概述
临床特征。
EXOSC3 脑桥小脑发育不全（EXOSC3-PCH）的特征是后颅窝异常和前角细胞变性。出生时，骨骼肌无力表现为肌张力减退（有时伴有 先天的关节挛缩）和喂养不良。在长期生存的人中，痉挛、肌张力障碍和癫痫发作变得明显。在生命的第一年内，呼吸功能不全和吞咽困难很常见，智力障碍很严重。预期寿命从几周到青春期不等。迄今为止，已经描述了 82 名患有 EXOSC3-PCH 的个体（来自 58 个家庭）。
诊断/测试。
EXOSC3-PCH的诊断在具有特征性神经放射学和神经学表现的儿童中被怀疑，并且通过分子遗传学检测鉴定的 双等位基因的致病性变异的存在证实了EXOSC3-PCH的诊断。
管理。
对症的治疗：没有特定的治疗方法。治疗是对症的。挛缩和脊柱侧弯可根据需要通过被动或主动运动和支撑来控制，以常规方式管理吸入风险和癫痫发作，适应认知能力的教育。
监测：定期检查以解决：生长和营养状况（包括喂养问题和误吸风险）；呼吸功能；关节挛缩和脊柱侧弯。癫痫发作的观察和管理。
遗传咨询。
EXOSC3-PCH 以常染色体隐性遗传方式遗传。如果已知父母双方都是 杂合的 EXOSC3 致病性变异，则受影响个体的每个同胞有 25% 的机会遗传两种致病性变异并患病，有 50% 的机会遗传一种致病性变异和是一个不发病的携带者，并且有 25% 的机会继承两个正常的等位基因。一旦在受影响的家庭成员中鉴定出 EXOSC3 致病性变异，就可以 preimplantation genetic testing。
诊断
提示性发现
对于有severe neurologic impairment和findings on brain imaging儿童，应怀疑 EXOSC3 脑桥小脑发育不全 (EXOSC3-PCH) 的诊断 ：
神经系统发现
常见的
- 肌张力减退（通常在出生时发病，但也可能在以后发病）
- 神经源性肌肉萎缩的迹象，例如肌肉萎缩和腱反射减弱
- 中枢运动神经元体征（痉挛、肌张力障碍），尤其是在生存期较长的个体中
- 下运动神经元受累，由 EMG 证明（EMG 电位异常、运动单位电位增加、肌束颤动）
不常见
- 关节挛缩（可以在出生时出现或以后发展）
- 吞咽障碍
- 眼科发现：
- 表明视神经萎缩的小或苍白的视盘
- 眼球震颤
- 斜视
- 癫痫发作
脑 MRI 结果与 1 型脑桥小脑发育不全 (PCH1) 一致 *
常见的
- 不同程度的小脑发育不全和/或萎缩
- 不同程度的脑桥发育不全和/或萎缩
- 小脑蚓部和小脑半球同样受影响
不常见
- 小脑内囊肿 [Eggens et al 2014]
- 幕上异常，例如小脑外脑脊液空间增宽和由于小基底节导致的侧脑室增宽
* 见 Nomenclature.
