概述
临床特征
佩梅样疾病1型（Pelizaeus-Merzbacher-like disease 1，PMLD1）是一种缓慢进展性脑白质营养不良，典型的临床表现为新生儿或婴儿早期发病，伴眼球震颤、肌张力低下、运动里程碑延迟、语言发育迟缓和构音障碍。随着时间的推移，肌张力低下可能会演变为痉挛，影响行走和交流的能力。儿童时期常表现共济失调、构音障碍、意向性震颤、摇头和运动障碍等小脑体征。有些患者表现锥体外系运动异常（舞蹈病和肌张力障碍）。极少数表现听力损失和视神经萎缩。运动障碍可导致吞咽困难与髋关节脱位和脊柱侧凸等骨科并发症。大多数患者认知正常或轻度智力障碍——然而，在严重运动障碍的情况下很难评估。
诊断/测试 PMLD1先证者诊断依据临床和神经影像学表现，以及分子遗传学检测明确GJC2纯合或者复合杂合致病性变异。
管理
临床表现的治疗：迄今尚无明确的治疗方法；治疗主要是支持性的，包括确保充足的营养，为发育迟缓/认知障碍、神经并发症（痉挛、共济失调、癫痫、锥体外系运动障碍）、沟通困难、听力损失和视力障碍提供标准治疗。
监测：生长、体重及视听力的常规评估。监测疾病进展及明确的脊柱侧弯和髋关节脱位，以及物理治疗、沟通和吞咽/喂养相关的需求。
遗传咨询
PMLD1遗传方式呈常染色体隐性遗传。受孕时，患者的每个同胞均有25%受累，50%为携带者（杂合子），25%正常。一旦在受累的家庭成员中发现GJC2致病性变异，就可以进行高危亲属携带者筛查、高危妊娠产前检测和植入前基因检测。
诊断
提示性发现
存在以下典型临床和神经影像学表现时怀疑佩梅样病1型（PMLD1）：
临床表现
- 新生儿期或婴儿早期出现的眼球震颤
- 婴儿期主要表现为运动发育迟缓和中枢性肌张力低下
- 上运动神经元功能障碍的体征（包括痉挛、深部肌腱反射和巴宾斯基征），通常下肢的影响大于上肢
- 共济失调和其他小脑体征
- 轻度舞蹈样运动和四肢肌张力障碍，可能会严重和致残
- 构音障碍和吞咽功能障碍
神经影像学检查结果 脑部MRI表现包括 [Bugiani等人2006年、Steenweg等人2010年、Parikh等人2015年]（见图1）：
Figure 1.
图1
分子证实为PMLD1的36月男性患儿MRI。注意弥散性T2加权高信号（A和B）和弥散性T1轻度高信号（C和D）表明髓鞘形成低下。图A显示桥脑结构受累（轴位观）（更多…）
•大脑和小脑白质受累的T2加权像弥散均匀高信号
•皮质脊髓束受累的 T2加权像异常信号，延伸至脑干，导致广泛的脑干受累。这种表现PMD患者少见（见鉴别诊断）
•年长儿童胼胝体较薄
•由于脑白质丢失而导致的脑萎缩和侧脑室扩张，小脑萎缩无特殊[Orthmann-Murphy等人，2009年]
•深部灰质核团和丘脑保存相对完整
确定诊断
PMLD1确定诊断基于先证者临床和神经影像学的提示性表现，以及分子遗传学GJC2检测双等位基因致病性变异（见表1）。
分子遗传学检测方法选择取决于表型，包括基因靶向检测（多基因包或单基因检测）和基因组检测（全基因组测序）的组成。
基因靶向检测要求临床医生确定哪些可能参与基因，而基因组检测可能不参与。由于PMLD1的表型谱广，提示性发现中描述独特表现的儿童可能通过基因靶向检测进行诊断（见选项1），而那些具有与许多其它遗传性脑白质营养不良难以区分的轻度表型的儿童更可能通过基因组检测进行诊断（见选项2）.
