临床特征。

BAP1 肿瘤易感综合征（BAP1-TPDS）与特定的皮肤病变（非典型Spitz肿瘤）和以下肿瘤的风险增加相关，频率从高到低依次为：葡萄膜（眼）黑色素瘤（UM）、恶性间皮瘤（MMe）、皮肤黑色素瘤（CM）、肾透明细胞癌（ccRCC）、基底细胞癌（BCC）。受影响的个体可能患有多种原发性癌症。一般来说，这些肿瘤的中位发病年龄比一般人群更小。与发生在一般人群中的葡萄膜（眼）黑色素瘤相比，BAP1 肿瘤易感综合征患者所患的葡萄膜（眼）黑色素瘤（UM）往往是一种更具有侵袭性的2级肿瘤，具有更高的转移风险和更低的生存率。然而，由于迄今为止报道的家系数量有限，BAP1 相关肿瘤的外显率、自然病程和发生率尚未明确。

BAP1-TPDS中其他疑似但未经证实的肿瘤包括（按字母顺序）：乳腺癌、胆管癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、脑膜瘤和神经内分泌癌。

诊断/检测。

BAP1-TPDS的确诊是先证者通过分子遗传学检测发现BAP1 基因杂合的胚系致病性变异。

管理。

对症治疗：BAP1-TPDS肿瘤的治疗是标准实践中使用的治疗。UM：由于BAP1相关的葡萄膜黑色素瘤的侵袭性增加，所有葡萄膜黑色素瘤都应作为更具有侵袭性的2级或单体性3级肿瘤进行治疗。恶性间皮瘤（MMe）对积极的手术干预和多模式策略在内的常规疗法具有高度抵抗性；因此不可能完全治愈。

基础症状的预防：UM：避免电弧焊产生的紫外线危害。没有数据表明太阳镜可以降低UM的风险。MMe：避免接触石棉和不要吸烟。CM和BCC：应减少日光暴晒，使用防晒霜和防护服并定期进行皮肤科检查。

监测：UM：从11岁左右开始每年由眼肿瘤科医生进行散瞳检查和成像检查。MMe：目前无筛查方法；但仍然建议年度体检。如果按照ccRCC的建议进行腹部MRI检查，还应考虑评估腹膜和胸膜。一些医生建议对有石棉接触史的无症状个体进行胸部螺旋CT检查，但也有医生不建议这样做，因为辐射可能会增加患癌症的风险。CM，基底细胞癌 ，ASTs：从20岁左右开始每年进行全身皮肤检查。ccRCC：年度腹部超声检查；每两年进行一次尿液分析和腹部MRI检查。

需要避免的药物/环境：详见基础症状的预防。

家系成员风险评估：通过分子遗传学检测检测BAP1致病性变异 ，明确家系中无症状的年长及年轻的高危亲属的遗传状况，以便尽早确定那些将从迅速开展筛查和预防措施中获益的人群。

遗传咨询。

BAP1-TPDS为常染色体显性遗传模式。迄今为止，大多数被诊断为BAP1-TPDS的患者都有一个受累的父母；由de novo 致病性变异导致的BAP1-TPDS的比例是未知的。BAP1-TPDS患者的每个子女都有 50%的机会遗传BAP1致病变异；然而BAP1-TPDS的外显率似乎是不完全的，BAP1相关的肿瘤类型在同一家系的不同成员间可能有所不同。一旦在受影响的家系成员中鉴定出BAP1胚系致病变异，对BAP1-TPDS风险增加的妊娠进行产前检测和植入前基因检测是有必要的。

提示性表现

具有下列任一情况的个体应该被怀疑为BAP1肿瘤易感综合征（BAP1-TPDS）：

• 患有2种或2种以上经确诊的BAP1-TPDS肿瘤* 或者
• 患有1种BAP1-TPDS肿瘤，且有1个确诊为BAP1-TPDS肿瘤的一级或二级亲属*

*不包括2种基底细胞癌和/或皮肤黑色素瘤，因为他们在一般人群中发病率很高

BAP1-TPDS肿瘤包括以下（按可能性降序排列）：

• 非典型Spitz肿瘤（ASTs）可能是BAP1-TPDS最常见的表现，可能导致先证者被初步识别。ASTs皮肤呈红棕色，平均直径5毫米；组织学检查结果介于Spitz痣和黑色素瘤之间。BAP1的2个拷贝均失活，导致在免疫组织化学检测时BAP1蛋白缺失。
• 葡萄膜（眼）黑色素瘤
• 恶性间皮瘤（MMe）
• 皮肤黑色素瘤
• 肾透明细胞癌（ccRCC） 
• 基底细胞癌