家族史
家族史与常染色体隐性遗传一致（例如，受影响的同胞和/或父母的近亲婚配）。没有阳性的家族史并不排除诊断。
建立诊断
EXOSC3 脑桥小脑发育不全的诊断是通过一个 分子遗传学检测发现的有 suggestive findings 的先证者鉴定出双等位基因的致病变异建立的（见 Table 1）。
注意：意义不确定 的EXOSC3 双等位基因的变异的鉴定（或鉴定一个已知的 EX3 致病性变异和一个 EXOSC3意义不确定变异）不能确定或排除这种疾病的诊断。
分子基因检测方法可以包括多基因靶向检测（单基因和multigene panel）和基于 表型 的全基因组的检测（外显子组测序, exome array, 基因组测序）。
基因靶向测试要求临床医生确定可能涉及哪些基因，而 基因组的测试则不需要。具有Suggestive Findings中描述的脑成像发现的个体很适于使用基因靶向检测进行诊断（参见Option 1），而未考虑诊断 EXOSC3-PHC 的个体更有可能使用基因组检测进行诊断（见 Option 2）。
选项1
单基因测试。首先进行 EXOSC3 的序列分析以检测小的基因内缺失/插入以及错义, nonsense和剪接位点变异。注意：使用的测序方法可能无法检测到单外显子、多外显子或全基因缺失/重复异常。如果使用的测序方法仅检测到一个或没有检测到变异，下一步是进行基因靶向 deletion/duplication analysis，以检测外显子和全基因缺失或重复。
一个小脑发育不全multigene panel 包括EXOSC3 和可能的基因套餐（参见Differential Diagnosis）最有可能以最合理的成本识别疾病的遗传原因，同时减少意义不确定和无法解释表型的致病变异的出现。 注：（1）panel 中包含的基因和用于每个基因的检测的诊断工具 敏感性因实验室而异，并且可能随时间而变化。 (2) 一些多基因 panel 可能包含与本 GeneReview 中讨论的疾病无关的基因。值得注意的是，鉴于 EXOSC3-PCH 的罕见性，一些小脑发育不全的套餐可能不包括该基因。 (3) 在一些实验室，panel 选项可能包括定制的实验室设计的panel 和/或定制的以表型为重点的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。 (4) panel 中使用的方法可能包括序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。
有关多基因套餐的介绍，请单击here。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。
选项 2
全基因组的测试不需要临床医生确定可能涉及哪些基因。外显子组测序是最常用的； 基因组测序也是可能的。
如果外显子组测序不能诊断，可考虑exome array（临床可用时）检测（多） 序列分析无法检测到的外显子缺失或重复。
有关全面 基因组的测试的介绍，请单击here。有关订购基因组检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。
Table 1
用于 EXOSC3 脑桥小脑发育不全的分子遗传学检测
- 1.
染色体 位点和蛋白质信息见 Table A. Genes and Database 。
- 2.
有关在该基因中检测到的等位基因变异的信息见 Molecular Genetics 。
- 3.
- 4.
- 5.
- 6.
临床特征
临床表现
EXOSC3 脑桥小脑发育不全 (EXOSC3-PCH) 在出生时以骨骼肌无力为特征，表现为肌张力减退（有时伴有先天的关节挛缩）和喂养不良。在生存期较长的儿童中，痉挛、肌张力障碍和癫痫发作变得明显。呼吸功能不全和吞咽困难很常见。智力障碍很严重。迄今为止，已经描述了 82 名 EXOSC3-PCH 个体（58 个家族）[Wan et al 2012, Biancheri et al 2013, Rudnik-Schöneborn et al 2013, Schwabova et al 2013, Zanni et al 2013, Eggens et al 2014, Halevy et al 2014, Di Giovambattista et al 2017, Schottmann et al 2017, Ivanov et al 2018, Le Duc et al 2020, Saugier-Veber et al 2020].
在大多数情况下，怀孕期并无异常。 1%-2% 的病例可能发生胎儿运动不能导致产前发病的关节挛缩和羊水过多 [Rudnik-Schöneborn et al 2013].
出生体重和身长正常；出生头围从正常到小头围不等。肌张力减退是最常见的初始发现，大多数婴儿在出生时就存在，其余的直到 3 至 6 个月时才明显。
在相对年龄较大的个体中，中枢运动（锥体或锥体外）和外周运动受累的迹象可能并存。
肌肉无力引起的感染和呼吸衰竭是报告的死亡原因之一。在最严重的情况下，呼吸问题在出生后不久就开始了。大多数儿童在出生后第一年就开始出现呼吸衰竭。在极少数情况下，发病是在儿童时期 [Rudnik-Schöneborn et al 2013].
在多数严重病例中，关节挛缩可能在出生时就存在，或者可能在几年后发展。运动里程碑被延迟或根本没有实现。已有报告少数人无力的爬行、坐着或行走[Zanni et al 2013, Le Duc et al 2020]；然而，随着疾病的进展，这些能力往往会丧失。在能够坐下或直立的人中，脊柱侧弯可能是由肌肉无力引起的。语言通常不存在，但可能仅限于少数几个短句。
一些婴儿可以在生命的最初几周内进行奶瓶喂养或母乳喂养 [Eggens et al 2014]。虽然有时婴儿可以在没有帮助的情况下进食 [Zanni et al 2013]，但大多数有吞咽困难，需要在出生到几岁之间的某个时间进行管饲[Rudnik-Schöneborn et al 2013].
