【初稿】 法布里病

Fabry Disease

Anderson-Fabry综合征,α-半乳糖苷酶A缺乏病
英文原文链接

, MA, MD, FRCP, FRCPath and , MA, DPhil, FRCP, FRCPath.

Author Information

翻译者：莫桂玲,毕欣

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2017-10-16 01:36:54.

摘要

临床特征

法布里病由α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)活性缺乏及三己糖酰基鞘脂醇(GL-3)在全身细胞的溶酶体中进行性地沉积所致。经典型患者发生于α-半乳糖苷酶A活性低于1%的男性，常于儿童期或青春期发病，表现为周期性的肢端剧烈疼痛(肢端感觉异常)，血管性皮损(血管角皮瘤)，出汗异常(无汗或少汗，很少数为多汗)，典型的角膜和晶状体混浊，以及蛋白尿。男性肾功能常于30-50岁逐渐恶化至终末期肾病(ESRD)。在中年时期，大多数成功地接受了ESRD治疗的男性又出现了心脏和/或脑血管疾病，是其发病和死亡的主要原因。女性通常较男性症状更轻、发病更迟，很少数情况下，她们没有明显症状或者出现与经典的男性患者相似的严重表现。相比之下，α-半乳糖苷酶A活性高于1%的男性可能出现：（1）心脏型患者通常在60-80岁出现左心室肥大，心肌病和心律不齐，有蛋白尿但没有ESRD；或者（2）肾脏型患者出现ESRD而无皮损或疼痛；或者（3）脑血管疾病表现为中风或短暂性脑缺血发作。

诊断/检测

男性患者测定血浆、白细胞和/或培养细胞的α-半乳糖苷酶A活性，是诊断法布里病最有效和可靠的方法。发现GLA可确诊男性。发现GLA可确诊女性。

管理

对症处理：苯妥英钠、卡马西平或加巴喷丁以减轻疼痛(肢端感觉异常)；血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂以减少蛋白尿；慢性血液透析和/或肾移植以治疗ESRD。
主要并发症的预防：酶替代疗法(ERT)在长期预防肾脏、心脏和中枢神经系统表现方面的作用尚未得到证实；然而，专家建议在所有患有法布里病的男性(包括儿童和接受透析和肾移植的ESRD患者)和患有严重疾病的女性中尽早开始ERT治疗，因为这些人都有很高的心脏、脑血管和肾脏并发症的风险。
次要并发症的预防：针对一般人群的肾血管病、局部缺血性心脏病和脑血管病的预防。
监测：肾脏功能的年度或更频繁的评估；每年的心脏病学和听力学评估；两年一次的脑部MRI/MRA评估。
需避免的药物/环境：吸烟。
亲属风险评估：当家族已经明确，宜应用早期发现受累亲属，以便尽早开始ERT治疗。

 法布里病以的方式遗传。一个家族中若有多名个体，则其中某一受累男性的母亲为（）。若一家族中仅一名受累男性，则其母亲很可能是；很少情况下，该男性为新发的。每次生育，一个女性均有50%的机会将GLA传递给子代。受累男性将其传递给所有女儿。若一个家族已经确定，那么可以对高危亲属进行（）检测以及对高危孕妇进行产前检测。

 

GeneReview 范围

View in own window

法布里病：包含
  • 经典型法布里病
  • 非典型的和迟发型的法布里病
 

诊断

提示性诊断

当患者出现如下临床表现时应怀疑法布里病：

  • 周期性的肢端剧烈疼痛 (肢端感觉异常)
  • 血管性皮损 (血管角皮瘤)
  • 出汗异常 (无汗或少汗，很少数为多汗)
  • 典型的角膜和晶状体混浊
  • 原因不明的中风
  • 原因不明的左心室肥大
  • 原因不明的肾功能不全，包括无法解释的蛋白尿或微量白蛋白尿

确立诊断

文献中提供了一种诊断程序

Gal et al [2011](查看全文)和一种研究变异的方法Smid et al [2014].

男性. 对男性法布里病诊断建立在：

  • 测定血浆、白细胞和/或培养细胞的α-半乳糖苷酶A活性。检测采用荧光法，使用底物4-甲基伞形酮-α-D-半乳糖苷。
    • 男性经典型法布里病患者α-Gal A酶活性<1%。
    • 男性非经典型法布里病患者α-Gal A酶活性>1%。
    注意：血浆和白细胞的酶活性都应检测，因为一些致病的变异(如p.Asn215Ser) 会影响细胞内的运输或酶的包装/分泌，使血浆中酶活性的减少比白细胞酶活性的减少更显著。
  • 发现GLA一个 (查看表 1).

女性. 对女性法布里病诊断建立在发现GLA一个(查看表 1).
注意：测量

α-Gal A酶活性对女性并不可靠。女性如果检测到α-Gal A酶活性显著降低是有诊断意义的，但有的女性的酶活性处于正常范围。

分子检测


方法可包括单检测，，和更全面的检测。
单检测.首先进行GLA的，如果没有发现，则进行GLA。
在加拿大新斯科舍省人群中，靶向分析p.Ala143Pro可作为首选检测（发生率1:15,000）。
在非典型表现的中国血统人群中，靶向分析IVS4+919G>A 可作为首选检测(查看分子遗传学检测) [Liu et al].

 

.也可以考虑包含GLA和其它相关(查看鉴别诊断)的。
注意：
（1）包含在中的和每个的诊断在不同实验室及随时间推移可能不同。
（2）有些包含与此篇所讨论疾病不相关的，临床医生需要决定采取哪种，以最合理的价格提供最可能检测到疾病的遗传原因的方法，同时减少次要发现。
（3）中使用的方法可包括，，和/或其它非测序相关的检测。
更多相关的信息点击

这里。更多详细的临床订购检测的信息可以在这里找到。

更全面的检测.如果单检测（和/或）在法布里病患者中没有检测到，可考虑更全面的检测。此类检测可能包括，，线粒体测序。更多信息点击这里.

表 1.
法布里病的

View in own window

1检测方法通过这种方法可检测到的带有 2的的比例
GLA 3~95% 4
特定的 5, 6~5% 7
1.请看表 A. 和数据库查询和蛋白质信息。

2.请看分子遗传学查询该的变异信息.

3.检测到的变异可分为良性的，可能良性的，，可能致病性的，或致病性的。 致病性的变异可包括小的内/，，和位点的变异；通常或这个的/时候检测不到的。结果解释的问题请点击这里.

4.在男性样本中，前的PCR过程如果扩增不成功可以推测X上或整个基因；确认需要另外的靶向的。

5.特定的检测内的或。可能用到方法包括：，长片段PCR，多重连接探针扩增技术（MLPA）和检测特定单个/的微阵列技术。

6./分析可用来确认男性样本中PCR扩增不成功是否由于或整个引起，也可用于检测女性的部分或整个。

7.Bernstein et al [1989], Kornreich et al [1990]


检测特性 请参阅Clinical utility gene card: Fabry disease [Gal et al 2012]查询检测和特异性的信息。

附加检测

生物标志物













 

  • 血浆鞘氨醇三聚己糖苷(lyso-Gb3) (lyso-指底物的脱酰基衍生物)水平与疾病的严重程度相关，且随酶替代疗法进行而降低[Aerts et al 2008].
  • 尿lyso-Gb3衍生物水平也与疾病的严重程度相关[Auray-Blais et al 2015].
  • 在男性中，血浆lyso-Gb3水平比受累女性更高。 
  • 测定血浆、尿液中lyso-Gb3水平升高可以确认GLA检测结果为的变异的患者或迟发性的疾病改变。Niemann et al [2014]报道带有新的变异及器官受累与法布里病一致的个体中检测到lyso-Gb3水平≥2.7ng/mL；带有新的变异但无器官受累者lyso-Gb3水平<2.7 ng/mL.

注意：目前没有普遍公认的法布里病的生物标志物。
 

心内膜心肌活检。对左心室肥大和带有一个GLA的变异的个体，如果心内膜心肌活检发现特征性的GL-3包含物则可以建立诊断[Hsu et al 2014].

 

临床特点

临床描述

法布里病包含一个谱，从严重的经典型到非典型表现。经典型最常见，尽管非典型者较晚发病而可能没有被诊断[Sachdev et al 2002, Nakao et al 2003].Fabry Outcome Survey (FOS)和Fabry Registry（Fabry注册中心），旨在研究法布里病的进展史和酶替代疗法效果的多中心国际行动，是新数据的重要来源

[Mehta et al 2004, Eng et al 2007].

表 2.

经典型和非典型法布里病的主要表现

View in own window

 经典型肾脏型心脏型
发病年龄4-8 岁>25 岁>40 岁
平均死亡年龄41 岁>60 岁>60 岁
表现血管角皮瘤++––
肢端感觉异常++–/+–
少汗/无汗++–/+–
角膜/晶状体混浊+––
心脏病LVH/ischemicLVHLVH/cardiomyopathy
脑血管病TIA/stroke––
肾病ESRDESRD蛋白尿
剩余α-Gal A酶活性<1%>1%>1%
+ = 存在

– = 不存在

α-Gal A = α-半乳糖苷酶A

ESRD = 终末期肾病

LVH = 左心室肥大

TIA = 短暂性脑缺血发作

经典型法布里病

常于儿童期或青春期出现症状，表现为血管角皮瘤，周期性的肢端剧烈疼痛（肢端感觉异常），少汗，特征性的角膜和晶状体混浊。虽然蛋白尿早期可能检测到，但肾功能不全通常出现在30-50岁。死亡源于肾病并发症，心脏受累，和/或脑血管病。
血管角皮瘤通常是最常见的表现之一，表现为成簇的点状、暗红色到蓝黑色的皮肤表层的血管扩张。病变为平的或轻微凸起的，但不会随按压变白。较大的病变处可见轻微的角化过度。病变在肚脐和膝盖之间的区域最为密集，最常分布于臀部、背部、大腿、阴茎和阴囊，并且倾向于双侧对称。

口腔粘膜、结膜和其他粘膜区域也常常受累。分布模式和病变的密度可能会发生很大的变化。对皮肤的检查，特别是阴囊和肚脐，可能会发现病变。来自FOS的714名个体（345名男性和369名女性）数据显示皮肤血管病变发生于66%的男性（36%的女性）[Orteu et al 2007].皮肤血管病变的数量和大小随年龄增长，血管角皮瘤的出现与疾病的严重程度相关

[Zampetti et al 2012].
肢端感觉异常

 表现为间断发作性的四肢远端难以忍受的烧灼痛，常于儿童期或青少年期早期起病，是疾病临床发作的信号。病症可持续几分钟到几天，通常是由运动、疲劳、情绪压力或温度和湿度的快速变化引起的。疼痛常放射至四肢近端和身体其它部位，腹部或侧腹部疼痛类似盲肠炎或肾绞痛。通常随着年龄增长，发病频率和严重程度会有所减轻，但少数患者频率和疼痛可能增加以至于无法忍受而选择自杀。
少汗或无汗 是早期和较为常见的表现。多汗也有发生，来自FOS数据显示12%的女性和6.4%的男性有多汗表现[Lidove et al 2006].