未经证实的肿瘤（在BAP1-TPDS肿瘤谱中的证据相互矛盾）包括以下（按字母顺序）：

• 乳腺癌
• 胆管癌
• 脑膜瘤
• 神经内分泌肿瘤
• 非小细胞肺癌（NSCLC）
• 甲状腺癌

建立诊断

BAP1-TPDS的诊断是建立在通过分子遗传学检测发现先证者携带一个BAP1杂合的胚系致病性变异（见 表1）。

分子遗传学检测方法包括单-基因检测或者使用多基因组合检测：

• 单-基因检测 对BAP1基因进行序列分析。迄今为止，没有发表的数据表明当序列分析无BAP1致病性变异时，做靶向基因缺失/重复分析的益处（或缺陷）。
• 一个多基因组合检测 包含BAP1 和其他相关基因 (见 鉴别诊断) 。注意：(1) panel中包含的基因和用于检测的每个基因的诊断敏感性在不同实验室间存在差异，且可能随着时间而变化。(2) 一些多基因检测包可能包含与本次GeneReview所讨论疾病不相关的基因；因此，临床医生需要确定哪个多基因检测包最有可能以最合理的成本检出疾病的遗传病因，同时限制意义不确定变异和无法解释潜在表型的基因致病变异的检出。(3) 在一些实验室，基因包可能包含实验室自己设计制定的基因包和/或临床医生指定基因的表型相关的外显子组分析。(4) 基因检测包可能使用的检测方法包括序列分析、缺失/重复分析，和/或其它非测序的检测。
  关于多基因检测包的介绍，请单击这里。临床医生订购基因检测的更多详细的信息在这里。

临床描述

BAP1肿瘤易感综合征（BAP1-TPDS）与多种癌症和特定皮肤病变（非典型Spitz）的风险增加相关。受累个体可能患有一种以上的原发性癌[Testa et al 2011, Njauw et al 2012, Aoude et al 2013b, Cheung et al 2015, Ohar et al 2016, Rai et al 2016]。

由于迄今为止报道的家系数量有限以及专注于葡萄膜黑色素瘤、恶性间皮瘤和皮肤黑色素瘤的研究小组兴趣的偏好性影响，不同的BAP1相关性肿瘤的外显率和频率仍有待确定。 然而，已经确定的是，以下肿瘤类型与BAP1-TPDS相关。

非典型Spitz肿瘤（ASTs）。Wiesner et al[2012]将这些皮肤病变归类为“非典型Spitz肿瘤”；作者认为这是最恰当的名称 （用于描述这些肿瘤的其他术语参见命名法）。

葡萄膜黑色素瘤（UM）是BAP1-TPDS患者中最常见报道的癌症；被报道的BAP1-TPDS个体中UM患者占31%。UM是BAP1突变携带者报道的诊断年龄最早的癌症（16岁）[Rai et al 2016]。

BAP1-TPDS患者中UM发病的中位年龄为51岁，相比一般人群UM的发病年龄早（62岁）。这些肿瘤通常为侵袭性较强的2类（即高转移风险）肿瘤，转移风险较高，生存期短[Njauw et al 2012, Rai et al 2016]。在一项研究中，BAP1表达的葡萄膜黑色素瘤患者平均生存期为9.97年，而缺乏BAP1表达的葡萄膜黑色素瘤患者平均生存期仅为4.74年[Kalirai et al 2014]。

恶性间皮瘤（MMe）是BAP1-TPDS中第二大常见的癌症（22%）[Testa et al 2011, Rai et al 2016]。

两项研究[Baumann et al 2015, Ohar et al 2016]已经表明BAP1-TPDS个体中MMe发病的中位年龄（分别为55和58岁）比散发性MMe发病的中位年龄显著提前（分别为72和68岁）。

通常，胸膜MMe约占80%，腹膜MMe占其他MMe类型的绝大多数。然而，BAP1-TPDS个体中腹膜受累的比率比胸膜受累的比率更高[Carbone et al 2015, Cheung et al 2015, Ohar et al 2016]。在BAP1-TPDS 中腹膜MMe主要发生在女性，而在一般人群中，男性发生这种肿瘤类型的可能性则更高[Rai et al 2016]。

与BAP1相关的皮肤黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤或肾细胞癌患者的生存期相比， BAP1相关的MMe患者的生存期可能明显更长[de Reyniès et al 2014, Baumann et al 2015, Carbone et al 2015, Ohar et al 2016]；然而，目前为止，数据并不一致[Singhi et al 2016]。

越来越多的证据表明BAP1致病性变异与石棉环境暴露的相互作用增加了MMe的患病风险 [Xu et al 2014, Kadariya et al 2016]。

皮肤黑色素瘤（CM）。2011年首次报道CM与BAP1-TPDS相关，被认为是BAP1-TPDS中第三大常见的癌症， 占受累的个体的13%[Wiesner et al 2011]。多发性原发皮肤黑色素瘤是最常见的。BAP1-TPDS中CM发病的中位年龄早于一般人群CM发病的中位年龄（46 vs 58 岁）。尽管 BAP1相关的CM比一般人群的皮肤黑色素瘤更具侵袭性是可能的，但目前为止数据并不一致[Gupta et al 2015, Kumar et al 2015, Rai et al 2016]。

肾透明细胞癌 （ccRCC）。BAP1胚系杂合致病性变异与ccRCC风险增加明确相关[Haas & Nathanson 2014]。BAP1-TPDS个体中ccRCC诊断的中位年龄比一般人群相比显得更年轻（47 vs 64 岁），并且BAP1相关的ccRCC生存时间缩短[Rai et al 2016]。这些肿瘤的组织学与BAP1致病性变异无关的肿瘤学组织不同，其诊断级别更高，且缺乏PBRM1致病性变异（该基因致病性变异在与BAP1致病性变异无关的ccRCC中很常见）[Peña-Llopis et al 2012]。