选项1
当临床和头颅MRI发现提示PMLD1诊断时，分子遗传学检测方法包括单基因检测和多基因包：
•单基因检测。首先进行GJC2的序列分析，包括非编码外显子1（见注释）。如果只发现一种致病性变异，则进行基因靶向缺失/重复分析。
注：非编码外显子1中的两个变异c.-170A>G和c.-167A>G常与疾病相关联，应纳入测序分析[Osaka等人2010年，Meyer等人2011年，Combes等人2012年，Kammoun Jellouli等人2013年，Gotoh等人2014年]。
•多基因包包括GJC2和其它相关基因（见鉴别诊断）。注：（1）基因包中包含的基因以及每个基因检测的诊断敏感性因实验室而异，并可能随时间而变化。（2） 一些多基因包可能包括与本综述中讨论的疾病无关的基因；因此，临床医生需要确定哪一个多基因包最有可能以最合理的成本确定疾病的遗传病因，同时限制对不确定意义的变异和不能解释潜在表型的基因中致病性变异的识别。（3） 在一些实验室中，基因包选项可能包括定制实验室设计的包和/或定制表型聚焦外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。（4） 基因包中使用的方法可能包括序列分析、缺失/重复分析和/或其它基于非序列的测试。对于这种疾病，建议使用包含缺失/重复分析的多基因包（见表1）。
有关多基因包的介绍，请单击此处。关于临床医生订购基因测试的更多详细信息，请参见此处。
选项2
当表型与其它多种遗传性脑白质营养不良难以区分时，分子遗传学检测方法包括基因靶向检测（多基因包）或全基因组检测（如果可用）的组合。全基因组测试包括外显子组测序和基因组测序。
有关全基因组测试的介绍，请单击此处。关于临床医生订购基因组测试的更多详细信息，请参见此处。
表1Table 1.
PMLD1分子遗传学检测
| 基因 1 | 方法 | 先证者致病性变异检测比例 |
|---|---|---|
| GJC2 | 包括包括启动子区域的序列分析（第一个GJC2非编码外显子） 3 | 53/79 4, 5 |
| 靶向基因缺失/重复分析 6 | 26/79 4, 5 |
1.染色体位点和蛋白质见表A.基因和数据库。
2.有关在该基因中检测到的等位基因变异信息，请参见分子遗传学。
3.序列分析检测良性、可能良性、意义不确定、可能致病或致病的变异。变异可能包括小的基因内缺失/插入以及错义、无义和剪接位点变异；通常未检测到外显子或全基因缺失/重复。对于序列分析结果解释中需要考虑的问题，请点击这里。
4.Uhlenberg等人[2004]、Bugiani等人[2006]、Wolf等人[2007]、Henneke等人[2008]、Orthmann Murphy等人[2009]、Wang等人[2010]、Zittel等人[2012]、al Yahyaee等人[2013]、Biancheri等人[2013]、Shimojima等人[2013]、Abrams等人[2014]
5.在51名报告的受累个体中，22名在GJC2的非编码外显子1中存在致病性变异：2名个体的c-170A>G，20名个体的c-167A>G【大阪等人2010年，迈耶等人2011年，库姆斯等人2012年，Kammoun Jellouli等人2013年，Gotoh等人2014年】；因此，在序列分析中包含这个非编码外显子是很重要的。
6.基因靶向缺失/重复分析检测基因内缺失或重复。使用的方法可能包括定量PCR、长程PCR、多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和设计用于检测单个外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。
临床特征
临床描述
佩梅样病1（PMLD1）是一种缓慢进展的脑白质营养不良，通常新生儿期或婴儿早期发病，伴眼球震颤、张力低下和发育迟缓。随着时间的推移，肌张力低下可能会演变为痉挛，也有可能表现锥体外系运动异常。年长儿童经常表现严重的运动障碍，也会影响交流，认知相对保留。以下详细临床表现描述来源于分子明确诊断的患者[Uhlenberg等人2004年、Bugiani等人2006年、Wolf等人2007年、Henneke等人2008年、Orthmann Murphy等人2009年、Wang等人2010年、Zittel等人2012年、al Yahyaee等人2013年、Biancheri等人2013年、Shimojima等人2013年、Abrams等人2014年]。
眼球震颤（旋转或水平）出现在婴儿早期，并非所有患者均有表现。
在婴儿后期，中枢性肌张力低下和获得运动里程碑延迟更加突出，大多数儿童也表现言语延迟和构音障碍。
随着时间的推移，进行性锥体束受累（表现为痉挛、深部肌腱反射和双侧巴宾斯基征）影响行走能力，下肢较上肢更易受累。大多数受累儿童在前十年就依赖轮椅。
小脑症状包括儿童时期常出现共济失调、构音障碍、意向性震颤、摇头和运动障碍。
有些患者出现锥体外系运动障碍（舞蹈病和肌张力障碍），这可能导致功能障碍。
运动障碍可导致吞咽困难与髋关节脱位和脊柱侧弯等骨科并发症。
认知功能相对完好：大多数患者认知正常或轻度智力障碍，在严重运动障碍的情况下可能难以评估。青少年和年轻人中构音障碍可能严重损害沟通。
其它少见的表现：
•罕见癫痫发作对抗癫痫药物反应良好
•感音神经性听力丧失[Orthmann-Murphy等人，2009年]
•视神经萎缩[Bugiani等人，2006年]
通常婴儿期发病。虽然出生时发病非常罕见，但已有一名新生儿患有先天性眼球震颤和严重的神经损伤的报道[Biancheri等人2013年]，脑部MRI显示广泛的白质受累和异常的颈椎白质。
神经生理学表现【Henneke等人2010年】
以下情况可能是正常的，也可能是延迟的：
•视觉诱发电位
•脑干听觉诱发电位
•体感诱发电位
•神经传导研究[Uhlenberg等人2004年]
肌电图通常是正常的。
脑电图显示非特异性表现或偶有（多）局灶性癫痫样活动。
基因型-表型关系
反复发生的致病性变异未发现明确的基因型-表型相关性。
Prevalence 流行病学
本病的患病率尚不清楚。
遗传相关（等位基因）疾病
Table 2.