 

角膜涡状混浊 在男性和大多数女性中存在此特征性的角膜混浊，该改变只有通过裂隙灯显微镜检才能发现。最早的角膜病变为上皮下的弥漫性混浊，并随时间发展为旋涡状条痕。旋涡状混浊通常颜色较浅，从白色到淡棕色[Nguyen et al 2005].FOS的数据显示，所有接受详细的眼科检查的受累个体中，77%的女性和73%的男性有角膜涡状混浊[Sodi et al 2007].

 

晶状体改变 存在于30%男性，包含前囊和囊下颗粒状沉积以及特殊的晶状体混浊（Fabry白内障）。 用后照法详细检查瞳孔以检测白内障，发现白色的、细小的颗粒状物质呈楔形沉积于晶状体后囊上或其临近，常从后皮质中心区向外辐射。角膜和晶状体混浊不影响视力。

其它眼部特征 结膜和视网膜血管迂曲和扩张也有发生，虽然其并非法布里病特征性改变，但在疾病严重程度更高的患者中检测的视网膜血管迂曲也更严重[Sodi et al 2007, Allen et al 2010]. 来自FOS的数据显示， 眼部变化与整体疾病的严重程度和密切相关[Pitz et al 2015].

心脏病 二尖瓣不全可能于儿童或青少年时期出现。左心室扩大和传导异常是早期发现。左心室肥大常与室间隔肥大相关联，且与肥厚性心肌病(HCM)相似，是进行性的，在男性中比女性更早发生[Kampmann et al 2005]. 心脏病存在于绝大多数经典的中年男性，是那些已经过了透析和肾移植治疗ESRD患者的发病和死亡的主要原因。心电图改变包括ST段改变，T波倒置，以及诸如短PR间期和断续的室上性心动过速等节律障碍。

超声心动图显示室间隔和左室后壁的厚度增加[Pieroni et al 2006]. 利用含钆对比剂的磁共振研究显示了延迟强化区域，对应心肌纤维化，并与通过应变和应变率成像评估的区域功能减弱有关[Moon et al 2003, Weidemann et al 2005]. T1成像显示肌内脂肪沉积和后壁纤维变性[Sado et al 2013].FOS数据显示，在714成年患者中[Linhart et al 2007]，心绞痛、心悸/心律不齐和劳力性呼吸困难在23-27%的男性和22%-25%的女性中发现。高血压、心绞痛、心肌缺血和梗塞、充血性心力衰竭和严重的二尖瓣反流是晚期症状。根据FOS数据，高血压在超过50%的男性和超过40%的女性中发现[Kleinert et al 2006].

脑血管病 主要来自多病灶的小血管受累，可能包括血栓形成、短暂性脑缺血发作(TIA)、基底动脉缺血和动脉瘤、癫痫发作、偏瘫、半身麻木、失语、脑迷路病变或脑溢血[Politei & Capizzano 2006].FOS数据显示，中风或TIA整体发生率约13%（15%男性和11.5%女性）[Ginsberg et al 2006].Fabry Registry报道脑血管病是法布里病较常见的表现，可能较以往的认识出现频率更高[Sims et al 2009]. Rolfs et al [2005]报道在德国18-55岁隐源性卒中患者中，4.9%男性（21/432）和2.4%女性（7/289）检测到GLA。但是，其它研究还没有证实如此高的比率[Brouns et al 2010, Wozniak et al 2010, Rolfs et al 2013].在同时携带V因子莱顿变异的法布里病患者中血栓形成更为常见[Lenders et al 2015]. 

另外，独特的神经病学也有报道，如运动能力下降和非运动的神经系统表现。相比对照组，法布里病患者表现出较慢的步态和转移速度，较差的手灵巧度，以及较慢的手速。个体抑郁、疼痛和日间嗜睡的发生率均有增高，但是没有显示出锥体束外的运动表现或显著的认知损伤[Löhle et al 2015].

肾脏病 肾脏渐进性的糖鞘脂沉积影响了肾脏功能，导致了氮血症和肾功能不全。在儿童和青少年时期，在尿沉渣中可以观察到蛋白质、管型、红细胞和双折射的脂质体（偏振光显微镜下可见特征性的“马耳他十字”）。随年龄增长，出现蛋白尿、等渗尿和不断恶化的肾小管重吸收、分泌、排泄功能，偶尔会出现多尿症和类似

加压素抵抗性尿崩症的综合征。肾功能恶化和氮血症通常在30-50岁出现，尽管也有报道20多岁即出现ESRD的患者。

如果不进行慢性血液透析或肾移植，ESRD会造成死亡。 不进行ESRD治疗的患者平均死亡年龄在41岁，但也有经典的男性未进行ESRD治疗患者存活至70多岁的报道。

其它临床表现 除了上述主要的临床特征，经典患者可能有胃肠、听觉、肺和其它的表现。

  • 胃肠 鞘糖脂沉积于肠小血管和肠内的自主神经节可能会引起间歇性的腹泻、恶心、呕吐、腹胀、腹部绞痛和/或肠道吸收不良[Hoffmann et al 2007]. 贲门失弛缓症和空肠憩室病有可能导致小肠穿孔。影像学研究可能显示增厚、水肿性结肠褶皱、小肠轻度扩张、回肠颗粒状改变，以及整个结肠袋影的丢失。
  • 肺 多位患者出现肺部受累，临床表现为慢性支气管炎、气喘或呼吸困难。有报道主要为肺受累而没有心脏或肾脏疾病。肺功能研究可能会显示出阻塞性成分[Magage et al 2007]，酶替代疗法可以使其稳定下来[Odler et al 2016].
    血管 在没有低蛋白血症、静脉曲张或其他临床显著性血管疾病的情况下，在成年期可能出现下肢指压性水肿。初期水肿是可逆的，但糖鞘脂逐渐在淋巴管和淋巴结沉积会导致不可逆转的淋巴水肿，需要用压缩软管进行治疗。同时也有文献报道了静脉曲张、痔疮和阴茎异常勃起的问题。
  • 第VIII颅神经 高频听力损失、耳鸣和眩晕也有报道[Hegemann et al 2006].
  • 心理 许多患者由于抑郁、焦虑、严重的疲劳和其它社会心理表现导致生活质量下降[Cole et al 2007].

女性（）

女性的临床表现可以从无症状到与男性一样严重，其变化是由于X的随机导致[Deegan et al 2006]. 表现更严重的女性更多的地表达了携带GLA的X[Echevarria et al 2016].大多数来自有经典男性患者的家族的女性，其较男性临床表现更轻，预后更好。较轻的临床表现包括特征性的

角膜涡状混浊(70%-90%)和不损害视力的晶状体混浊；肢端感觉异常(50%-90%)；通常或稀少的血管角皮瘤(10%-50%)；少汗。另外，可能会有慢性腹痛和腹泻等症状[Gupta et al 2005].随着年龄的增长，可能会发展为轻度到中度的左心室肥大和瓣膜病。更严重的表现包括左心室肥大，心脏肥大，心肌缺血，梗塞和心律失常[Shah et al 2005, Deegan et al 2006, Wilcox et al 2008].脑血管疾病的发生，包括短暂性脑缺血发作和中风，与该病的微血管病相一致[MacDermot et al 2001, Whybra et al 2001, Galanos et al 2002].的肾脏改变包括等渗尿，尿沉渣中出现红细胞、白细胞、颗粒管型、透明管型和蛋白尿。根据美国和欧洲的透析和移植登记资料，大约10%的出现肾功能衰竭，需要透析或移植。过度内疚，疲劳，职业困难，自杀意念，抑郁症都在中被注意到

[Sadek et al 2004].

预期寿命和死亡原因 根据Fabry Registry的数据，1422名男性中德尔75人和1426名女性中的12人死亡，87名死者得到诊断的年龄比其他人要大得多。男性患者的预期寿命为58.2岁，而美国的一般男性人群的预期寿命为74.7岁。女性患者的平均寿命为75.4岁，而美国的一般女性人群的预期寿命为80.0岁。两种性别中最常见的死亡原因均为心血管疾病[Waldek et al 2009]. 大多数(57%)死于心血管疾病的人以前曾接受过肾脏替代疗法(如透析或移植)。根据FOS的数据，181名亲属(大多数在2001年之前去世)死亡的主要原因，男性是肾功能衰竭(42%)，女性是脑血管病(25%)[Mehta et al 2009]. 相比之下，在2001年至2007年期间报告的42名死亡患者中，心脏疾病是男性(34%)和女性(57%)死亡的共同的主要原因。在“管理-预防主要临床表现”这一部分讨论了ERT对预期寿命的影响。

非典型的法布里病

 

心脏型 患者大部分的生命中都是无症状的，通常在60-80岁的时候出现左心室肥大，肥厚性心肌病(HCM)，传导障碍和心律不齐。通过对患有“晚发性”肥厚性心肌病(HCM)的男性进行筛查发现，在40岁或40岁之后诊断的男性中有6.3%的人，以及在40岁之前被诊断的男性中有1.4%的人是通过低的α-Gal A酶活性和GLA来确诊的[Sachdev et al 2002]. 心脏的核磁共振成像通常显示后壁的钆对比剂延迟强化，反应了后壁纤维化，在尸检标本中得以证明[Moon et al 2003].心脏并发症的发生率在心脏型患者和典型的患者中是相似的[Patel et la 2015].心脏型患者表现为轻度到中度的蛋白尿，但有正常的肾功能。糖鞘脂沉积仅局限于在足细胞内的，这可能是其蛋白尿的原因，一般不会出现肾功能衰竭。

肾脏型 在日本血统的慢性血液透析患者中发现了该型，其ESRD被误诊为慢性肾小球肾炎[Nakao et al 2003]. 值得注意的是，这6名患者中有5名没有血管角皮瘤、肢端感觉异常、少汗或角膜混浊，但有中度至重度左心室肥大。这些观察结果表明，典型的法布里病的早期症状可能不会出现在肾脏型患者身上，而导致误诊。因此，在尚未确定病因的肾透析和/或接受肾移植患者中进行法布里病检测是恰当的。