基底细胞癌最近被证实为BAP1-TPDS谱中的一种肿瘤[de la Fouchardière et al 2015a, Mochel et al 2015, Wadt et al 2015]。多发性原发基底细胞癌常见。依据有限的资料，诊断的中位年龄似乎在50岁左右。

其他癌症具有一些证据（尽管不一致）支持将其纳入 BAP1-TPDS谱 ，列表如下（按字母顺序表排列）：

• 乳腺癌[Testa et al 2011, Njauw at al 2012, Popova et al 2013, Pilarski et al 2014]
• 胆管癌[Njauw et al 2012, Pilarski et al 2014, Wadt et al 2015]
• 脑膜瘤[Abdel-Rahman et al 2011, Cheung et al 2015, de la Fouchardière et al 2015b, Wadt et al 2015]
• 神经内分泌肿瘤[Abdel-Rahman et al 2011, Wadt et al 2012]
• 非小细胞肺腺癌（NSCLC）[Abdel-Rahman et al 2011, Njauw et al 2012, Wadt et al 2012, Aoude et al 2013b]
• 甲状腺癌[Popova et al 2013, McDonnell et al 2016]

基因型-表型相关性

至今未见BAP1-TPDS基因型-表型相关性相关性报道。

大多数家庭（46/57）具有独特的BAP1致病性变异；仅有5个复发性的致病变异被报道过[Rai et al 2016] （参见分子遗传学）。

外显率

根据已发表的文献，BAP1-TPDS外显率似乎很高。在Rai et al[2016]的回顾性分析中有148/174 (85%)检测到杂合的胚系BAP1致病性变异的个体被报道患癌癌症。然而，与不受累的个体相比，对受累的个体的检测和报告的选择偏移可能夸大了该数字。例如超过一半的已报道家系仅对先证者进行了检测。考虑到这些偏差，目前无法精确评估外显率。

命名

非典型Spitz肿瘤也被称为：

• 痣样黑色素瘤样黑色素细胞增生（NEMMP）Njauw et al 2012]
• 黑色素细胞BAP1突变的非典型皮内肿瘤（MBAITS）[Carbone et al 2012]
• BAPoma [作者，个人观察]

发病率

BAP1-TPDS患病率未知。2015年的一篇回顾性分析发现公开发表的57个家系中有174例BAP1-TPDS 患者[Rai et al 2016]。

BAP1-TPDS在葡萄膜黑色素瘤、间皮瘤、皮肤黑色素瘤和家族性肾细胞癌人群中的患病率数据有限。BAP1-TPDS在其他癌症中的患病率尚不明确。

值得注意的是，在一项回顾性分析中90%的具有胚系BAP1致病性变异家系符合提示性表现中所列的标准[Rai et al 2016]；而在未经选择的单一肿瘤类型的个体中或多个成员具有一种肿瘤类型的家系中胚系BAP1致病性变异较为罕见（例如，葡萄膜黑色素瘤[Abdel-Rahman et al 2011, Turunen et al 2016]，间皮瘤 [Testa et al 2011]，皮肤黑色素瘤[Aoude et al 2015]， 或肾细胞癌 [Farley et al 2013, Popova et al 2013])。

葡萄膜黑色素瘤。 在未经选择的葡萄膜黑色素瘤个体中胚系BAP1致病性变异的发生率为1%-2%[Aoude et al 2013a]；相比之下，在有葡萄膜黑色素瘤家族史的人群中发生率为20%-30%[Popova et al 2013, Gupta et al 2015, Turunen et al 2016]。

恶性间皮瘤（MMe）。在家族性间皮瘤个体中BAP1胚系致病变异比率为6%（9/153）到20%（1/5）[Betti et al 2015, Ohar et al 2016]；而在单发的病例中比较罕见（例如，在一个家系中单次出现MMe）[Rusch et al 2014, Betti et al 2015, Sneddon et al 2015, Ohar et al 2016]。

皮肤黑色素瘤。在某项涉及1109例皮肤黑色素瘤先证者的人群队列研究中，胚系BAP1杂合的错义突变率为0.63%[Aoude et al 2015]。

初步诊断后评估

为了确定诊断为BAP1 肿瘤易感综合征 (BAP1-TPDS)患者的疾病程度和需求，建议采用以下评估方法[Rai et al 2016]：

• 非典型Spitz(ATS)肿瘤, 皮肤黑色素瘤(CM), 和/或基底细胞癌(BCC)。由皮肤科医生进行全身皮肤检查，切除任何提示为非典型Spitz肿瘤病变的部位
• 葡萄膜黑色素瘤 (UM)。由眼科肿瘤专家进行散瞳检查和成像检查
• 恶性间皮瘤(MMe)。 目前无筛查方法；但如果按照肾透明细胞癌(ccRCC)的筛查建议进行腹部MRI检查，还应考虑评估腹膜和胸膜。尽管部分医生建议对有石棉接触史的无症状个体进行胸部螺旋CT检查，也有医生不建议这样做，因为辐射暴露可能会增加患癌风险。
• 肾透明细胞癌(ccRCC)。从 30 岁开始进行腹部超声检查、尿液分析和腹部 MRI（同时应评估胸膜和腹膜）
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

