儿科人群的首选方式。 
  • 筛查肺动脉高压。 心电图和超声心动图与多普勒研究，以确定肺动脉压升高 。
  • 骨骼评估 
    • 平片 股骨（前 - 后视图），脊柱（侧视图）和任何症状部位的平片。 射线照片可以反映紧凑/矿化隔室和髓质隔室的状态。 在儿童中，特别是那些有生长迹象和青春期延迟的儿童，左手和手腕的X射线确定骨龄是合适的。 
    • 股骨远端股骨的冠状T1和T2加权MR图像   T1加权MRI是跟踪骨髓浸润最敏感的方法。 T2加权MRI是检测活动性骨梗塞，骨坏死和骨髓炎的最敏感方法[Maas et al 2002b]。 从细胞（红色）到脂肪（黄色）骨髓的发育转变，通常发生在儿童期到成年早期，可能会混淆对年龄小于15岁儿童（脂质充血巨噬细胞）的长骨浸润程度的解释[McHugh et al 2004]。 已经开发了半定量方法（BMB评分和S-MRI评分）以促进连续评估[Robertson et al 2007, Roca et al 2007]。 
    • 其他方法包括双能X射线吸收测定法（DEXA），以识别骨质疏松症和病理性骨折的风险，锝Tc-99硫胶体核扫描，以评估浸润的位置和程度[Mariani et al 2003]，和定量化学位移MRI 或者光谱学来量化骨髓脂肪含量的降低作为骨髓浸润的标志物  [Maas et al 2002a].
  • 评估疾病严重程度   两份报告描述了评估疾病严重程度的方法，纳入疾病严重程度的标准评估[Di Rocco et al 2008, Weinreb et al 2010]。 随着治疗选择的增加，基线反应的能力可以告知选择方式和选择方案[Weinreb et al 2008]。 基于疾病严重程度评分系统（DS3）的新框架已被用于预测开始治疗的GD1患者的长期健康结果[Ganz et al 2017]。 

要避免的药物/情况

中度至重度血小板减少症患者应避免使用非甾体类抗炎药。

风险亲属的评估

评估 个体的无症状有风险亲属是适当的，以尽早识别那些将从早期诊断和治疗中受益以降低发病率的人。评估可包括：

  • 外周血白细胞或其他有核细胞中葡糖脑苷脂酶活性的测定;
  • 如果家族中的致病变体是已知的，则进行分子遗传学测试。

有关为 目的测试有风险亲属的相关问题，请参阅Genetic Counseling。

怀孕管理

妊娠可能通过加剧先前存在的症状和触发骨痛等来影响GD的病程。患有严重血小板减少症和/或凝血异常的女性在分娩时可能会出现出血风险增加[Elstein et al 2004b];因此，建议在分娩前由血液学家进行评估 [Hughes et al 2007]。在有症状的女性中，理想情况下应在受孕前开始治疗[Granovsky-Grisaru et al 2011]。

尽管在妊娠和母乳喂养期间使用eliglustat并非禁忌，但缺乏对照研究表明eliglustat在人类怀孕和哺乳期间的安全性已经建议尽可能避免怀孕期间的这种治疗[Balwani et al 2016, Belmatoug et al 2017]。

有关怀孕期间用药的更多信息，请参阅MotherToBaby。

正在调查的疗法

基质减少疗法  涉及可能对原发性中枢神经系统受累有效的类似物的临床前研究正在进行中[Larsen et al 2012, Marshall et al 2016].。

伴侣介导的酶增强疗法  药理伴侣，竞争性可逆活性位点抑制剂，在其转运至内质网期间用作缺陷酶的折叠模板。这些试剂可以恢复溶酶体内的酶活性并清除储存的底物。药物异黄嘌呤已被证明在体外培养的成纤维细胞研究中具有这些特性，目前正处于临床试验中，以确定其给予1型GD成人的安全性和有效性[Steet et al 2007, Mena-Barragán et al 2018].