建立-相关性是比较困难的，因为大多数法布里病家族携带一个，而且即使携带相同的的个体其依然可以有很大不同。

患病率

据估计，法布里病的发生率为1:50,000至1:117,000男性[Meikle et al 1999, Desnick et al 2001].最近的研究表明，在生命后期出现的较轻微的疾病，主要影响心血管、脑血管或肾脏系统，可能更常见，也可能诊断不足。一项来自意大利的研究显示了一个发生率高达1:3,100，迟发型/经典型的比例为11:1[Spada et al 2006].在奥地利近3.5万名新生儿中法布里病的发生率为1:3859[Mechtler et al 2012].一项台湾的中国人口的研究，发现一个导致心脏型法布里病的变异c.640-801G>A(也称为IVS4+919G>A和c.639+919G>A)在新生儿(~1:1600)和患有特发性肥厚性心肌病的个体中比例很高[Lin et al 2009].在所有的种族和人群中都发现了法布里病。

遗传相关的(等位基因)疾病

除了本篇所讨论疾病外未发现其它表型与GLA致病性变异相关。

 

鉴别诊断

法布里病的疼痛可能与低烧和高红细胞沉降率有关；这些症状经常导致误诊为风湿热、神经官能症或红斑性肢痛症。法布里病患者的症状与其他疾病相似，包括类风湿性关节炎、幼年型关节炎、风湿热、系统性红斑狼疮(SLE)、“发育期痛”、瘀点、雷诺综合征、早发性中风[Cabrera-Salazar et al 2005, Rolfs et al 2005]和多发性硬化症[Callegaro & Kaimen-Maciel 2006].男性患者可能在心脏门诊中未被诊断，而是被诊断为肥厚性心肌病，在肾病门诊，他们被诊断为终末期肾病[Bekri et al 2005, Ichinose et al 2005, Tanaka et al 2005].两项研究表明，一些患有地中海热的人，也可能引起疼痛和肾脏受累，而被误诊为患有法布里病[Lidove et al 2012, Zizzo et al 2013].对皮肤病变的鉴别诊断必须排除福代斯斑点、汗孔角化症和局限性血管角化瘤，这些都没有法布里病那种典型的组织学和病理学（超微结构溶酶体贮积）改变：

  • 福代斯斑点特征是与法布里病斑点相似但仅限于阴囊并且通常在30岁以后出现。
  • 汗孔角化症特征是年轻成人的四肢伸肌表面的疣状病变，并与红斑性的皮下肿胀(冻疮)有关。
  • 局限性血管角化瘤可以出现在身体的任何部位，在临床上和组织学上类似于福代斯斑点，并且与冻疮不相关。

血管扩张性疣在临床出现和分布上类似于法布里病患者的皮损，也出现在其他的溶酶体贮积症，包括岩藻糖苷贮积症、涎酸贮积症(α-唾液酸苷酶缺乏伴或不伴β-半乳糖苷酶缺乏)、成人型β-半乳糖苷酶缺乏症、

天冬氨酰葡糖胺尿症、成人起病的α-半乳糖苷酶B缺乏症、β-甘露糖苷酶缺乏症，一种溶酶体并伴智力障碍和黏多糖贮积症的一些特点

[Desnick et al 2001].

 

管理

初步诊断后的评估

为了确定疾病的程度和个体诊断为法布里病的需要，建议进行以下评估：

  • 仔细的病史以证明有肢端感觉异常，出汗异常(即少汗)，或本病的其他表现
  • 肾功能研究，包括尿素氮、肌酐和尿液分析
  • 心脏评估，包括超声心动图
  • 检查皮肤确定是否存在血管角皮瘤
  • 正式的听力学评估
  • 眼科评估
  • 神经系统评估
  • 向临床遗传学家或师进行咨询

对症治疗

 肢端感觉异常

  • 苯妥英钠 患者剧烈的疼痛对低剂量苯妥英钠有响应，可以减少周期性的剧烈疼痛和持续不适的频率和严重程度。苯妥英钠的潜在副作用是齿龈肥大。
  • 卡马西平 有相似效果。这两种药物的结合也可以显著降低疼痛的频率和严重程度。卡马西平剂量相关的自主并发症包括尿潴留、恶心、呕吐和肠梗阻。 
  • 加巴喷丁 已经证明可以改善疼痛[Ries et al 2003].

肾病 肾功能不全是经典型男性患者最常见和严重的晚期并发症。血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)应该用于那些有肾受累者，特别是减少蛋白尿[Waldek & Feriozzi 2014, Warnock et al 2015].慢性血液透析和/或肾移植已成为挽救生命的程序。被移植的肾脏仍在组织学上不受糖鞘脂质沉积的破坏，因为移植肾的正常的α-Gal A酶活性可以分解内源性底物。因此，成功的肾移植可以纠正肾功能。欧洲肾脏协会-欧洲透析与移植协会和美国肾脏数据系统的登记资料回顾，支持了对患有法布里病的患者进行肾移植的良好结果。例如，在1988年至1998年的十年间，有93名接受肾移植的患者被报告到美国注册中心。与对照组相比，接受肾移植的法布里病患者的5年生存率(82%和83%)和移植物存活率(分别为67%和75%)

。

注意：(1) 在患有法布里病的男性中，免疫功能与其他有尿毒症的人的相似，从而消除任何移植方面的免疫禁忌。然而，据报道，在患有法布里病的个体中，自身免疫性疾病的发生频率增加了[Martinez et al 2007]. (2) 应避免女性的肾移植，因为器官可能已经含有明显的底物沉积；所有相关的潜在的捐赠者必须进行评估以排除男性和女性。

预防主要临床症状

酶替代疗法(ERT) 两种ERT使用的或激活的人类α-Gal酶已经临床试验评估，分别是Fabrazyme® (半乳糖苷酶β1 mg/kg 每 2 周) 和 Replagal™ (半乳糖苷酶α 0.2 mg/kg 每 2 周)。2001年，欧洲药品评价局批准了这两种药物；只有Fabrazyme®被美国食品药品管理局批准用于在美国使用。以下是对每种药物的临床试验的总结:

  • 单中心双盲安慰剂对照研究显示了半乳糖苷酶α对神经性疼痛[Schiffmann et al 2001]和左心室肥大[Hughes et al 2008]的有益作用。来自FOS的数据显示使用半乳糖苷酶α替代疗法改善了疼痛和生活质量，降低了男性和女性的肾脏和心脏功能下降[Mehta et al 2009]并且可以提高预期寿命[Beck et al 2015]. 这种酶在儿童体内是安全的[Ramaswami et al 2006]. 在患有晚期肾病的患者中，每周服用0.2毫克/公斤的半乳糖苷酶α可能会使肾功能下降速度减慢[Schiffmann et al 2007, Schiffmann et al 2015].
  • 一项双盲的、随机的、安慰剂对照的研究表明，半乳糖苷酶β使受试者从肾脏、心脏和皮肤内皮细胞的GL-3清除率增加[Eng et al 2001].
  • 四期扩展研究表明，半乳糖苷酶β使主要临床事件的风险(包括死亡、心肌梗死、卒中、ESRD、血清肌酐浓度增加33%)在调整了基线蛋白尿(P=0.06)后，降低了53%[Banikazemi et al 2007]. 在10年的随访中，Germain et al [2015] 报道，52名患者中有49人还活着，且42/52(81%)的人在10年的治疗期间没有经历过任何严重的临床事件。在40岁以后开始治疗的患者和/或患有晚期肾脏疾病的患者，疾病进展最可能被观察到。一项对115名男性的研究表明，在至少两年的时间里，这些接受半乳糖苷酶β治疗的患者的心脏状况比未经治疗的48名男性要好得多。左心室质量在接受治疗的31名18-30岁男性的每年下降3.6 g，而在15名未接受治疗的男性中，每年增加了9.5克[Germain et al 2013].
  • 最大的比较研究是加拿大的法布里病计划。Sirrs et al [2014]报道了一份5年的随访数据，研究了362名患者的复合终点(死亡，神经或心血管事件，ESRD，或者血清肌酐水平较基线持续增加50%)。在178名接受治疗的患者中，有92人被随机分配给半乳糖苷酶α或半乳糖苷酶β，结果这两种药物的临床疗效，没有任何差异，而且在Fabrazyme®短缺期间，从半乳糖苷酶β转到半乳糖苷酶α的个体疗效也是稳定的。在Banikazemi研究中，与安慰剂组相比，接受ERT治疗的患者的临床事件显著减少，而这些事件发生在较年长的人群中。8年的随访数据继续表明这两种药物在其标准剂量下的疗效是等价的[M West, personal communication].
  • 在男性患者中半乳糖苷酶α和半乳糖苷酶β都有报道有抗体生成，而女性未见此类报道[Linthorst et al 2005, Wilcox et al 2012]. Lenders et al [2015]报告说，在68名接收ERT治疗的男性患者中，有40%的人有血清介导的半乳糖苷酶活性抑制。他们的进一步报道显示，那些受到抑制的个体比未受抑制的个体临床结果更差，lyso-Gb3水平更高。在形成血清抑制因子这方面，半乳糖苷酶α和半乳糖苷酶β之间似乎没有什么区别。抗体形成对整体疗效的影响目前还不清楚。
  • 2009 - 2012年期间，由于半乳糖苷酶β发生短缺，在几个人群中用半乳糖苷酶α进行了替换。到目前为止，还没有发现临床参数的任何显著差异[Smid et al 2011, Tsuboi & Yamamoto 2012, Pisani et al 2013, Goker-Alpan et al 2016].
  • 在一项对21个人的小型研究中，Lubanda et al [2009]报道，在那些半乳糖苷酶β用药剂量为1 g/kg的病情已经“稳定”的人中，每隔一周0.3 g/kg的维持剂量也是安全的。一项针对儿童的低剂量的半乳糖苷酶β的研究已经展开(现场研究[Wijburg et al 2015])；如果低剂量的半乳糖苷酶β对儿童同样有效，这将是一个有趣的发现。

有一种新的共识认为，对于法布里病的长期结果，酶替代疗法的影响有限。研究连续人表明，从心脏、肾和脑血管结果来看，接收和未接收ERT治疗的两组人之间是相似的[Rombach et al 2013, Weidemann et al 2013]. 最近Cochrane的一篇评论也强调了以往支持ERT治疗法布里病的证据一般都不尽可靠。尽管这些新的数据，医生专家小组建议ERT治疗在一下人群应尽早启动：男性患者（包括儿童和进行透析和肾移植的ESRD患者）以及有显著临床表现的女性[Desnick et al 2003, Eng et al 2006]，因为上述人群都有心脏、脑血管和神经系统并发症的高风险，包括短暂性脑缺血发作和中风。来自一组欧洲医生的治疗起始指南则更为保守[Biegstraaten et al 2015].他们强调，在不可逆转的并发症出现之前就需要开始ERT治疗，并建议在不可逆转的器官损伤发生后不应开始ERT治疗。如果治疗对患者的器官功能没有影响，则应停止；同时应该密切监控患者依从性。

预防次要并发症

在法布里病患者中，肾血管病、缺血性心脏病和脑血管病的预防措施与一般人群相同。

  • 蛋白尿/微量白蛋白尿应该用ACE抑制剂/ARBs控制到最小[Tahir et al 2007]；理想的血压控制且胆固醇正常化[Waldek & Feriozzi 2014].
  • 阿司匹林和其他抗血小板药物如氯吡格雷可能被推荐用于预防中风。
  • 虽然缺乏对远期疗效的证据，但有心肌缺血症状的患者还是推荐使用阿司匹林和降脂药以及理想的血压控制[Eng et al 2006].