表2
等位基因病
| 基因 | 表型 1 | 遗传方式 |
|---|---|---|
| GJC2 | 遗传性淋巴水肿IC型 (OMIM 613480) 2 | AD |
| 痉挛性截瘫44型（见遗传性痉挛性截瘫概述） 3 | AR | |
| 亚临床脑白质营养不良[Abrams et al 2014] 4 | AR |
鉴别诊断
佩梅病（PMD）是一种X连锁疾病，由PLP1中的半合子致病性变异引起。临床表现和放射学表现与PMLD1相似。大多数患者表现为新生儿眼球震颤、肌张力低下、全面发育迟缓、痉挛、共济失调和舞蹈病。大多数患者脑部MRI表现弥漫性髓鞘形成低下。注意，与PMD相比，PMLD1 MRI具有脑干受累的特征。PMD和PMLD1均可表现为单纯型痉挛性瘫痪；参见基因相关疾病。
伴基底节和小脑萎缩的髓鞘形成低下（见TUBB4A相关的脑白质营养不良）是由TUBB4A杂合致病性变异引起；受累者通常为单一病例（即一个家庭中的单一病例）。常于婴儿期或幼儿期发病，临床表现与PMLD1重叠：精神运动发育迟缓、锥体束征、小脑征、共济失调、锥体外系症状和构音障碍。MRI显示弥漫性脑白质髓鞘形成低下，与基底节和小脑萎缩有关[Simons等人2013]。
4H综合征（髓鞘形成低下、牙缺失和促性腺激素分泌不足综合征）（见POLR3相关脑白质营养不良）是由POLR1C、POLR3A和POLR3B中的双等位基因致病性变异引起的常染色体隐性疾病。4H综合征与PMLD1具有相似的运动表现（痉挛、共济失调和小脑震颤、锥体外系运动障碍和轻度痉挛）。PMLD1不表现牙列异常、严重近视和促性腺激素分泌不足。
管理
初步诊断后的评估
为了明确诊断佩梅样病1型（PMLD1）患者的疾病程度和需求，（如果不作为最终评估的部分）推荐表3中的评估。
表3
初步诊断佩梅样病1型的评估建议ble 3.
| 器官系统 | 评估 | 建议 |
|---|---|---|
| 眼部 | 眼科 | 视神经萎缩和眼球震颤的评估 |
| 耳鼻喉科 | 听力 | 感音神经性听力损失的听力学评估 |
| 胃肠道 | 会诊医生/胃肠科医生 | 评估吞咽功能障碍、便秘管理与胃食管反流 |
| 肌肉骨骼系统 | 根据症状转诊至矫形外科进行肌张力管理或矫形并发症 | 评估髋关节脱位、关节挛缩和脊柱侧弯的检查 |
| 神经系统 | 会诊/儿科神经科医生 | 评估运动障碍、肌张力和癫痫发作 |
| 综合/其它 | 会诊/发育专家 | 评估发育水平与支持治疗的需求 |
| 会诊/临床遗传科医生和/或遗传咨询师 | 评估基础诊断和家族性复发风险 | |
| 会诊/康复科医生 | 功能障碍评估和设备需求/调整 |
对症治疗
PMLD1没有确切的治疗方法；表4总结了能够改善个人生活质量的措施 [Van Haren et al 2015].