氨溴索是一种粘液溶解剂，也是一种潜在的药理学葡糖脑苷脂酶伴侣 [Zimran et al 2013]。一项关于高剂量口服氨溴索与ERT联合在5位日本病患试验研究表明，氨溴索具有良好的安全性和耐受性。还注意到显著增加的淋巴细胞葡糖脑苷脂酶活性和降低的脑脊液中的葡糖基鞘氨醇水平。在所有受影响的个体中，肌阵挛，癫痫发作和瞳孔光反射功能障碍显著改善。来自肌阵挛的缓解导致两名患者的大运动功能恢复令人印象深刻，允许他们再次行走[Narita et al 2016]。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过限制热休克蛋白90的脱乙酰化来增加葡糖脑苷脂酶的数量和活性。因此，酶降解较少[Yang et al 2013]。

基因治疗  基因治疗涉及将GBA引入造血干细胞 [Enquist et al 2006]。在有限的试验中，已经通过转导的细胞产生了一些酶，但是酶的产生似乎没有持续，因此不会导致永久性固化。预计转导的细胞不会比未修正的细胞具有增殖优势。此外，不太可能发生显着的代谢交叉校正，因为只有少量的酶分泌到循环中。

在GD的小鼠模型（p.Asp448Val/）中，静脉内施用携带人葡糖脑苷脂酶的重组AAV8血清型载体导致持续的肝酶分泌，阻止症状前小鼠中GL-1的积累和老年小鼠中GL-1水平的正常化 [McEachern et al 2006]. AVROBIO是一家临床阶段的生物技术公司，已宣布计划于2018年底/ 2019年初在戈谢病中开展基于慢病毒的试验。

搜索美国的ClinicalTrials.gov和欧洲的 www.ClinicalTrialsRegister.eu，了解各种疾病和病症的临床研究信息。

 其他

GD患者血清标志物（如D-二聚体，CCL18 / PARC，CD163）的血清浓度升高被认为是可用于监测治疗反应的疾病负担的可能替代指标[Shitrit et al 2003, Boot et al 2004, Møller et al 2004, Smid et al 2016]。然而，这些标志物的预后价值，它们根据临床疾病严重程度在患者分层中的作用以及确定开始治疗的最佳时间是未知的。

已发现葡萄糖鞘氨醇（Lyso-GL1），一种脱酰基溶血脂，在患有GD1（n-169）的个体的血浆中大量升高，在用ERT或SRT治疗后观察到显着降低 [Murugesan et al 2016]。 Lyso-GL1水平与血浆壳三糖苷酶水平，肝肿大，脾肿大，脾切除和治疗模式显著相关。

在2型和3型GD患者的脑样本中发现的蛋白质糖蛋白非转移性B的升高可用作量化GD患者的神经病理学标志物，并作为治疗效果的标志物，一旦开始适当的治疗[Zigdon et al 2015]。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质，遗传和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。 以下部分涉及遗传学风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状态。 本节不是为了解决个人可能面临的所有个人，文化和矿物问题，也不是为了替代遗传专业人士的咨询。-编者。

遗传模式

戈谢病(GD) 以 方式遗传。

家庭成员风险

 的父母

 的同胞

  • 个体的每个同胞有25％的机会受到影响，有50％为无症状的 ，25％不受影响而不是携带者  
  • 杂合子无症状，没有患上这种疾病的风险 
  • GD患者的后代是GBA中 的杂合子（携带者） 
  • GD的高存在于某些人群中，增加了 个体可能具有伙伴的风险。 例如，在Ashkenazi Jewish群中，18个人中就有一个是GD的载体; 这样的个体和的后代受到影响的风险为50％，并且有50％的风险是肯定杂合子。 