在长期预防肾脏、心脏和中枢神经系统病变方面，ERT的作用尚未得到证实；然而，由于其对晚期患者的器官功能的稳定起作用，一些人建议在早期疾病阶段即开始ERT治疗：在男孩出现疾病的首发症状时；在12-13岁的无症状男孩中；在成年男性获得诊断时[Eng et al 2006].研究表明，在肾脏或心脏表现显著的晚期开始治疗，与病程早期相比，治疗效果较差[Germain et al 2015, Ortiz et al 2016].

监测

以下是合适的:

  • 每年或更频繁的肾功能监测
  • 每年心脏病学评估
  • 每年听力学评估
  • 两年一次的脑MRI/MRA

需避免的药物/环境

在年纪大的患者中已经发现有阻塞性肺病，其中吸烟者更为严重；因此个体应该戒烟。据报道，胺碘酮引起细胞和生物化学的变化导致了一种拟，尤其是在法布里病的角膜病变中[Whitley et al 1983].考虑到对酶活性的潜在影响，法布里病患者应

忌用

。然而，少量的证据表明这一特定群体存在有害的影响，而且应该考虑心律不齐的患者的相对收益。

亲属风险评估

对无症状的老年和年轻的高危男性和女性亲属进行评估是适当的，可以尽早识别那些将受益于ERT和预防措施的个体。评估可以包括:

  • 如果尚未明确:
    • 男性 检测α-Gal A酶活性。
    • 女性 检测α-Gal A酶活性是不可靠的，虽然发现酶活性下降可以诊断女性状态。

      如果酶活检测未提供足够信息，且该家族尚未明确，则可以考虑用

      裂隙灯显微镜检发现特征性的涡漩样角膜混浊。但是仅有80%-90%女性有角膜病变。

       

如果需要了解方面相关的问题，请参阅部分。

研究中的疗法

替代疗法 已经在老鼠模型进行了研究[Ziegler et al 1999, Ziegler et al 2002, Ziegler et al 2004]. 一项通过自体干细胞移植的实验目前正在加拿大取得进展。伴侣蛋白治疗，

一种新颖的方法，利用小分子设计通过保护突变酶不受细胞的错误折叠和降解来提高剩余酶活性[Desnick & Schuchman 2002]. 一份关于心脏型男性患者的伴侣治疗的报告显示了对该治疗策略的“概念验证”[Frustaci et al 2001].一期试验证明了在健康的志愿者中血浆A水平的升高

[Fan et al 1999, Ishii et al 2004]. 三期试验现在正在男女性法布里病患者中进行，采用了一种药理性的伴侣分子(1-脱氧半乳糖野生霉素; DGJ; Migalastat Amicus Therapeutics, NJ, USA). DGJ已经被证明可以将突变酶转运到溶酶体，并增加酶活性，同时在转/敲除动物模型中减少了GL-3底物。 2016年，Migalastat在欧盟获得了营销许可。
酶替代疗法 一种聚乙二醇化的

α半乳糖苷酶的半衰期较长，目前处于二期试验阶段。如需获取关于各种疾病和疾病临床研究的信息，请查询如下网站

ClinicalTrials.gov。

其他

对法布里病的底物还原疗法有一种生化原理。底物还原疗法的临床试验即将开始。

 

遗传咨询

遗传咨询是向患者及其家庭提供遗传病的性质、遗传方式及其影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。接下来的部分涉及遗传风险评估，根据家族史和遗传学检测确认家庭成员的遗传状态。本节不能解决个体可能面临的所有个人、文化或伦理问题，或替代遗传学专业人士的咨询—ED.

遗传方式Mode of Inheritance

法布里病以X-连锁的方式遗传。

家族成员的风险

男性的父母亲

男性的同胞 风险取决于母亲的遗传状况：

(有症状或无症状)女性的同胞

男性的后代 男性患者传递GLA给:

  • 所有的女儿，遗传到此变异的女性会是杂合子，且可能患病。请参阅临床描述杂合的女性（携带者）。
  • 不会传递给儿子。

(有症状或无症状)女性的后代 带有GLA的女性有50%机会将此变异传递给所有的后代:

其他家族成员 母亲的姐妹有可能为杂合子，她们的后代，根据性别，可能是杂合子或。高危女性应该接受临床检查，和。

杂合子（携带者）检测

高位女性亲属进行分子遗传学检测以确定其是否携带GLA。

对判断，α-Gal A酶活性检测并不可靠。虽然女性酶活性检测下降可以诊断她是杂合子，但是有一些杂合子女性的酶活性在正常范围。如果酶活检测未提供足够信息，且该家族致病性变异尚未明确，则可以考虑用

裂隙灯显微镜检

发现特征性的涡漩样角膜混浊。但是仅有80%-90%女性有角膜病变。

遗传咨询相关问题

法布里病诊疗指南存在。请参阅Fabry Disease Practice Guidelines: Recommendations of the National Society of Genetic Counselors [Laney et al 2013].关于高危亲属的早期诊断和治疗的目的评估的信息，

请参阅管理部分高危亲属的评估。

计划生育

  • 确定遗传风险、明确遗传状态的澄清以及探讨产前检查的可获得性的最佳时间是在怀孕前。
  • 向受累的或有风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论后代的潜在风险和生殖选择）是恰当的。

DNA文库 是DNA（通常从白细胞中提取）的储存所，以备将来使用。因为测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会在将来得到改善，所以应考虑存储受累个体的DNA。

产前检查和胚胎植入前基因诊断

分子遗传学检测 一旦GLA在一个家族成员中检出，即可进行产前检查和。

生化检测 如果为46,XY, 可以对胎儿细胞进行α-Gal A酶活性检测(如果GLA已经确定，可以采用进行确认)。

 

Resources

为了该病患者及其家庭成员的利益，GeneReviews工作人员选择了如下疾病特异性的或保护性、支持性的组织或注册机构。GeneReviews对其它机构提供的信息不承担责任。选择标准的信息请点击这里。

  • Fabry Support and Information Group (FSIG)
    108 NE 2nd Street
    Suite C
    PO Box 510
    Concordia MO 64020
    Phone: 660-463-1355
    Fax: 660-463-1356
    Email: info@fabry.org
  • My46 Trait Profile
  • National Fabry Disease Foundation (NFDF)
    4301 Connecticut Avenue Northwest
    Suite 404
    Washington DC 20008-2369
    Phone: 800-651-9131 (toll-free)
    Fax: 800-651-9135 (toll-free)
    Email: info@fabrydisease.org
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • Canadian MPS Society
    #218-2055 Commercial Drive
    Vancouver British Columbia V5N 0C7
    Canada
    Phone: 800-667-1846; 604-924-5130
    Email: info@mpssociety.ca
  • National Tay-Sachs and Allied Diseases Association, Inc. (NTSAD)
    2001 Beacon Street
    Suite 204
    Boston MA 02135
    Phone: 800-906-8723 (toll-free)
    Fax: 617-277-0134
    Email: info@ntsad.org
  • Society for Mucopolysaccharide Diseases (MPS)
    MPS House Repton Place
    White Lion Road
    Amersham Buckinghamshire HP7 9LP
    United Kingdom
    Phone: 0345 389 9901
    Email: mps@mpssociety.co.uk
  • RegistryNXT!
    Phone: 888-404-4413
    Email: RegistryNXT.helpdesk@us.imshealth.com
 

分子遗传学Molecular Genetics

在下面的分子生物学表和OMIM表内的信息可能和GeneReview里其它部分的信息不一致：表格里的信息可能更加新-ED.

表 A.

法布里病：基因和数据库

View in own window

基因染色体定位蛋白质基因座特异性的数据库HGMDClinVar
GLAXq22-.1α-半乳糖苷酶AGLA @ LOVD
CCHMC - Human Genetics Mutation Database (GLA)		GLAGLA

数据是根据以下标准引用的:来自HGNC的基因；染色体定位、基因座名称、关键区域、互补群来自OMIM；蛋白质来自UniProt。关于数据库的描述(基因座特异性，HGMD，ClinVar)，请点击这里。

表 B.

法布里病的OMIM词条(View All in OMIM)

View in own window

300644GALACTOSIDASE, ALPHA; GLA
301500FABRY DISEASE

基因结构 GLA基因跨越大约13 kb的基因组区域，包含7个外显子；cDNA为1290碱基，编码了429个氨基酸的多肽，包括31个氨基酸的信号肽。请查看表 A相关链接了解详细的基因和蛋白质信息。良性的变异

 变异p.Asp313Tyr是一个常见的6号变异，在体外活性降低和在中性pH值时活性降低导致低的血浆α-Gal A酶活性。该变异在正常个体中频率为0.45%(n=800等位基因)。variant with decreased activity in vitro and reduced activity at neutral pH resulting in low plasma alpha-galactosidase A (α-Gal A) activity, has been identified in 0.45% of normal individuals (n = 800 alleles). COS-7细胞中表达p.Asp313Tyr导致剩余大概60%的酶活性和正常的溶酶体定位[Froissart et al 2003, Yasuda et al 2003].因此p.Asp313Tyr是一个良性的变异，不会引起法布里病。致病性变异

 超过800个GLA致病性变异已经被鉴定出来，而且大多数是家族特异性的，仅在单个家系中出现。带有移码和无义变异的男性患者通常为经典型的法布里病；带有错义致病性变异的男性患者可以呈现经典型或非经典型表型[Pan et al 2016].非典型的法布里病的患者中，

GLA致病性变异导致大约20%的剩余酶活性pathogenic variants that result in residual α-gal A activity of about 20% have been identified in individuals with atypical variants of Fabry disease. 非典型病例的临床表现并不是法布里病特异的(如中风、心肌病)；因此，一些变异的致病性尚不清楚[Lukas et al 2016]. 一些变异，如p.Ile91Thr, p.Arg112His, p.Phe113Leu, p.Asn215Ser, p.Met296Ile, p.Arg301Gln和p.Gly328Arg是反复出现的并且与迟发性心脏病相关[Patel et al 2015]. 大多数带有IVS4+919G>A 的个体一直等到在其孙子新生儿筛查时检测到此变异时才得到诊断[Liu et al 2015].一些GLA变异的致病性是有争议的。在对高危人群进行的大型法布里病筛查研究中，p.Arg118Cys变异已被反复地描述过；然而，这种变异并不总是以一种孟德尔遗传的方式与疾病共分离，并且可能是脑血管疾病风险的一种调节因子[Ferreira et al 2015]. p.Ala143Thr变异与肾衰、中风和左心室肥大有关，这可能是选择偏倚的结果，因为大多数人在筛查研究中都发现了这一结果[Terryn et al 2013].