对症治疗

BAP1肿瘤易感综合征相关的肿瘤治疗采用标准的对症治疗方法

• 葡萄膜黑色素瘤。由于BAP1相关的葡萄膜黑色素瘤的侵袭性增加，所有葡萄膜黑色素瘤都应作为更具有侵袭性的2级或单体性3级肿瘤进行治疗 [Njauw et al 2012]。
• 恶性间皮瘤。恶性间皮瘤对包括积极手术干预和多模态策略在内的常规疗法具有高度抗性； 因此，无法治愈。
• 肾透明细胞癌以常规方式治疗。

基础症状的预防

葡萄膜黑色素瘤。 弧焊与葡萄膜黑色素瘤的患病风险相关，应尽可能避免接触。

具有高 UVA 和 UVB 保护的太阳镜可以降低眼睑癌的患病风险，但目前仍缺乏太阳镜与降低葡萄膜黑色素瘤风险相关的数据。

恶性间皮瘤。与所有人一样，也应避免吸烟和接触石棉。

皮肤黑色素瘤。 一级预防仅限于那些通常用于降低皮肤黑色素瘤风险的措施，包括限制阳光照射、定期使用防晒霜和防护服以及定期进行皮肤学检查。

监测

目前尚无该疾病相关的共识管理建议；然而，部分专家小组提出了以下建议 [Carbone et al 2012, Battaglia 2014, Rai et al 2016]：

• 葡萄膜黑色素瘤。从 11 岁左右开始，由眼科肿瘤专家每年进行一次散瞳检查和成像检查
• 恶性间皮瘤。目前尚无可信度较高的的早期疾病症状或早期筛查方式
  建议对间皮瘤的晚期临床症状进行年度评估，包括胸痛、咳嗽、发烧、气短、吞咽困难、声音嘶哑、体重减轻、发烧、上身和面部水肿（胸间皮瘤）和腹痛、腹水、恶心、 呕吐和/或便秘（腹膜间皮瘤）。 建议每年进行一次体检，以筛查发生胸膜炎（胸膜炎症）、腹膜炎、腹水和/或胸腔积液的迹象。
  但如果按照肾透明细胞癌(ccRCC)的筛查建议进行腹部MRI检查，还应考虑评估腹膜和胸膜。尽管部分医生建议对有石棉接触史的无症状个体进行胸部螺旋CT检查，但其他医生不建议这样做，因为辐射暴露可能会增加患癌风险。
• 皮肤黑色素瘤、基底细胞癌 和非典型Spitz(ATS)肿瘤。从 20 岁左右开始每年进行全身皮肤检查
• 肾透明细胞癌。监测方案类似于希佩尔-林道综合征疾病，但从 30 岁开始每年进行腹部超声检查；建议每两年进行一次尿液分析和腹部 MRI。

需要避免的药物/环境

避免以下情况：

• 弧焊
• 石棉
• 抽烟
• 非必要且长时间的暴晒

亲属风险评估

建议对受累的个体的明显无症状的年长/年幼高风险亲属进行分子遗传学检测以明确家系成员是否携带BAP1致病性变异，以便尽早识别出可以从疾病早期干预和疾病预防措施中受益的亲属。

关于高危亲属检测相关问题的遗传咨询目的参见遗传咨询。

调查治疗

目前尚无公开的专门针对BAP1 肿瘤易感综合征患者的临床试验。

一项NCI赞助的使用伏立诺他治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的试验正在评估将BAP1突变状态作为次要结果指标。

检索美国的ClinicalTrials.gov和欧洲的EU Clinical Trials Register来获取各类疾病和病征临床研究的信息。

遗传模式

BAP1 肿瘤易感综合征（BAP1-TPDS）呈常染色体显性遗传模式。

家庭成员的风险

先证者的父母

• 迄今为止，大多数诊断为BAP1-TPDS的患者均有一位受累的父母。受累的父母可能患有与先证者不同的BAP1相关性肿瘤。
• 一些被诊断为BAP1-TPDS的患者可能是由BAP1新发胚系致病性变异导致。新发致病性变异导致BAP1-TPDS的比例尚未明确。
• 携带BAP1新发胚系致病性变异的先证者父母建议进行分子遗传学检测。
• 如果先证者携带的BAP1 胚系致病性变异在先证者父母的白细胞DNA中未检测到，则先证者可能携带新发致病性变异或父母存在胚系嵌合  (尽管胚系嵌合现象尚未报道，但仍是一种可能性)。
• 一些诊断为BAP1-TPDS患者的家族史提示为阴性，可能是由于未发现家族成员的疾病、 外显率低、父母在发病前早逝或受累的父母发病较晚，因此，明显阴性的家族史无法证实，除非经分子遗传学检测证实父母均未检测到先证者携带的BAP1 胚系致病性变异 。
• 注意：如果父母是首次携带致病性变异的个体，则她/他可能存在变异的体细胞嵌合(包括胚系)，并可能不会患BAP1相关性肿瘤 ，然而，迄今为止尚未有BAP1-TPDS的报道。

先证者的同胞

• 先证者同胞的患病风险取决于先证者父母的遗传状态。
• 如果先证者父母中的一位携带致病性变异，则其同胞携带遗传性变异的概率为50%。然而外显率的研究尚不完整（见外显率），且同一家系中的不同成员所患 BAP1 相关性肿瘤可能不同。
• 由于父母外显率低的可能性，父母临床未受累先证者的同胞仍存在BAP1-TPDS的患病风险。
• 如果先证者携带的BAP1致病性变异在先证者父母的白细胞DNA中未检测到，那么由于其父母存在胚系嵌合的可能性，同胞的患病风险略高于一般人群（尽管<1%）。