表4
佩梅样病1型患者的对症治疗
| 症状 | 治疗 | 建议/其它 |
|---|---|---|
| 发育迟缓& 认知障碍 | 特殊教室环境或带助理的住宿 | 儿童神经科医师的建议可能是实现最大智力和功能能力的必要条件 |
| 痉挛 | 口服GABA激动剂（如巴氯芬、地西泮） | 针对较多的局灶性痉挛，考虑肌肉注射肉毒毒素。 |
| 物理治疗 | ||
| 使用助行器和轮椅等设备 | ||
| 肌张力障碍 | 当伴有痉挛时，肌张力障碍和巴氯芬或肌内肉毒杆菌毒素的管理； 三己基苯基或川芎嗪可能有帮助 | 许多患者肌张力障碍的医疗管理是难治性的。 |
| 脊柱侧弯&关节脱位 | 骨科医生的管理或外科干预 | |
| 吞咽功能障碍 | 吞咽评估与喂养疗法 | 受累者具有吸入的风险。 |
| 制定营养计划和可能的支持性喂养装置，以避免营养不良 | ||
| 构音障碍 | 重视言语治疗提高交际能力 | 增强沟通方法通常是必要的。 |
| 癫痫发作 | 标准抗癫痫药物治疗 | |
| 听力丧失 | 听力损失的标准方法包括增强交流方法；在这种情况下，无人工耳蜗植入的证据 | 参见遗传性听力损失和耳聋概述 |
| 视神经萎缩 | 视力受损患者的支持方法 |
预防并发症
表5
佩梅样病1型患者并发症的预防
Table
| 并发症 | 预防措施 | 建议/其它 |
|---|---|---|
| 便秘 | 饮食管理、泻药、大便软化剂 | |
| 骨骼健康 | 定期监测血清维生素D和钙水平 | 如果骨质减少，请咨询骨健康门诊，采取避免骨折的措施。 |
| 社区-获得肺炎 | 良好的手卫生；注射流感和肺炎球菌疫苗 | 据报道，一些受累个体神经功能恶化，伴发热性疾病和感染。1. |
| 照护者的社会心理影响 | 社会工作者的参与 |
监测
表6
佩梅样病1型患者的监测建议able 6.
| 器官系统 | 评估 | 频率/建议 |
|---|---|---|
| 保健 | 一般健康和生长、免疫监测 | 每年一次 |
| 眼 | 眼科 | 每半年一次，除非出现症状 |
| 神经 | 疾病进展、症状控制和药物评价的儿科神经学评估 | 每年一次 |
| 综合/其它 | 理疗师和物理/职业治疗评估功能能力和设备需求 | 评估完成后，每年/多频次的治疗访问 |
| 交流能力评估 | 每年一次 |
亲属风险评估
参阅遗传咨询，了解与基因咨询目的的高危亲属检测相关的问题。
Therapies Under Investigation
治疗实验
在美国的ClinicalTrials.gov网站和欧洲的欧盟临床试验注册网站上搜索，以获取关于各种疾病和条件的临床研究信息。注：这种疾病可能没有临床试验。
遗传咨询
遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传的性质、模式和遗传疾病的影响的信息，以帮助他们做出理智的医疗和个人决定的过程。下一节涉及遗传风险评估以及利用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况；这并不是为了解决所有可能出现的个人、文化或道德问题，也不是为了取代与遗传学专业人士的咨询 —ED.
遗传方式
佩梅样病1型（PMLD1）以常染色体隐性方式遗传。
家庭成员风险
- 受累患儿的父母通常是单一杂合子（一种GJC2致病性变异的携带者）。
- 杂合子（携带者）无症状，不存在发生疾病的风险。
先证者的同胞
- 受孕时，受累个体的每个同胞有25%受累，50%为无症状携带者，25%为未受累而非携带者。
- 杂合子（携带者）无症状，没有发生疾病的风险。
先证者的后代。儿童期发病PMLD1的患者生育情况不详。
其他家庭成员。先证者父母的每个同胞都有50%的风险为GJC2致病性变异的杂合子（携带者）。
携带者（杂合子）检测
对高危亲属进行携带者检测需要事先确定该家族中的GJC2致病性变异。
遗传咨询相关问题
计划生育
•怀孕前确定遗传风险、明确携带者状态和讨论产前/植入前基因检测的最佳时间。
•适合为携带者或有可能成为携带者的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）。
DNA银行是储存DNA（通常从白血球中提取）以备将来使用。由于检测方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能在未来有所改善，因此应考虑储存受累个体的DNA。
产前检测和植入前基因检测
一旦在受累的家庭成员中鉴定出GJC2致病性变异，就可以进行高风险妊娠的产前检测和植入前基因检测。
来源
GeneReviews的工作人员选择了以下疾病特异性和/或团体支持组织和/或注册处，以帮助患病的个人及其家人。GeneReviews不对其它组织提供的信息负责。有关选择标准的信息，请单击此处。
GeneReviews的工作人员尚未确定佩梅样病1的特异来源。
分子遗传学
分子遗传学和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他部分不同：表中可能包含较新的信息。 —ED.