表 3.

选择的GLA变异

View in own window

变异分类DNA核苷酸改变预测的蛋白质改变参考序列
良性的c.937G>Tp.Asp313TyrNM_000169-.2
NP_000160-.1
意义未明的c.352C>Tp.Arg118Cys
c.427G>Ap.Ala143Thr
致病性的c.272T>Cp.Ile91Thr
c.335G>Ap.Arg112His 1
c.337T>Cp.Phe113Leu
c.427G>Cp.Ala143Pro
c.640-801G>A (IVS4+919G>A; c.639+919G>A)--
c.644A>Gp.Asn215Ser
c.888G>Ap.Met296Ile
c.902G>Ap.Arg301Gln 1
c.982G>Ap.Gly328Arg 1

关于变异分类需注意：表中所列变异有作者提供。GeneReviews工作人员没有独立确认这些变异分类的准确性。

关于命名需注意：GeneReviews遵循人类基因组变异协会的标准命名规范(varnomen-.hgvs.org). 有关术语的解释，请参阅快速参考。 


1.

正常的 α-半乳糖苷酶A (α-Gal A)是一种溶酶体的糖水解酶。成熟的酶肽链由398个氨基酸组成，包含三个功能性的N-糖基化位点。活性酶为二聚体，大约101kd。

异常.GLA致病性变异导致mRNA不稳定和/或产生严重截短的蛋白质，或者一个活性显著降低的酶。

 

References

Published Guidelines/Consensus Statements

  • Bennett RL, Hart KA, O Rourke E, Barranger JA, Johnson J, MacDermot KD, Pastores GM, Steiner RD, Thadhani R. Fabry disease in genetic counseling practice: recommendations of the National Society of Genetic Counselors (pdf). Available online. 2002. Accessed 3-22-17.
  • Gal A, Hughes DA, Winchester B. Toward a consensus in the laboratory diagnostics of Fabry disease - recommendations of a European expert group. Available online. 2011. Accessed 3-22-17. [PMC free article: PMC3063537] [PubMed: 21229318]
  • Laney DA, Bennett RL, Clarke V, Fox A, Hopkin RJ, Johnson J, O'Rourke E, Sims K, Walter G. Fabry Disease Practice Guidelines: Recommendations of the National Society of Genetic Counselors. Available online. 2013. Accessed 3-22-17. [PubMed: 23860966]