先证者的后代。BAP1-TPDS患者的后代均有 50%的概率遗传到 BAP1致病性变异。然而，外显率的研究尚不完整，同一家系中不同成员所患 BAP1-相关性肿瘤类型可能不同。

其他家庭成员。其他家庭成员的患病风险取决于先证者父母的遗传状态：如果父母携带的 BAP1 胚系致病性变异，则她或他的家庭成员可能存在患病风险。

相关遗传咨询问题

请参阅亲属风险的评估部分以获取高危亲属早期诊断和治疗相关的信息。

预测性测试针对有风险的成年无症状家庭成员需首先确认家系中携带BAP1胚系致病性变异。

携带新发致病性变异家系的注意事项。当先证者的父母没有先证者携带的常染色体显性遗传疾病的致病性变异和疾病的临床证据，则该致病性变异可能是新发的。然而，非医学解释，包括非生物学父亲或母亲（如辅助生殖）和未公开的收养，也可以进行探讨。

遗传性肿瘤的风险评估和咨询。 对于经过或未经过分子遗传学检测评估癌症风险高危人群的医学、社会心理及伦理问题的全面描述，请参阅 遗传性肿瘤的风险评估和咨询 – 面向卫生专业人员 (part of PDQ^®, National Cancer Institute)。

家庭计划

• 确定遗传风险和讨论产前检测可行性的最佳时间是怀孕前。
• 向受累的或有风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论后代的潜在风险和生殖选择）是合适的。

DNA银行是存储 DNA (通常从白细胞提取)已备将来使用。由于将来测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，因此应考虑存储受累的个体的DNA。

产前检测和植入前遗传诊断

一旦在受累的家庭成员中检测到BAP1胚系致病性变异，对 BAP1-TPDS高风险孕妇进行产前检测和植入前遗传诊断是有必要的。

关于产前检测的使用，医疗专业人员之间和家庭内部之间可能存在观点差异，尤其是检测被认为是以终止妊娠而不是早期诊断为目的。尽管大多数中心会认为产前检测是个人决定的，但讨论这些问题是有帮助的。

分子发病机制

有人提出 BAP1具有肿瘤抑制因子的功能，但尚未明确 [Kadariya et al 2016]。它是一种核定位去泛素化酶，作为染色质相关蛋白，是大型多蛋白复合物的一部分，可正负向调节细胞增殖 [见 Daou et al 2015]。它被招募到参与细胞增殖基因的启动子区域，通过同源重组来激活转录和促进 DNA 双链断裂位点的修复 [Daou et al 2015]。

基因结构。BAP1 转录本NM_004656.3包括3717个碱基对和17个外显子。有关基因和蛋白信息的详细描述，见 表A, Gene。

致病性变异。 已报道的致病（致癌）变异包括错义变异、 无义变异、 剪接变异、小缺失和重复 （见 表 A, HGMD).

在4个德国血统的美国家庭中报道了一个建立者变异[Carbone et al 2015]。

正常的基因产物。人类 BAP1 蛋白 NP_004647.1 包括 729个氨基酸。关键功能域包括：泛素 C 端水解酶、BARD 结合域、HCF1 结合域、ASXL1/2 结合域、ATM 依赖性丝氨酸 592 磷酸化位点、 BRCA1 结合域及核定位信号。

异常的基因产物。BAP1-TPDS是由BAP1等位基因的癌症易感变异造成的，会导致BAP1肿瘤抑制蛋白的单倍剂量不足。肿瘤是由于第二个等位基因发生体细胞突变的某种细胞亚型发展来的，会导致BAP1肿瘤抑制活性完全丧失。Wiesner et al [2012] 分析的大部分非典型 Spitz 肿瘤 (ASTs) 提示各种体细胞变异会导致剩余正常的BAP1等位基因缺失且细胞核中的全部BAP1蛋白丧失。

癌和良性肿瘤

散发性肿瘤（包括胆管癌、间皮瘤、肾细胞癌和葡萄膜黑色素瘤）可能在没有任何其他 BAP1-TPDS肿瘤的情况下作为单个肿瘤发生，且常发生在BAP1体细胞变异而不是胚系 [见Rai et al 2016]。在这些情况下，肿瘤易感性是不可遗传的。