幼儿的视力很难评估。许多人无法修复和追踪，并且许多人表现出斜视和/或眼球震颤。一些儿童的眼球震颤可能是由早发性视力障碍引起的，但缺乏明确的证据。
癫痫发作主要发生在超过婴儿期的个体中[Rudnik-Schöneborn et al 2013, Eggens et al 2014]。少数有婴儿痉挛症（韦斯特综合征）。大约 25% 的生存期延长者会出现痉挛和/或癫痫发作。
死亡年龄从几周到青春期不等，并且可能与某些致病变异相关（参见Genotype-Phenotype Correlations）。
神经病理学发现
- 常见的
- 肌肉 前角受累的典型表现（即神经源性肌肉萎缩）：成群萎缩，II型肌纤维萎缩
- 脊髓。脊髓前角运动神经元的退化和丧失
- 小脑。浦肯野细胞丢失、叶状体萎缩、齿状核退化、脑桥腹侧核和桥脑横神经纤维丢失
- 不常见. 脊髓。脊髓背角神经元的耗竭 [Eggens et al 2014]
基因型-表型相关性
某些 EXOSC3 致病性变异存在明确的 genotype-phenotype correlations。
与致病性变异 c.395A>C(p.Asp132Ala) 相关的表型包括：
- 这种变异的纯合性 儿童可以被描述为具有相对“温和”的临床过程。有些人有能力走路或说一个词，病程可能存活到青春期。脑 MRI 显示正常大小的脑桥和小脑发育不全，与在具有其他 EXOSC3 致病性变异的儿童中观察到的相比，这种病变是轻微的[Biancheri et al 2013, Rudnik-Schöneborn et al 2013, Eggens et al 2014].
- 两个同胞，即致病变异 c.395A>C (p.Asp132Ala) 和 c.238G>T (p.Val80Phe) 的复合杂合子，具有类似的“温和”表型 [Zanni et al 2013].
- 两个同胞，即致病变异 c.395A>C (p.Asp132Ala) 和 c.572G>A(p.Gly191Asp) 的复合杂合子，也有轻微的病程[Le Duc et al 2020].
与 致病性变异 c.92G>C (p.Gly31Ala) 相关的表型包括：
- 这种变异的纯合性 个体代表 EXOSC3-PCH 谱的严重性，通常在出生时或生命的头几个月表现出严重的张力减退和呼吸衰竭。生存期很差 [Rudnik-Schöneborn et al 2013, Eggens et al 2014].
- 最近，具有这种变异的两个同胞有严重的生长迟缓、胎儿运动不能、微无脑畸形和与菱形脑突触相一致的小脑畸形 [Saugier-Veber et al 2020].
命名法
脑桥小脑发育不全 1 (PCH1) 是指由脑成像结果定义的表型。它的亚型，用字母表示（例如，PCH1B），由发生致病性变异的基因识别。
患病率
EXOSC3-PCH 在普通人群中的流行率尚不清楚。
大约 50% 的脑桥小脑发育不全 1 (PCH1) 个体在 EXOSC3 中有致病性变异。
迄今为止，已有 82 个个体（58 个家族）被诊断为 EXOSC3-PCH [Wan et al 2012, Biancheri et al 2013, Rudnik-Schöneborn et al 2013, Schwabova et al 2013, Zanni et al 2013, Eggens et al 2014, Halevy et al 2014, Di Giovambattista et al 2017, Schottmann et al 2017, Ivanov et al 2018, Le Duc et al 2020, Saugier-Veber et al 2020].