Literature Cited

  • Aerts JM, Groener JE, Kuiper S, Donker-Koopman WE, Strijland A, Ottenhoff R, van Roomen C, Mirzaian M, Wijburg FA, Linthorst GE, Vedder AC, Rombach SM, Cox-Brinkman J, Somerharju P, Boot RG, Hollak CE, Brady RO, Poorthuis BJ. Elevated globotriaosylsphingosine is a hallmark of Fabry disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:2812鈥�7. [PMC free article: PMC2268542] [PubMed: 18287059]
  • Allen LE, Cosgrave EM, Kersey JP, Ramaswami U. Fabry disease in children: correlation between ocular manifestations, genotype and systemic clinical severity. Br J Ophthalmol. 2010;94:1602鈥�5. [PubMed: 20576773]
  • Ashton-Prolla P, Tong B, Shabbeer J, Astrin KH, Eng CM, Desnick RJ. Fabry disease: twenty-two novel mutations in the alpha-galactosidase A gene and genotype/phenotype correlations in severely and mildly affected hemizygotes and heterozygotes. J Investig Med. 2000;48:227鈥�35. [PubMed: 10916280]
  • Auray-Blais C, Blais CM, Ramaswami U, Boutin M, Germain DP, Dyack S, Bodamer O, Pintos-Morell G, Clarke JT, Bichet DG, Warnock DG, Echevarria L, West ML, Lavoie P. Urinary biomarker investigation in children with Fabry disease using tandem mass spectrometry. Clin Chim Acta. 2015;438:195鈥�204. [PubMed: 25149322]
  • Banikazemi M, Bultas J, Waldek S, Wilcox WR, Whitley CB, McDonald M, Finkel R, Packman S, Bichet DG, Warnock DG, Desnick RJ. Agalsidase-beta therapy for advanced Fabry disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146:77鈥�86. [PubMed: 17179052]
  • Beck M, Hughes D, Kampmann C, Larroque S, Mehta A, Pintos-Morell G, Ramaswami U, West M, Wijatyk A, Giugliani R., Fabry Outcome Survey Study Group. Long-term effectiveness of agalsidase alfa enzyme replacement in Fabry disease: A Fabry Outcome Survey analysis. Mol Genet Metab Rep. 2015;3:21鈥�7. [PMC free article: PMC4750577] [PubMed: 26937390]
  • Bekri S, Enica A, Ghafari T, Plaza G, Champenois I, Choukroun G, Unwin R, Jaeger P. Fabry disease in patients with end-stage renal failure: the potential benefits of screening. Nephron Clin Pract. 2005;101:c33鈥�8. [PubMed: 15886492]
  • Bernstein HS, Bishop DF, Astrin KH, Kornreich R, Eng CM, Sakuraba H, Desnick RJ. Fabry disease: six gene rearrangements and an exonic point mutation in the alpha-galactosidase gene. J Clin Invest. 1989;83:1390鈥�9. [PMC free article: PMC303833] [PubMed: 2539398]
  • Biegstraaten M, Arngrímsson R, Barbey F, Boks L, Cecchi F, Deegan PB, Feldt-Rasmussen U, Geberhiwot T, Germain DP, Hendriksz C, Hughes DA, Kantola I, Karabul N, Lavery C, Linthorst GE, Mehta A, van de Mheen E, Oliveira JP, Parini R, Ramaswami U, Rudnicki M, Serra A, Sommer C, Sunder-Plassmann G, Svarstad E, Sweeb A, Terryn W, Tylki-Szymanska A, Tøndel C, Vujkovac B, Weidemann F, Wijburg FA, Woolfson P, Hollak CE. Recommendations for initiation and cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: the European Fabry Working Group consensus document. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:36. [PMC free article: PMC4383065] [PubMed: 25885911]
  • Brouns R, Thijs V, Eyskens F, Van den Broeck M, Belachew S, Van Broeckhoven C, Redondo P, Hemelsoet D, Fumal A, Jeangette S, Verslegers W, Baker R, Hughes D, De Deyn PP. BeFaS Investigators. Belgian Fabry study: prevalence of Fabry disease in a cohort of 1000 young patients with cerebrovascular disease. Stroke. 2010;41:863鈥�8. [PubMed: 20360539]
  • Cabrera-Salazar MA, O'Rourke E, Charria-Ortiz G, Barranger JA. Radiological evidence of early cerebral microvascular disease in young children with Fabry disease. J Pediatr. 2005;147:102鈥�5. [PubMed: 16027705]
  • Callegaro D, Kaimen-Maciel DR. Fabry's disease as a differential diagnosis of MS. Int MS J. 2006;13:27鈥�30. [PubMed: 16420782]
  • Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, Deegan PB, Waldek S, Lachmann RH. Depression in adults with Fabry disease: a common and under-diagnosed problem. J Inherit Metab Dis. 2007;30:943鈥�51. [PubMed: 17994284]
  • Deegan PB, Baehner AF, Barba Romero MA, Hughes DA, Kampmann C, Beck M. Natural history of Fabry disease in females in the Fabry Outcome Survey. J Med Genet. 2006;43:347鈥�52. [PMC free article: PMC2563231] [PubMed: 16227523]
  • Desnick RJ, Brady R, Barranger J, Collins AJ, Germain DP, Goldman M, Grabowski G, Packman S, Wilcox WR. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med. 2003;138:338鈥�46. [PubMed: 12585833]
  • Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. Alpha-galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Kinzler KE, Vogelstein B, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. 8 ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:3733-74.
  • Desnick RJ, Schuchman EH. Enzyme replacement and enhancement therapies: lessons from lysosomal disorders. Nat Rev Genet. 2002;3:954鈥�66. [PubMed: 12459725]
  • Dobrovolný R, Dvoráková L, Ledvinová J, Magage S, Bultas J, Lubanda JC, Poupetová H, Elleder M, Karetová D, Hrebícek M. Recurrence of Fabry disease as a result of paternal germline mosaicism for alpha-galactosidase a gene mutation. Am J Med Genet A. 2005;134A:84鈥�7. [PubMed: 15712198]
  • Echevarria L, Benistan K, Toussaint A, Dubourg O, Hagege AA, Eladari D, Jabbour F, Beldjord C, De Mazancourt P, Germain DP. X-chromosome inactivation in female patients with Fabry disease. Clin Genet. 2016;89:44鈥�54. [PubMed: 25974833]
  • Eng CM, Fletcher J, Wilcox WR, Waldek S, Scott CR, Sillence DO, Breunig F, Charrow J, Germain DP, Nicholls K, Banikazemi M. Fabry disease: baseline medical characteristics of a cohort of 1765 males and females in the Fabry Registry. J Inherit Metab Dis. 2007;30:184鈥�92. [PubMed: 17347915]
  • Eng CM, Germain DP, Banikazemi M, Warnock DG, Wanner C, Hopkin RJ, Bultas J, Lee P, Sims K, Brodie SE, Pastores GM, Strotmann JM, Wilcox WR. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement. Genet Med. 2006;8:539鈥�48. [PubMed: 16980809]
  • Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, Germain DP, Lee P, Waldek S, Caplan L, Linthorst GE, Desnick RJ. Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A--replacement therapy in Fabry's disease. N Engl J Med. 2001;345:9鈥�16. [PubMed: 11439963]
  • Fan JQ, Ishii S, Asano N, Suzuki Y. Accelerated transport and maturation of lysosomal alpha-galactosidase A in Fabry lymphoblasts by an enzyme inhibitor. Nat Med. 1999;5:112鈥�5. [PubMed: 9883849]
  • Ferreira S, Ortiz A, Germain DP, Viana-Baptista M, Caldeira-Gomes A, Camprecios M, Fenollar-Cortés M, Gallegos-Villalobos Á, Garcia D, García-Robles JA, Egido J, Gutiérrez-Rivas E, Herrero JA, Mas S, Oancea R, Péres P, Salazar-Martín LM, Solera-Garcia J, Alves H, Garman SC, Oliveira JP. The alpha-galactosidase A p.Arg118Cys variant does not cause a Fabry disease phenotype: data from individual patients and family studies. Mol Genet Metab. 2015;114:248鈥�58. [PMC free article: PMC4423738] [PubMed: 25468652]
  • Froissart R, Guffon N, Vanier MT, Desnick RJ, Maire I. Fabry disease: D313Y is an alpha-galactosidase A sequence variant that causes pseudodeficient activity in plasma. Mol Genet Metab. 2003;80:307鈥�14. [PubMed: 14680977]
  • Frustaci A, Chimenti C, Ricci R, Natale L, Russo MA, Pieroni M, Eng CM, Desnick RJ. Improvement in cardiac function in the cardiac variant of Fabry's disease with galactose-infusion therapy. N Engl J Med. 2001;345:25鈥�32. [PubMed: 11439944]
  • Gal A, Beck M, Winchester B. Clinical utility gene card for: Fabry disease. Eur J Hum Genet. 2012:20. [PMC free article: PMC3260919] [PubMed: 21934708]
  • Gal A, Hughes DA, Winchester B. Toward a consensus in the laboratory diagnostics of Fabry disease - recommendations of a European expert group. J Inherit Metab Dis. 2011;34:509鈥�14. [PMC free article: PMC3063537] [PubMed: 21229318]
  • Galanos J, Nicholls K, Grigg L, Kiers L, Crawford A, Becker G. Clinical features of Fabry's disease in Australian patients. Intern Med J. 2002;32:575鈥�84. [PubMed: 12512750]
  • Germain DP, Charrow J, Desnick RJ, Guffon N, Kempf J, Lachmann RH, Lemay R, Linthorst GE, Packman S, Scott CR, Waldek S, Warnock DG, Weinreb NJ, Wilcox WR. Ten-year outcome of enzyme replacement therapy with agalsidase beta in patients with Fabry disease. J Med Genet. 2015;52:353鈥�8. [PMC free article: PMC4413801] [PubMed: 25795794]
  • Germain DP, Weidemann F, Abiose A, Patel MR, Cizmarik M, Cole JA, Beitner-Johnson D, Benistan K, Cabrera G, Charrow J, Kantola I, Linhart A, Nicholls K, Niemann M, Scott CR, Sims K, Waldek S, Warnock DG, Strotmann J. Fabry Registry. Analysis of left ventricular mass in untreated men and in men treated with agalsidase-β: data from the Fabry Registry. Genet Med. 2013;15:958鈥�65. [PubMed: 23703683]
  • Ginsberg L, Manara R, Valentine AR, Kendall B, Burlina AP. Magnetic resonance imaging changes in Fabry disease. Acta Paediatr Suppl. 2006;95:57鈥�62. [PubMed: 16720467]
  • Goker-Alpan O, Gambello MJ, Maegawa GH, Nedd KJ, Gruskin DJ, Blankstein L, Weinreb NJ. Reduction of plasma globotriaosylsphingosine levels after switching from agalsidase alfa to agalsidase beta as enzyme replacement therapy for Fabry disease. JIMD Rep. 2016;25:95鈥�106. [PMC free article: PMC5059194] [PubMed: 26303609]
  • Gupta S, Ries M, Kotsopoulos S, Schiffmann R. The relationship of vascular glycolipid storage to clinical manifestations of Fabry disease: a cross-sectional study of a large cohort of clinically affected heterozygous women. Medicine (Baltimore) 2005;84:261鈥�8. [PubMed: 16148726]
  • Hegemann S, Hajioff D, Conti G, Beck M, Sunder-Plassmann G, Widmer U, Mehta A, Keilmann A. Hearing loss in Fabry disease: data from the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest. 2006;36:654鈥�62. [PubMed: 16919049]
  • Hoffmann B, Schwarz M, Mehta A, Keshav S., Fabry Outcome Survey European Investigators. Gastrointestinal symptoms in 342 patients with Fabry disease: prevalence and response to enzyme replacement therapy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:1447鈥�53. [PubMed: 17919989]
  • Hsu TR, Sung SH, Chang FP, Yang CF, Liu HC, Lin HY, Huang CK, Gao HJ, Huang YH, Liao HC, Lee PC, Yang AH, Chiang CC, Lin CY. Yu WC1, Niu DM. Endomyocardial biopsies in patients with left ventricular hypertrophy and a common Chinese later-onset Fabry mutation (IVS4 + 919G > A). Orphanet J Rare Dis. 2014;9:96. [PMC free article: PMC4100491] [PubMed: 24980630]
  • Hughes DA, Elliott PM, Shah J, Zuckerman J, Coghlan G, Brookes J, Mehta AB. Effects of enzyme replacement therapy on the cardiomyopathy of Anderson-Fabry disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial of agalsidase alfa. Heart. 2008 Feb;94(2):153鈥�8. [PubMed: 17483124]
  • Ichinose M, Nakayama M, Ohashi T, Utsunomiya Y, Kobayashi M, Eto Y. Significance of screening for Fabry disease among male dialysis patients. Clin Exp Nephrol. 2005;9:228鈥�32. [PubMed: 16189631]
  • Ishii S, Yoshioka H, Mannen K, Kulkarni AB, Fan JQ. Transgenic mouse expressing human mutant alpha-galactosidase A in an endogenous enzyme deficient background: a biochemical animal model for studying active-site specific chaperone therapy for Fabry disease. Biochim Biophys Acta. 2004;1690:250鈥�7. [PubMed: 15511632]
  • Kampmann C, Baehner FA, Whybra C, Bajbouj M, Baron K, Knuf M, Wiethoff CM, Trübel H, Beck M. The right ventricle in Fabry disease. Acta Paediatr Suppl. 2005;94:15鈥�8. [PubMed: 15895706]
  • Kleinert J, Dehout F, Schwarting A, de Lorenzo AG, Ricci R, Kampmann C, Beck M, Ramaswami U, Linhart A, Gal A, Houge G, Widmer U, Mehta A, Sunder-Plassmann G. Prevalence of uncontrolled hypertension in patients with Fabry disease. Am J Hypertens. 2006;19:782鈥�7. [PubMed: 16876675]
  • Kornreich R, Bishop DF, Desnick RJ. Alpha-galactosidase A gene rearrangements causing Fabry disease. Identification of short direct repeats at breakpoints in an Alu-rich gene. J Biol Chem. 1990;265:9319鈥�26. [PubMed: 2160973]
  • Laney DA, Bennett RL, Clarke V, Fox A, Hopkin RJ, Johnson J, O'Rourke E, Sims K, Walter G. Fabry Disease Practice Guidelines: Recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns. 2013;22:555鈥�64. [PubMed: 23860966]
  • Lenders M, Karabul N, Duning T, Schmitz B, Schelleckes M, Mesters R, Hense HW, Beck M, Brand SM, Brand E. Thromboembolic events in Fabry disease and the impact of factor V Leiden. Neurology. 2015;84:1009鈥�16. [PubMed: 25663229]
  • Lidove O, Kaminsky P, Hachulla E, Leguy-Seguin V, Lavigne C, Marie I, Maillot F, Serratrice C, Masseau A, Chérin P, Cabane J, Noel E., FIMeD investigators. Fabry disease 'The New Great Imposter': results of the French Observatoire in Internal Medicine Departments (FIMeD). Clin Genet. 2012;81:571鈥�7. [PubMed: 21623772]
  • Lidove O, Ramaswami U, Jaussaud R, Barbey F, Maisonobe T, Caillaud C, Beck M, Sunder-Plassmann G, Linhart A, Mehta A. Hyperhidrosis: a new and often early symptom in Fabry disease. International experience and data from the Fabry Outcome Survey. Int J Clin Pract. 2006;60:1053鈥�9. [PubMed: 16939546]
  • Lin HY, Chong KW, Hsu JH, Yu HC, Shih CC, Huang CH, Lin SJ, Chen CH, Chiang CC, Ho HJ, Lee PC, Kao CH, Cheng KH, Hsueh C, Niu DM. High incidence of the cardiac variant of Fabry disease revealed by newborn screening in the Taiwan Chinese population. Circ Cardiovasc Genet. 2009;2:450鈥�6. [PubMed: 20031620]
  • Linhart A, Kampmann C, Zamorano JL, Sunder-Plassmann G, Beck M, Mehta A, Elliott PM. Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease: results from the international Fabry outcome survey. Eur Heart J. 2007;28:1228鈥�35. [PubMed: 17483538]
  • Linthorst GE, Vedder AC, Aerts JM, Hollak CE. Screening for Fabry disease using whole blood spots fails to identify one-third of female carriers. Clin Chim Acta. 2005;353:201鈥�3. [PubMed: 15698608]
  • Liu HC, Perrin A, Hsu TR, Yang CF, Lin HY, Yu WC, Niu DM. Age at first cardiac symptoms in Fabry disease: association with a Chinese hotspot Fabry mutation (IVS4+919G>A), classical Fabry mutations, and sex in a Taiwanese population from the Fabry Outcome Survey (FOS). JIMD Rep. 2015;22:107鈥�13. [PMC free article: PMC4486271] [PubMed: 25762495]
  • Löhle M, Hughes D, Milligan A, Richfield L, Reichmann H, Mehta A, Schapira AH. Clinical prodromes of neurodegeneration in Anderson-Fabry disease. Neurology. 2015;84:1454鈥�64. [PMC free article: PMC4390387] [PubMed: 25762709]
  • Lubanda JC, Anijalg E, Bzdúch V, Thurberg BL, Bénichou B, Tylki-Szymanska A. Evaluation of a low dose, after a standard therapeutic dose, of agalsidase beta during enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease. Genet Med. 2009;11:256鈥�64. [PubMed: 19265719]
  • Lukas J, Scalia S, Eichler S, Pockrandt AM, Dehn N, Cozma C, Giese AK, Rolfs A. Functional and Clinical Consequences of Novel α-Galactosidase A Mutations in Fabry Disease. Hum Mutat. 2016;37:43鈥�51. [PubMed: 26415523]
  • MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females. J Med Genet. 2001;38:769鈥�75. [PMC free article: PMC1734754] [PubMed: 11732485]
  • Magage S, Lubanda JC, Susa Z, Bultas J, Karetova D, Dobrovolny R, Hrebicek M, Germain DP, Linhart A. Natural history of the respiratory involvement in Anderson-Fabry disease. J Inherit Metab Dis. 2007;30:790鈥�9. [PubMed: 17619837]
  • Martinez P, Aggio M, Rozenfeld P. High incidence of autoantibodies in Fabry disease patients. J Inherit Metab Dis. 2007;30:365鈥�9. [PubMed: 17458709]
  • Mechtler TP, Stary S, Metz TF, De Jesús VR, Greber-Platzer S, Pollak A, Herkner KR, Streubel B, Kasper DC. Neonatal screening for lysosomal storage disorders: feasibility and incidence from a nationwide study in Austria. Lancet. 2012;379:335鈥�41. [PubMed: 22133539]