其他家庭成员  的每个同胞都有50％的风险成为GBA 的 。 

携带（杂合子）检测

生化基因检测   外周血白细胞中葡糖脑苷脂酶活性的测量对于测定是不可靠的，因为基因携带者与一般（非携带者）群体之间的残余酶活性水平明显重叠。

分子遗传测试   一旦在家族中鉴定出致病变异，分子遗传测试可用于鉴定有风险的家庭成员中的携带者。

四个常见GBA等位基因(p.Asn409Ser, p.Leu483Pro , c.84dupG, c.115+1G>A）的测试已包含在专为在 Ashkenazi Jewish人群中进行携带者筛选而设计的基因套餐中[Zuckerman et al 2007]。

因为某些人群中GD的频率很高（例如，Ashkenazi Jewish种族）和p。[Asn409Ser] + [Asn409Ser] 是异质性，所以经历 的个体可被鉴定为 。

可能要求对已知或个体的伴侣进行孕前测试，尤其是在高患病率的族群中。在这种情况下， 是不够的，应该进行全。

相关的遗传咨询问题

有关为早期诊断和治疗目的评估高危亲属的信息，请参阅管理，Evaluation of Relatives at Risk。

 家庭计划

  • 确定遗传风险的最佳时间，状态的澄清以及产前检测可用性的讨论是在怀孕前进行的。
  • 向年轻人提供 （包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的，这些年轻人是，是携带，或者有成为患病的风险。

DNA库  是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。因为测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑 个体的银行DNA。

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦在家庭成员中鉴定出GBA致病变异，就可以进行产前检测以增加风险的妊娠和GD的。

除了以前同胞患有神经系统疾病（即2型或3型）的家庭外，在怀孕的风险中不可能确定表型严重程度。 GD患有急性神经系统疾病（即2型）的个体倾向于患有类似的疾病过程。然而，应该注意的是，患有GD和慢性神经系统受累的个体（即3型）可能表现出不同的疾病进展率，即使它们是同一家族的成员。

医疗专业人员和家庭内部关于使用产前检查的观点可能存在差异，特别是如果考虑将检测用于终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会认为有关产前检查的决定是父母的选择，但讨论这些问题是合适的[Beutler 2007, Zuckerman et al 2007]。

机构组织

GeneReviews的工作人员选择了以下疾病特定和/或伞支持组织和/或注册管理机构，以帮助患有此疾病的个人及其家人。 GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。 有关选择标准的信息，请单击 here.

分子遗传

IMolecular Genetics和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同：表格可能包含更新的信息。-编者

Table A A.

戈谢病：基因和数据库

基因染色体定位蛋白质数据库HGMDClinVar
GBA1q22Lysosomal acid glucosylceramidasePD mutation database (GBA)
CCHMC - Human Genetics Mutation Database (GBA)		GBAGBA

数据来自以下标准参考：来源于HGNC; 来源于OMIM;蛋白质来自UniProt。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD，ClinVar）的描述，请单击here.

Table B B.

戈谢病的OMIM 条目 (View All in OMIM)

230800GAUCHER DISEASE, TYPE I
230900GAUCHER DISEASE, TYPE II
231000GAUCHER DISEASE, TYPE III
231005GAUCHER DISEASE, TYPE IIIC
606463GLUCOSIDASE, BETA, ACID; GBA
608013GAUCHER DISEASE, PERINATAL LETHAL

分子遗传发病机制

戈谢病（GD）是由溶酶体酶葡糖脑苷脂酶的活性缺乏及其未降解的底物，葡糖神经酰胺（GL1）和其他糖脂的累积引起的。主要的外围基质来源是衰老血细胞和组织碎片的分解;不完全代谢的GL1底物储存在网状内皮系统的单核细胞/巨噬细胞谱系的细胞中。在CNS中，GL1被认为起源于膜神经节苷脂，尽管神经细胞死亡可能是神经病变受累的基础[Aerts et al 2003]。

   GBA（“葡糖苷酶，β，酸”）包含7kb，具有11个外显子; cDNA约为2.5kb。使用两种不同的上游ATG密码子作为翻译起始位点。高度同源（96％同一性），GBAP，（5kb）位于下游16kb。有关和蛋白质信息的详细摘要，请参见 Table A，基因。