引用文献

• Abdel-Rahman MH, Pilarski R, Cebulla CM, Massengill J, Christopher B, Hovland P, Davidorf FH. Germline BAP1 mutation predisposes to uveal melanoma, lung adenocarcinoma, meningioma and other cancers. J Med Genet. 2011;48:856 - 9. [PMC free article: PMC3825099] [PubMed: 21941004]
• Aoude LG, Gartside M, Johansson P, Palmer JM, Symmons J, Martin NG, Montgomery GW, Hayward NK. Prevalence of germline BAP1, CDKN2A, and CDK4 mutations in an Australian population-based sample of cutaneous melanoma cases. Twin Res Hum Genet. 2015;18:126 - 33. [PubMed: 25787093]
• Aoude LG, Vajdic CM, Kricker A, Armstrong B, Hayward NK. Prevalence of germline BAP1 mutation in a population-based sample of uveal melanoma cases. Pigment Cell Melanoma Res. 2013a;26:278 - 9. [PubMed: 23171164]
• Aoude LG, Wadt K, Bojesen A, Crüger D, Borg A, Trent JM, Brown KM, Gerdes AM, Jönsson G, Hayward NK. A. BAP1 mutation in a Danish family predisposes to uveal melanoma and other cancers. PLoS One. 2013b;8:e72144 [PMC free article: PMC3747051] [PubMed: 23977234]
• Battaglia A. The importance of multidisciplinary approach in early detection of BAP1 tumor predisposition syndrome: clinical management and risk assessment. Clin Med Insights Oncol. 2014;8:37 - 47. [PMC free article: PMC4011723] [PubMed: 24855403]
• Baumann F, Flores E, Napolitano A, Kanodia S, Taioli E, Pass H, Yang H, Carbone M. Mesothelioma patients with germline BAP1 mutations have 7-fold improved long-term survival. Carcinogenesis. 2015;36:76 - 81. [PMC free article: PMC4291047] [PubMed: 25380601]
• Betti M, Casalone E, Ferrante D, Romanelli A, Grosso F, Guarrera S, Righi L, Vatrano S, Pelosi G, Libener R, Mirabelli D, Boldorini R, Casadio C, Papotti M, Matullo G, Magnani C, Dianzani I. Inference on germline BAP1 mutations and asbestos exposure from the analysis of familial and sporadic mesothelioma in a high-risk area. Genes Chrom Cancer. 2015;54:51 - 62. [PubMed: 25231345]
• Carbone M, Ferris LK, Baumann F, Napolitano A, Lum CA, Flores EG, Gaudino G, Powers A, Bryant-Greenwood P, Krausz T, Hyjek E, Tate R, Friedberg J, Weigel T, Pass HI, Yang H. BAP1 cancer syndrome: malignant mesothelioma, uveal and cutaneous melanoma, and MBAITs. J Transl Med. 2012;10:179. [PMC free article: PMC3493315] [PubMed: 22935333]
• Carbone M, Flores EG, Emi M, Johnson TA, Tsunoda T, Behner D, Hoffman H, Hesdorffer M, Nasu M, Napolitano A, Powers A, Minaai M, Baumann F, Bryant-Greenwood P, Lauk O, Kirschner MB, Weder W, Opitz I, Pass HI, Gaudino G, Pastorino S, Yang H. Combined genetic and genealogic studies uncover a large BAP1 cancer syndrome kindred tracing back nine generations to a common ancestor from the 1700s. PLoS Genet. 2015;11:e1005633 [PMC free article: PMC4686043] [PubMed: 26683624]
• Cheung M, Kadariya Y, Talarchek J, Pei J, Ohar JA, Kayaleh OR, Testa JR. Germline BAP1 mutation in a family with high incidence of multiple primary cancers and a potential gene-environment interaction. Cancer Lett. 2015;369:261 - 5. [PMC free article: PMC4634709] [PubMed: 26409435]
• Daou S, Hammond-Martel I, Mashtalir N, Barbour H, Gagnon J, Iannantuono NV, Nkwe NS, Motorina A, Pak H, Yu H, Wurtele H, Milot E, Mallette FA, Carbone M. Affar el B. The BAP1/ASXL2 histone H2A deubiquitinase complex regulates cell proliferation and is disrupted in cancer. J Biol Chem. 2015;290:28643 - 63. [PMC free article: PMC4661380] [PubMed: 26416890]
• de la Fouchardière A, Cabaret O, Petre J, Aydin S, Leroy A, de Potter P, Pissaloux D, Haddad V, Bressac-de Paillerets B, Janin N. Primary leptomeningeal melanoma is part of the BAP1-related cancer syndrome. Acta Neuropathol. 2015b;129:921 - 3. [PubMed: 25900292]
• de la Fouchardière A, Cabaret O, Savin L, Combemale P, Schvartz H, Penet C, Bonadona V, Soufir N, Bressac-de Paillerets B. Germline BAP1 mutations predispose also to multiple basal cell carcinomas. Clin Genet. 2015a;88:273 - 7. [PubMed: 25080371]
• de Reyniès A, Jaurand MC, Renier A, Couchy G, Hysi I, Elarouci N, Galateau-Sallé F, Copin MC, Hofman P, Cazes A, Andujar P, Imbeaud S, Petel F, Pairon JC, Le Pimpec-Barthes F, Zucman-Rossi J, Jean D. Molecular classification of malignant pleural mesothelioma: identification of a poor prognosis subgroup linked to the epithelial-to-mesenchymal transition. Clin Cancer Res. 2014;20:1323 - 34. [PubMed: 24443521]