  • Mehta A, Clarke JT, Giugliani R, Elliott P, Linhart A, Beck M, Sunder-Plassmann G, Investigators FOS. Natural course of Fabry disease: changing pattern of causes of death in FOS - Fabry Outcome Survey. J Med Genet. 2009;46:548鈥�52. [PubMed: 19473999]
  • Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann C, Linhart A, Sunder-Plassmann G, Ries M, Beck M. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest. 2004;34:236鈥�42. [PubMed: 15025684]
  • Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA. 1999;281:249鈥�54. [PubMed: 9918480]
  • Moon JC, Sachdev B, Elkington AG, McKenna WJ, Mehta A, Pennell DJ, Leed PJ, Elliott PM. Gadolinium enhanced cardiovascular magnetic resonance in Anderson-Fabry disease. Evidence for a disease specific abnormality of the myocardial interstitium. Eur Heart J. 2003;24:2151鈥�5. [PubMed: 14643276]
  • Nakao S, Kodama C, Takenaka T, Tanaka A, Yasumoto Y, Yoshida A, Kanzaki T, Enriquez AL, Eng CM, Tanaka H, Tei C, Desnick RJ. Fabry disease: detection of undiagnosed hemodialysis patients and identification of a "renal variant" phenotype. Kidney Int. 2003;64:801鈥�7. [PubMed: 12911529]
  • Nguyen TT, Gin T, Nicholls K, Low M, Galanos J, Crawford A. Ophthalmological manifestations of Fabry disease: a survey of patients at the Royal Melbourne Fabry Disease Treatment Centre. Clin Experiment Ophthalmol. 2005;33:164鈥�8. [PubMed: 15807825]
  • Niemann M, Rolfs A, Störk S, Bijnens B, Breunig F, Beer M, Ertl G, Wanner C, Weidemann F. Gene mutations versus clinically relevant phenotypes: lyso-Gb3 defines Fabry disease. Circ Cardiovasc Genet. 2014;7:8鈥�16. [PubMed: 24395922]
  • Odler B, Cseh Á, Constantin T, Fekete G, Losonczy G, Tamási L, Benke K, Szilveszter B, Müller V. Long time enzyme replacement therapy stabilizes obstructive lung disease and alters peripheral immune cell subsets in Fabry patients. Clin Respir J. 2016;(Jan):13. Epub ahead of print. [PubMed: 26763180]
  • Orteu CH, Jansen T, Lidove O, Jaussaud R, Hughes DA, Pintos-Morell G, Ramaswami U, Parini R, Sunder-Plassman G, Beck M, Mehta AB. Fabry disease and the skin: data from FOS, the Fabry outcome survey. Br J Dermatol. 2007;157:331鈥�7. [PubMed: 17573884]
  • Ortiz A, Abiose A, Bichet DG, Cabrera G, Charrow J, Germain DP, Hopkin RJ, Jovanovic A, Linhart A, Maruti SS, Mauer M, Oliveira JP, Patel MR, Politei J, Waldek S, Wanner C, Yoo HW, Warnock DG. Time to treatment benefit for adult patients with Fabry disease receiving agalsidase β: data from the Fabry Registry. J Med Genet. 2016;53:495鈥�502. [PMC free article: PMC4941144] [PubMed: 26993266]
  • Pan X, Ouyang Y, Wang Z, Ren H, Shen P, Wang W, Xu Y, Ni L, Yu X, Chen X, Zhang W, Yang L, Li X, Xu J, Chen N. Genotype: A Crucial but Not Unique Factor Affecting the Clinical Phenotypes in Fabry Disease. PLoS One. 2016;11:e0161330. [PMC free article: PMC4999276] [PubMed: 27560961]
  • Patel V, O'Mahony C, Hughes D, Rahman MS, Coats C, Murphy E, Lachmann R, Mehta A, Elliott PM. Clinical and genetic predictors of major cardiac events in patients with Anderson-Fabry Disease. Heart. 2015;101:961鈥�6. [PubMed: 25655062]
  • Pieroni M, Chimenti C, De Cobelli F, Morgante E, Del Maschio A, Gaudio C, Russo MA, Frustaci A. Fabry's disease cardiomyopathy: echocardiographic detection of endomyocardial glycosphingolipid compartmentalization. J Am Coll Cardiol. 2006;47:1663鈥�71. [PubMed: 16631007]
  • Pisani A, Spinelli L, Visciano B, Capuano I, Sabbatini M, Riccio E, Messalli G, Imbriaco M. Effects of switching from agalsidase Beta to agalsidase alfa in 10 patients with anderson-fabry disease. JIMD Rep. 2013;9:41鈥�8. [PMC free article: PMC3565648] [PubMed: 23430546]
  • Pitz S, Kalkum G, Arash L, Karabul N, Sodi A, Larroque S, Beck M, Gal A. Ocular signs correlate well with disease severity and genotype in Fabry disease. PLoS One. 2015;10:e0120814. [PMC free article: PMC4363518] [PubMed: 25781336]
  • Politei JM, Capizzano AA. Magnetic resonance image findings in 5 young patients with Fabry disease. Neurologist. 2006;12:103鈥�5. [PubMed: 16534447]
  • Ramaswami U, Whybra C, Parini R, Pintos-Morell G, Mehta A, Sunder-Plassmann G, Widmer U, Beck M. Clinical manifestations of Fabry disease in children: data from the Fabry Outcome Survey. Acta Paediatr. 2006;95:86鈥�92. [PubMed: 16498740]
  • Ries M, Mengel E, Kutschke G, Kim KS, Birklein F, Krummenauer F, Beck M. Use of gabapentin to reduce chronic neuropathic pain in Fabry disease. J Inherit Metab Dis. 2003;26:413鈥�4. [PubMed: 12971431]
  • Rolfs A, Bottcher T, Zschiesche M, Morris P, Winchester B, Bauer P, Walter U, Mix E, Lohr M, Harzer K, Strauss U, Pahnke J, Grossmann A, Benecke R. Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: a prospective study. Lancet. 2005;366:1794鈥�6. [PubMed: 16298216]
  • Rolfs A, Fazekas F, Grittner U, Dichgans M, Martus P, Holzhausen M, Böttcher T, Heuschmann PU, Tatlisumak T, Tanislav C, Jungehulsing GJ, Giese AK, Putaala J, Huber R, Bodechtel U, Lichy C, Enzinger C, Schmidt R, Hennerici MG, Kaps M, Kessler C, Lackner K, Paschke E, Meyer W, Mascher H, Riess O, Kolodny E, Norrving B. Stroke in Young Fabry Patients (sifap) Investigators. Acute cerebrovascular disease in the young: the Stroke in Young Fabry Patients Study. Stroke. 2013;44:340鈥�9. [PubMed: 23306324]
  • Rombach SM, Hollak CE, Linthorst GE, Dijkgraaf MG. Cost-effectiveness of enzyme replacement therapy for Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:29. [PMC free article: PMC3598841] [PubMed: 23421808]
  • Sachdev B, Takenaka T, Teraguchi H, Tei C, Lee P, McKenna WJ, Elliott PM. Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2002;105:1407鈥�11. [PubMed: 11914245]
  • Sadek J, Shellhaas R, Camfield CS, Camfield PR, Burley J. Psychiatric findings in four female carriers of Fabry disease. Psychiatr Genet. 2004;14:199鈥�201. [PubMed: 15564893]
  • Sado DM, White SK, Piechnik SK, Banypersad SM, Treibel T, Captur G, Fontana M, Maestrini V, Flett AS, Robson MD, Lachmann RH, Murphy E, Mehta A, Hughes D, Neubauer S, Elliott PM, Moon JC. Identification and assessment of Anderson-Fabry disease by cardiovascular magnetic resonance noncontrast myocardial T1 mapping. Circ Cardiovasc Imaging. 2013 May 1;6(3):392鈥�8. [PubMed: 23564562]
  • Schaefer E, Mehta A, Gal A. Genotype and phenotype in Fabry disease: analysis of the Fabry Outcome Survey. Acta Paediatr Suppl. 2005;94:87鈥�92. [PubMed: 15895718]
  • Schäfer E, Baron K, Widmer U, Deegan P, Neumann HP, Sunder-Plassmann G, Johansson JO, Whybra C, Ries M, Pastores GM, Mehta A, Beck M, Gal A. Thirty-four novel mutations of the GLA gene in 121 patients with Fabry disease. Hum Mutat. 2005;25:412. [PubMed: 15776423]
  • Schiffmann R, Askari H, Timmons M, Robinson C, Benko W, Brady RO, Ries M. Weekly enzyme replacement therapy may slow decline of renal function in patients with Fabry disease who are on long-term biweekly dosing. J Am Soc Nephrol. 2007;18:1576鈥�83. [PMC free article: PMC1978101] [PubMed: 17409308]
  • Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA 3rd, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, Balow JE, Brady RO. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285:2743鈥�9. [PubMed: 11386930]
  • Schiffmann R, Swift C, Wang X, Blankenship D, Ries M. A prospective 10-year study of individualized, intensified enzyme replacement therapy in advanced Fabry disease. J Inherit Metab Dis. 2015;38:1129鈥�36. [PubMed: 25900714]
  • Shah JS, Hughes DA, Sachdev B, Tome M, Ward D, Lee P, Mehta AB, Elliott PM. Prevalence and clinical significance of cardiac arrhythmia in Anderson-Fabry disease. Am J Cardiol. 2005;96:842鈥�6. [PubMed: 16169374]
  • Sims K, Politei J, Banikazemi M, Lee P. Stroke in Fabry disease frequently occurs before diagnosis and in the absence of other clinical events: natural history data from the Fabry Registry. Stroke. 2009;40:788鈥�94. [PubMed: 19150871]
  • Sirrs SM, Bichet DG, Casey R, Clarke JT, Lemoine K, Doucette S, West ML., CFDI investigators. Outcomes of patients treated through the Canadian Fabry disease initiative. Mol Genet Metab. 2014;111:499鈥�506. [PubMed: 24534763]
  • Smid BE, Rombach SM, Aerts JM, Kuiper S, Mirzaian M, Overkleeft HS, Poorthuis BJ, Hollak CE, Groener JE, Linthorst GE. Consequences of a global enzyme shortage of agalsidase beta in adult Dutch Fabry patients. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:69. [PMC free article: PMC3219561] [PubMed: 22041095]
  • Smid BE, van der Tol L, Cecchi F, Elliott PM, Hughes DA, Linthorst GE, Timmermans J, Weidemann F, West ML, Biegstraaten M, Lekanne Deprez RH, Florquin S, Postema PG, Tomberli B, van der Wal AC, van den Bergh Weerman MA, Hollak CE. Uncertain diagnosis of Fabry disease: consensus recommendation on diagnosis in adults with left ventricular hypertrophy and genetic variants of unknown significance. Int J Cardiol. 2014;177:400鈥�8. [PubMed: 25442977]
  • Sodi A, Ioannidis AS, Mehta A, Davey C, Beck M, Pitz S. Ocular manifestations of Fabry's disease: data from the Fabry Outcome Survey. Br J Ophthalmol. 2007;91:210鈥�4. [PMC free article: PMC1857640] [PubMed: 16973664]
  • Spada M, Pagliardini S, Yasuda M, Tukel T, Thiagarajan G, Sakuraba H, Ponzone A, Desnick RJ. High incidence of later-onset fabry disease revealed by newborn screening. Am J Hum Genet. 2006;79:31鈥�40. [PMC free article: PMC1474133] [PubMed: 16773563]
  • Tahir H, Jackson LL, Warnock DG. Antiproteinuric therapy and fabry nephropathy: sustained reduction of proteinuria in patients receiving enzyme replacement therapy with agalsidase-beta. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2609鈥�17. [PubMed: 17656478]
  • Tanaka M, Ohashi T, Kobayashi M, Eto Y, Miyamura N, Nishida K, Araki E, Itoh K, Matsushita K, Hara M, Kuwahara K, Nakano T, Yasumoto N, Nonoguchi H, Tomita K. Identification of Fabry's disease by the screening of alpha-galactosidase A activity in male and female hemodialysis patients. Clin Nephrol. 2005;64:281鈥�7. [PubMed: 16240899]
  • Terryn W, Vanholder R, Hemelsoet D, Leroy BP, Van Biesen W, De Schoenmakere G, Wuyts B, Claes K, De Backer J, De Paepe G, Fogo A, Praet M, Poppe B. Questioning the Pathogenic Role of the GLA p.Ala143Thr "Mutation" in Fabry Disease: Implications for Screening Studies and ERT. JIMD Rep. 2013;8:101鈥�8. [PMC free article: PMC3565658] [PubMed: 23430526]
  • Tsuboi K, Yamamoto H. Clinical observation of patients with Fabry disease after switching from agalsidase beta (Fabrazyme) to agalsidase alfa (Replagal). Genet Med. 2012;14:779鈥�86. [PMC free article: PMC3908501] [PubMed: 22498845]
  • Waldek S, Feriozzi S. Fabry nephropathy: a review - how can we optimize the management of Fabry nephropathy? BMC Nephrol. 2014;15:72. [PMC free article: PMC4029839] [PubMed: 24886109]
  • Waldek S, Patel MR, Banikazemi M, Lemay R, Lee P. Life expectancy and cause of death in males and females with Fabry disease: findings from the Fabry Registry. Genet Med. 2009;11:790鈥�6. [PubMed: 19745746]
  • Warnock DG, Thomas CP, Vujkovac B, Campbell RC, Charrow J, Laney DA, Jackson LL, Wilcox WR, Wanner C. Antiproteinuric therapy and Fabry nephropathy: factors associated with preserved kidney function during agalsidase-beta therapy. J Med Genet. 2015;52:860鈥�6. [PMC free article: PMC4717450] [PubMed: 26490103]
  • Weidemann F, Breunig F, Beer M, Sandstede J, Stork S, Voelker W, Ertl G, Knoll A, Wanner C, Strotmann JM. The variation of morphological and functional cardiac manifestation in Fabry disease: potential implications for the time course of the disease. Eur Heart J. 2005;26:1221鈥�7. [PubMed: 15728649]
  • Weidemann F, Niemann M, Störk S, Breunig F, Beer M, Sommer C, Herrmann S, Ertl G, Wanner C. Long-term outcome of enzyme-replacement therapy in advanced Fabry disease: evidence for disease progression towards serious complications. J Intern Med. 2013;274:331鈥�41. [PMC free article: PMC4282332] [PubMed: 23586858]
  • Whitley CB, Tsai MY, Heger JJ, Prystowsky EN, Zipes DP. Amiodarone phenocopy of Fabry's keratopathy. JAMA. 1983;249:2177鈥�8. [PubMed: 6300478]
  • Whybra C, Kampmann C, Willers I, Davies J, Winchester B, Kriegsmann J, Bruhl K, Gal A, Bunge S, Beck M. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations of disease in female heterozygotes. J Inherit Metab Dis. 2001;24:715鈥�24. [PubMed: 11804208]
  • Wijburg FA, Bénichou B, Bichet DG, Clarke LA, Dostalova G, Fainboim A, Fellgiebel A, Forcelini C. An Haack K, Hopkin RJ, Mauer M, Najafian B, Scott CR, Shankar SP, Thurberg BL, Tøndel C, Tylki-Szymańska A, Ramaswami U. Characterization of early disease status in treatment-naive male paediatric patients with Fabry disease enrolled in a randomized clinical trial. PLoS One. 2015;10:e0124987. [PMC free article: PMC4425695] [PubMed: 25955246]
  • Wilcox WR, Linthorst GE, Germain DP, Feldt-Rasmussen U, Waldek S, Richards SM, Beitner-Johnson D, Cizmarik M, Cole JA, Kingma W, Warnock DG. Anti-α-galactosidase A antibody response to agalsidase beta treatment: data from the Fabry Registry. Mol Genet Metab. 2012;105:443鈥�9. [PubMed: 22227322]
  • Wilcox WR, Oliveira JP, Hopkin RJ, Ortiz A, Banikazemi M, Feldt-Rasmussen U, Sims K, Waldek S, Pastores GM, Lee P, Eng CM, Marodi L, Stanford KE, Breunig F, Wanner C, Warnock DG, Lemay RM, Germain DP. Females with Fabry disease frequently have major organ involvement: Lessons from the Fabry Registry. Mol Genet Metab. 2008;93:112鈥�28. [PubMed: 18037317]
  • Wozniak MA, Kittner SJ, Tuhrim S, Cole JW, Stern B, Dobbins M, Grace ME, Nazarenko I, Dobrovolny R, McDade E, Desnick RJ. Frequency of unrecognized Fabry disease among young European-American and African-American men with first ischemic stroke. Stroke. 2010;41:78鈥�81. [PMC free article: PMC3564050] [PubMed: 20007919]
  • Yasuda M, Shabbeer J, Osawa M, Desnick RJ. Fabry disease: novel alpha-galactosidase A 3'-terminal mutations result in multiple transcripts due to aberrant 3'-end formation. Am J Hum Genet. 2003;73:162鈥�73. [PMC free article: PMC1180577] [PubMed: 12796853]
  • Zampetti A, Orteu CH, Antuzzi D, Bongiorno MR, Manco S, Gnarra M, Morrone A, Cardinali G, Kovacs D, Aspite N, Linder D, Parini R, Feliciani C., Interdisciplinary Study Group on Fabry Disease (ISGF). Angiokeratoma: decision-making aid for the diagnosis of Fabry disease. Br J Dermatol. 2012;166:712鈥�20. [PubMed: 22452439]
  • Ziegler RJ, Li C, Cherry M, Zhu Y, Hempel D, van Rooijen N, Ioannou YA, Desnick RJ, Goldberg MA, Yew NS, Cheng SH. Correction of the nonlinear dose response improves the viability of adenoviral vectors for gene therapy of Fabry disease. Hum Gene Ther. 2002;13:935鈥�45. [PubMed: 12031126]
  • Ziegler RJ, Lonning SM, Armentano D, Li C, Souza DW, Cherry M, Ford C, Barbon CM, Desnick RJ, Gao G, Wilson JM, Peluso R, Godwin S, Carter BJ, Gregory RJ, Wadsworth SC, Cheng SH. AAV2 vector harboring a liver-restricted promoter facilitates sustained expression of therapeutic levels of alpha-galactosidase A and the induction of immune tolerance in Fabry mice. Mol Ther. 2004;9:231鈥�40. [PubMed: 14759807]
  • Ziegler RJ, Yew NS, Li C, Cherry M, Berthelette P, Romanczuk H, Ioannou YA, Zeidner KM, Desnick RJ, Cheng SH. Correction of enzymatic and lysosomal storage defects in Fabry mice by adenovirus-mediated gene transfer. Hum Gene Ther. 1999;10:1667鈥�82. [PubMed: 10428212]
  • Zizzo C, Colomba P, Albeggiani G, Gallizzi R, Iemolo F, Nuzzo D, Vasto S, Caruso C, Duro G. Misdiagnosis of familial Mediterranean fever in patients with Anderson-Fabry disease. Clin Genet. 2013;83:576鈥�81. [PubMed: 22905681]