注意：相关GBA2（葡糖苷酶β（胆汁酸）2）编码微粒体非溶酶体葡糖神经酰胺酶，其催化葡糖神经酰胺向游离葡萄糖和神经酰胺的转化以及胆汁酸3-O-葡糖苷的水解。已显示GBA2的致病变异引起 （AR）形式的小脑性共济失调伴痉挛 [Hammer et al 2013]和AR遗传性痉挛性截瘫46（HSP46）[Martin et al 2013]。

致病变异   已发现GBA中至少200种致病变异;它们包括和nonsense变异，剪接点变异，一个或多个核苷酸的缺失和插入，以及由 或与下游融合的复杂等位基因（见Table A) [Tayebi et al 2003, Rozenberg et al 2006, Alfonso et al 2007]。

大约12％的致病等位基因由GBA和GBAP之间的形成[Tayebi et al 2003];最常见的重组 ，称为RecNciI，通过产生NciI限制性位点来定义[Zimran et al 1990, Tayebi et al 2003]。

历史上，GBA变异基于编码成熟葡糖脑苷脂酶蛋白的核苷酸序列中的位置编号，其中丙氨酸密码子（GCC）的第一个核苷酸被指定为1.这种命名惯例仍然经常使用，尽管它不符合符合当前的命名标准（见Table 5）。

变异p.Asn409Ser，c.84dupG，c.115 + 1G> A和p.Leu483Pro占具有1型GD的 Ashkenazi Jewish 个体突变等位基因的90％，占非犹太人突变等位基因的50％-60％。 Table 4中列出了与p.Asn409Ser相关的最常见基因型的频率。伊比利亚人中p.Asn409Ser等位基因的频率（葡萄牙：63％;西班牙：46％）高于其他来自西欧，中欧和东欧的非犹太人口群体[Giraldo et al 2000, Alfonso et al 2007]。相比之下，日本和中国GD患者尚未发现p.Asn409Ser和c.84dupG等位基因。日本人中有害等位基因的发生（例如，p.Leu483Pro：41％; p.Phe252Ile：14％）和中国人（p.Leu483Pro：54％; RecNciI：25％）可能解释了较高的发病率这些人群中的神经病变[Wan et al 2006]。因此，限于四种“常见”致病变异（p.Asn409Ser，c.84dupG，c.115 + 1G> A和p.Leu483Pro）的筛选可能不会100％鉴定出变异。

 Table 4 4.

涉及p.Asn409Ser的至少一个拷贝的基因型频率 

基因型1% of Ashkenazi Jewish Individuals 2% of Non-Jewish Individuals 3
p.[Asn409Ser]+[Asn409Ser]41%9%
p.[Asn409Ser]+[Leu483Pro]3%19%
p.Asn409Ser+c.84dupG23%0%
p.Asn409Ser+c.115+1G>A6%2%
p.[Asn409Ser]+[Val433Leu]8%0%
p.Asn409Ser+RecNciI 40%4%

表格不包括所有可能的类型排列，因此频率数字不包括100％的个人。

1.

Table 5 提供对应于当前命名指南的变异名称和核苷酸变化。provides the variant names and nucleotide changes corresponding to current nomenclature guidelines.

2.

数据来源于 Koprivica et al [2000].在本文中，p.Arg502Cys变异在9个（14％）具有1型GD的非犹太个体中被鉴定，但仅在一个具有1型GD的Ashkenazi Jewish 个体中被鉴定（p.Leu483Pro / p.Arg502Cys）。 在2名非犹太人中发现55-bp ，其中1型GD（p.Asn409Ser / del 55bp）和1名非犹太人3型GD，其中第二仍有待鉴定。  

3.

数据来自Filocamo et al [2002]，这项研究涉及144名不相关的意大利人与GD。 这项研究代表了最大的单一非犹太人检查组，其中包括 而非个体疾病 。 

4.

重组 ;见 Table 5.

Table 5.

Table 5.