• Farley MN, Schmidt LS, Mester JL, Peña-Llopis S, Pavia-Jimenez A, Christie A, Vocke CD, Ricketts CJ, Peterson J, Middelton L, Kinch L, Grishin N, Merino MJ, Metwalli AR, Xing C, Xie XJ, Dahia PL, Eng C, Linehan WM, Brugarolas J. A novel germline mutation in BAP1 predisposes to familial clear-cell renal cell carcinoma. Mol Cancer Res. 2013;11:1061 - 71. [PMC free article: PMC4211292] [PubMed: 23709298]
• Gupta MP, Lane AM, DeAngelis MM, Mayne K, Crabtree M, Gragoudas ES, Kim IK. Clinical Characteristics of Uveal Melanoma in Patients With Germline BAP1 Mutations. JAMA Ophthalmol. 2015;133:881 - 7. [PubMed: 25974357]
• Haas NB, Nathanson N. Hereditary kidney cancer syndromes. Adv Chronic Kidney Dis. 2014;21:81 - 90. [PMC free article: PMC3872053] [PubMed: 24359990]
• Iscovich J, Abdulrazik M, Cour C, Fischbein A, Pe'er J, Goldgar DE. Prevalence of the BRCA2 6174 del T mutation in Israeli uveal melanoma patients. Int J Cancer. 2002;98:42 - 44. [PubMed: 11857383]
• Kadariya Y, Cheung M, Xu J, Pei J, Sementino E, Menges CW, Cai KQ, Rauscher FJ, Klein-Szanto AJ, Testa JR. Bap1 is a bona fide tumor suppressor: genetic evidence from mouse models carrying heterozygous germline Bap1 mutations. Cancer Res. 2016;76:2836 - 44. [PMC free article: PMC4873414] [PubMed: 26896281]
• Kalirai H, Dodson A, Faqir S, Damato BE, Coupland SE. Lack of BAP1 protein expression in uveal melanoma is associated with increased metastatic risk and has utility in routine prognostic testing. Br J Cancer. 2014;111:1373 - 80. [PMC free article: PMC4183849] [PubMed: 25058347]
• Kumar R, Taylor M, Miao B, Ji Z, Njauw JC, Jönsson G, Frederick DT, Tsao H. BAP1 has a survival role in cutaneous melanoma. J Invest Dermatol. 2015;135:1089 - 97. [PMC free article: PMC4366338] [PubMed: 25521456]
• Marzuka-Alcalá A, Gabree MJ, Tsao H. Melanoma Susceptibility Genes and Risk Assessment. Methods Mol Biol. 2014;1102:381 - 93. [PubMed: 24258989]
• McDonnell KJ, Gallanis GT, Heller KA, Melas M, Idos GI, Culver JO, Martin S-E, Peng DH, Gruber SB. A novel BAP1 mutation is associated with melanocytic neoplasms and thyroid cancer. Cancer Genet. 2016;209:75 - 81. [PMC free article: PMC6447287] [PubMed: 26774355]
• Mochel MC, Piris A, Nose V, Hoang MP. Loss of BAP1 expression in basal cell carcinomas in patients with germline BAP1 mutations. Am J Clin Pathol. 2015;143:901 - 4. [PubMed: 25972334]
• Njauw CN, Kim I, Piris A, Gabree M, Taylor M, Lane AM, DeAngelis MM, Gragoudas E, Duncan LM, Tsao H. Germline BAP1 inactivation is preferentially associated with metastatic ocular melanoma and cutaneous-ocular melanoma families. PLoS One. 2012;7:e35295 [PMC free article: PMC3335872] [PubMed: 22545102]
• Ohar JA, Cheung M, Talarchek J, Howard SE, Howard TD, Hesdorffer M, Peng H, Rauscher FJ, Testa JR. Germline BAP1 mutational landscape of asbestos-exposed malignant mesothelioma patients with family history of cancer. Cancer Res. 2016;76:206 - 15. [PMC free article: PMC4715907] [PubMed: 26719535]
• Peña-Llopis S, Vega-Rubín-de-Celis S, Liao A, Leng N, Pavía-Jiménez A, Wang S, Yamasaki T, Zhrebker L, Sivanand S, Spence P, Kinch L, Hambuch T, Jain S, Lotan Y, Margulis V, Sagalowsky AI, Summerour PB, Kabbani W, Wong SW, Grishin N, Laurent M, Xie XJ, Haudenschild CD, Ross MT, Bentley DR, Kapur P, Brugarolas J. BAP1 loss defines a new class of renal cell carcinoma. Nat Genet. 2012;44:751 - 9. [PMC free article: PMC3788680] [PubMed: 22683710]
• Pilarski R, Cebulla CM, Massengill JB, Rai K, Rich T, Strong L, McGillivray B, Asrat M-J, Carbon M, Davidorf FH, Abdel-Rahman MH. Expanding the clinical phenotype of hereditary BAP1 cancer predisposition syndrome. Genes Chromosomes Cancer. 2014;53:177 - 82. [PMC free article: PMC4041196] [PubMed: 24243779]
• Popova T, Hebert L, Jacquemin V, Gad S, Caux-Moncoutier V, Dubois-d'Enghien C, Richaudeau B, Renaudin X, Sellers J, Nicolas A, Sastre-Garau X, Desjardins L, Gyapay G, Raynal V, Sinilnikova OM, Andrieu N, Manié E, de Pauw A, Gesta P, Bonadona V, Maugard CM, Penet C, Avril MF, Barillot E, Cabaret O, Delattre O, Richard S, Caron O, Benfodda M, Hu HH, Soufir N, Bressac-de Paillerets B, Stoppa-Lyonnet D, Stern MH. Germline BAP1 mutations predispose to renal cell carcinomas. Am J Hum Genet. 2013;92:974 - 80. [PMC free article: PMC3675229] [PubMed: 23684012]