Suggested Reading

  • Brady RO. Enzyme replacement for lysosomal diseases. Annu Rev Med. 2006;57:283鈥�96. [PubMed: 16409150]
  • Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. Alpha-galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). New York, NY: McGraw-Hill. Chap 150. Available online.
  • Meschia JF, Brott TG, Brown RD Jr. Genetics of cerebrovascular disorders. Mayo Clin Proc. 2005;80:122鈥�32. [PubMed: 15667040]
  • Ries M, Gupta S, Moore DF, Sachdev V, Quirk JM, Murray GJ, Rosing DR, Robinson C, Schaefer E, Gal A, Dambrosia JM, Garman SC, Brady RO, Schiffmann R. Pediatric Fabry disease. Pediatrics. 2005;115:e344鈥�55. [PubMed: 15713906]

Chapter Notes

Author History

Kenneth H Astrin, PhD; Mount Sinai School of Medicine (2001-2008)
Robert J Desnick, PhD, MD; Mount Sinai School of Medicine (2001-2008)
Derralynn A Hughes, MA, DPhil, FRCP, FRCPath (2008-present)
Atul Mehta, MA, MD, FRCP, FRCPath (2008-present)

Revision History

  • 5 January 2017 (sw) Comprehensive update posted live
  • 17 October 2013 (me) Comprehensive update posted live
  • 10 March 2011 (me) Comprehensive update posted live
  • 26 February 2008 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 27 August 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 2 January 2004 (rd) Revision: Management - ERT
  • 5 August 2002 (me) Review posted to live Web site
  • 17 September 2001 (rd) Original submission