Table
表A
佩梅样病1型：基因和数据库
| 基因 | 染色体位置 | 蛋白 | 位点特异性数据库 | HGMD | ClinVar |
|---|---|---|---|---|---|
| GJC2 | 1q42 | 缝隙连接γ-2蛋白 | GJC2 database | GJC2 | GJC2 |
数据来自以下标准参考文献：HGNC基因；OMIM染色体位点；来自UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（特定位点、HGMD、ClinVar）的说明，请单击此处。
Table B.
致病性变异。见表7。
表7
GeneReview讨论了GJC2致病性变异
DNA核苷酸改变（其它命名1） | 蛋白改变预测 | 参考序列 |
c.-167A>G | NA | |
c.-170A>G | NA |
NA=不适用
表中列出的变异由作者提供。GeneReviews的工作人员尚未独立验证变异的分类。
GeneReviews遵循人类基因组变异学会（varnomen.hgvs.org）的标准命名惯例。有关术语的解释，请参见快速参考。
- 1.
当前命名的变异名称尚未验证
- 2.
- 3.
正常基因产物。GJC2编码439个氨基酸缝隙连接γ-2蛋白，称为缝隙连接蛋白47（Cx47），是高度保守的整合膜蛋白连接蛋白家族的成员[Schlierf等人2006年，Wang等人2010年，Gotoh等人2014年]。Cx47在大脑和脊髓特别是在少突胶质细胞中高度表达[Odermatt等人2003年，Menichella等人2006年]。
缝隙连接蛋白形成复杂的细胞间通道，称为相邻细胞膜之间的缝隙连接[Willecke等人2002]。缝隙连接通道能够使相邻少突胶质细胞之间以及与星形胶质细胞之间耦合，形成胶质合胞体[Rash等人2001年，Maglione等人2010年，Wasseff&Scherer 2011年]。由于星形胶质细胞表达的缝隙连接蛋白（Cx43和Cx30）不同于少突胶质细胞（Cx47和Cx32），因此星形胶质细胞和少突胶质细胞之间的缝隙连接通道必然是异体型（即Cx47/Cx43和Cx32/Cx30），而相邻少突胶质细胞之间的缝隙连接通道可能是同体型的（即Cx47/Cx47和Cx32/Cx32）[Orthmann Murphy等人，2007年]。
缝隙连接使离子和小分子能够在相邻细胞之间转移。少突胶质细胞/星形胶质细胞耦合的功能尚不清楚，但似乎对髓鞘的形成和维持至关重要。
不表达Cx47的小鼠具有正常表型，但在病理学上有髓鞘破坏（空泡形成）的证据。缺乏少突胶质细胞连接蛋白（Cx47和Cx32）的小鼠表现出严重的表型，其特征是癫痫发作、震颤，并在病理学上形成广泛的空泡状髓鞘[Menichella et al 2006]。
异常基因产物。佩梅样病1型（PMLD1）相关GJC2致病性变异导致Cx47功能丧失[Uhlenberg等人2004年，Diekmann等人2010年，Kim等人2013年]，其要么不能正确定位到细胞表面，要么定位错误到内质网[Orthmann-Murphy等人2007年].所选错义致病性变异的蛋白质在缝隙连接缺陷模型细胞中的位置和分布明显正常，但在同型体缝隙连接通道（Cx47/Cx47）或异形体缝隙连接通道（Cx47/Cx43）中均未显示电耦联[Kim等人2013]。
在小鼠模型系统中，Tress等人[2011]表明，与功能失调的Cx47不同，PMLD1相关GJC2致病性变一的关键结果是神经胶质网络内耦合的细胞数量减少。
References
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Chapter Notes
Revision History
- 17 January 2019 (av) Revision: Figure 1 edited
- 21 December 2017 (bp) Review posted live
- 26 July 2016 (av) Original submission