• Rai K, Pilarski R, Cebulla CM, Abdel-Rahman MH. Comprehensive review of BAP1 tumor predisposition syndrome with report of two new cases. Clin Genet. 2016;89:285 - 94. [PMC free article: PMC4688243] [PubMed: 26096145]
• Rusch VW, Rimner A, Krug LM. The challenge of malignant pleural mesothelioma: new directions. J Thorac Oncol. 2014;9:271 - 2. [PubMed: 24518084]
• Scott RJ, Vajdic CM, Armstrong BK, Ainsworth CJ, Meldrum CJ, Aitken JF, Kricker A. BRCA2 mutations in a population-based series of patients with ocular melanoma. Int J Cancer. 2002;102:188 - 91. [PubMed: 12385017]
• Singhi AD, Krasinskas AM, Choudry HA, Bartlett DL, Pingpank JF, Zeh HJ, Luvison A, Fuhrer K, Bahary N, Seethala RR, Dacic S. The prognostic significance of BAP1, NF2, and CDKN2A in malignant peritoneal mesothelioma. Mod Pathol. 2016;29:14 - 24. [PubMed: 26493618]
• Sinilnikova OM, Egan KM, Quinn JL, Boutrand L, Lenoir GM, Stoppa-Lyonnet D, Desjardins L, Levy C, Goldgar D, Gragoudas ES. Germline brca2 sequence variants in patients with ocular melanoma. Int J Cancer. 1999;82:325 - 8. [PubMed: 10399947]
• Sneddon S, Leon JS, Dick IM, Cadby G, Olsen N, Brims F, Allcock RJN, Moses EK, Melton PE, de Klerk N, Musk AW, Robinson BWS, Creaney J. Absence of germline mutations in BAP1 in sporadic cases of malignant mesothelioma. Gene. 2015;563:103 - 5. [PubMed: 25796603]
• Testa JR, Cheung M, Pei J, Below JE, Tan Y, Sementino E, Cox NJ, Dogan AU, Pass HI, Trusa S, Hesdorffer M, Nasu M, Powers A, Rivera Z, Comertpay S, Tanji M, Gaudino G, Yang H, Carbone M. Germline BAP1 mutations predispose to malignant mesothelioma. Nat Genet. 2011;43:1022 - 5. [PMC free article: PMC3184199] [PubMed: 21874000]
• Turunen JA, Markkinen S, Wilska R, Saarinen S, Raivio V, Täll M, Lehesjoki AE, Kivelä TT. BAP1 Germline Mutations in Finnish Patients with Uveal Melanoma. Ophthalmology. 2016;123:1112 - 7. [PubMed: 26876698]
• Wadt K, Choi J, Chung JY, Kiilgaard J, Heegaard S, Drzewiecki KT, Trent JM, Hewitt SM, Hayward NK, Gerdes AM, Brown KM. A cryptic BAP1 splice mutation in a family with uveal and cutaneous melanoma, and paraganglioma. Pigment Cell Melanoma Res. 2012;25:815 - 8. [PubMed: 22889334]
• Wadt KA, Aoude LG, Johansson P, Solinas A, Pritchard A, Crainic O, Andersen MT, Kiilgaard JF, Heegaard S, Sunde L, Federspiel B, Madore J, Thompson JF, McCarthy SW, Goodwin A, Tsao H, Jönsson G, Busam K, Gupta R, Trent JM, Gerdes AM, Brown KM, Scolyer RA, Hayward NK. A recurrent germline BAP1 mutation and extension of the BAP1 tumor predisposition spectrum to include basal cell carcinoma. Clin Genet. 2015;88:267 - 72. [PubMed: 25225168]
• Wiesner T, Murali R, Fried I, Cerroni L, Busam K, Kutzner H, Bastian BC. A distinct subset of atypical Spitz tumors is characterized by BRAF mutation and loss of BAP1 expression. Am J Surg Pathol. 2012;36:818 - 30. [PMC free article: PMC3354018] [PubMed: 22367297]
• Wiesner T, Obenauf AC, Murali R, Fried I, Griewank KG, Ulz P, Windpassinger C, Wackernagel W, Loy S, Wolf I, Viale A, Lash AE, Pirun M, Socci ND, Rütten A, Palmedo G, Abramson D, Offit K, Ott A, Becker JC, Cerroni L, Kutzner H, Bastian BC, Speicher MR. Germline mutations in BAP1 predispose to melanocytic tumors. Nat Genet. 2011;43:1018 - 21. [PMC free article: PMC3328403] [PubMed: 21874003]
• Xu J, Kadariya Y, Cheung M, Pei J, Talarchek J, Sementino E, Tan Y, Menges CW, Cai KQ, Litwin S, Peng H, Karar J, Rauscher FJ, Testa JR. Germline mutation of Bap1 accelerates development of asbestos-induced malignant mesothelioma. Cancer Res. 2014;74:4388 - 97. [PMC free article: PMC4165574] [PubMed: 24928783]

作者简介

作者的网站

我们小组的研究主要针对葡萄膜黑色素瘤遗传原因的识别和表征。我们是BAP1 肿瘤易感综合征鉴定合作的三个小组之一。我们对于有BAP1-TPDS家族史家系的BAP1进行研究分析，并对未找到遗传原因的高风险UM 家系进行外显子组和其他分析。患者招募信息请联系 ude.cmuso@iksralip.trebor.

Revision History

• 9 April 2020 (rp) Revision: clarification of starting age for screening
• 13 October 2016 (bp) Review posted live
• 3 May 2016 (rp) Original submission