在此GeneReview中讨论的GBA致病变异 

DNA 核苷酸改变普通变异名称 1预期蛋白改变 &HGVS 命名参考文献
c.84dupG 284GG (84-85insG)p.Leu29AlafsTer18NM_000157 - .3
NP_000148 - .2
c.115+1G>A 2IVS2+1G>A--
c.254G>AG46Ep.Gly85Glu
c.476G>AR120Qp.Arg159Gln
c.475C>TR120Wp.Arg159Trp
c.509G>TR131Lp.Arg170Leu
c.680A>GN188Sp.Asn227Ser
c.703T>CS196Pp.Ser235Pro
c.754T>AF213Ip.Phe252Ile
c.882T>GH255Qp.His294Gln
c.887G>AR257Qp.Arg296Gln
c.1093G>AE326Kp.Glu365Lys
c.1226A>GN370Sp.Asn409Ser
c.1246G>AG377Sp.Gly416Ser
c.1263del5555bp del 9--
c.1297G>TV394Lp.Val433Leu
c.1342G>CD409Hp.Asp448His
c.1448T>CL444Pp.Leu483Pro
c.1504C>TR463Cp.Arg502Cys
c.1604G>AR486Hp.Arg535His
(复杂  包括在特定位点的变异) 3RecNciI 3

关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立验证变异的分类。


关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会（varnomen - .hgvs.org）的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见Quick Reference。


1.

在常见的变异名称中，1号氨基酸是成熟蛋白质的第一个残基（Ala）。 相反，标准命名惯例将氨基酸编号1指定为信号序列的第一个残基（Met）。I

2.

信号序列中的变异 

3.

重组来源于功能性GBA和GBAP1之间的重组; 也可以看看 Table 3 [Eyal et al 1990, Tayebi et al 2003].

正常  葡糖脑苷脂酶（也称为葡糖神经酰胺酶）是溶酶体膜相关糖蛋白。成熟蛋白质由497个氨基酸组成，其中四个寡糖链与特定的天冬酰胺残基偶联[van Weely & Aerts 2000]。通过形成三个二硫键来稳定酶的三维构象。该酶负责将葡糖神经酰胺水解成葡萄糖和神经酰胺。

通过与脂质磷脂酰丝氨酸和蛋白质鞘脂激活蛋白C的相互作用来刺激葡糖脑苷脂酶活性。结构预测（基于疏水性聚类分析）表明谷氨酰胺残基235和340在人葡糖脑苷脂酶的活性位点中起关键作用[Fabrega et al 2002] 。新生的葡糖脑苷脂酶多肽由536个氨基酸组成，包括编码信号序列的39个氨基酸，后来在它指导多肽通过内质网后切割。两个不同的上游ATG密码子用作翻译起始位点;第二次ATG翻译起始的使用留下了19个氨基酸残基的功能信号序列。无论翻译起始密码子如何，成熟蛋白质的497个氨基酸序列都是相同的。

异常  GBA致病变异导致 mRNA不稳定性和/或蛋白质缺失，或导致活性和/或构象改变的酶[Grabowski & Horowitz 1997]。

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本章节注解

更新历史

  • 21 June 2018 (ma) 系统性更新发布到公开网页上
  • 26 February 2015 (gp) 修订: eliglustat 被FDA 批准在美国使用
  • 19 September 2013 (me) 系统性更新发布到公开网页上
  • 21 July 2011 (cd)修订: 命名与变异关联 
  • 1 February 2011 (me) 系统性更新发布到公开网页上
  • 13 March 2008 (me) 系统性更新发布到公开网页上
  • 23 November 2005 (gp) 修订:   miglustatx 相关信息 (Management)
  • 2 June 2005 (me) 系统性更新发布到公开网页上
  • 18 February 2004 (gp) Revision: Management
  • 8 April 2003 (me) 系统性更新发布到公开网页上
  • 27 July 2000 (me) 内容发布到公开网页上
  • 23 March 2000 (gp)  最早稿件​​​​​​​