c.395A>C (p.Asp132Ala) 是最普遍的具有祖先起源的 致病性变异[Wan et al 2012, Rudnik-Schöneborn et al 2013]，在欧洲裔美国人中的等位基因频率为 0.1% (Exome Variant Server)。见 Table 6。
c.92G>C (p.Gly31Ala) 致病性变异是罗姆人群体中的一种建立者变异 [Rudnik-Schöneborn et al 2013, Schwabova et al 2013]。在捷克共和国的罗姆人中发现携带者的频率约为 4% [Schwabova et al 2013]。见 Table 6。
遗传相关（等位基因）疾病
除了本 GeneReview 中讨论的表型外，没有已知表型与 EXOSC3 中双等位基因的致病变异相关。
鉴别诊断
在鉴别诊断 脑桥小脑发育不全1 型 (PCH1) 时要考虑的关键疾病包括 EXOSC8-、SLC25A46-和 VRK1 相关的 PCH1、PCH2/4 (TSEN54-related PCH), spinal muscular atrophy type 1，PCH10 和 PCH12（见 Table 2)。
PCH1。大约 50% 的 PCH1 个体在 EXOSC3 中具有致病性变异（即 EXOSC3-PCH）。在患有 EXOSC3-PCH 的儿童中，新生儿死亡、神经传导速度延迟以及先天的呼吸和喂养困难的发生频率低于那些无EXOSC3 致病变异的儿童[Rudnik-Schöneborn et al 2014].
PCH2/4。运动障碍和癫痫在 PCH2 中很常见，这是最常见的 PCH 类型。 PCH4 是 PCH2 的一种严重形式，通常伴有先天的挛缩和羊水过多。在患有 EXOSC3-PCH 的儿童中，中枢运动表现（连同小脑或脑桥小脑发育不全的典型脑 MRI 表现）可能错误地提示 PCH2 的诊断。与 EXOSC3-PCH 中的发现相比，PCH2 中的发现是：
- 脊髓无异常（PCH1 前角细胞受累）；
- 脑 MRI 上的脑桥衰减（而在 PCH1 中，脑桥可能不受影响）。
PCH2/4.运动障碍和癫痫在 PCH2 中很常见，这是最常见的 PCH 类型。 PCH4 是 PCH2 的一种严重形式，通常伴有先天的 挛缩和羊水过多。 在患有 EXOSC3-PCH 的儿童中，中枢运动表现（连同小脑或脑桥小脑发育不全的典型脑 MRI 表现）可能错误地提示 PCH2 的诊断。 与 EXOSC3-PCH 中的发现相比，PCH2 中的发现是：
- 脊髓无异常（PCH1 前角细胞受累）；
- 脑 MRI 上的脑桥衰减（而在 PCH1 中，脑桥可能不受影响）。
Table 2
EXOSC3脑桥小脑发育不全鉴别诊断中的相关基因
| 基因(s) | 表型/疾病 | MOI | 脑部核磁共振检查结果 | 临床表现 |
|---|---|---|---|---|
| 鉴别诊断关键疾病（按相关性排序） | ||||
| EXOSC8 SLC25A46 VRK1 | PCH1 1, 2 | AR | 某些个体可能不存在脑桥萎缩。 |
|
| TSEN54 | TSEN54-PCH (PCH2, 4, & 5) | AR |
|
|
| SMN1 | Spinal muscular atrophy type 1 | AR | 正常 |
|
| CLP1 | PCH10 (OMIM 615803) | AR | 轻度小脑萎缩/发育不全 | 以 DD、小头畸形、痉挛、轴突运动和感觉神经病、肌张力异常、癫痫发作、运动神经元变性为特征的非常罕见的疾病 |
| COASY | PCH12 (OMIM 618266) | AR | 产前小头畸形； 小脑、脑干、脊髓发育不全 | 严重的产前发病 PCH、小头畸形、脊髓和脑干发育不全的关节弯曲、多天性挛缩、羊水过多、运动神经元先天的退化 |
| 其他需要考虑的疾病（按字母顺序 基因) | ||||
| B3GALNT2 B4GAT1 DAG1 FKRP FKTN GMPPB ISPD LARGE1 POMGNT1 POMGNT2 POMK POMT1 POMT2 RXYLT1 4 | Alpha-dystroglycanopathies | AR | 广泛的脑畸形，包括鹅卵石无脑畸形和脑积水 | 肌肉无力和眼科异常 |
| CASK | ID 和小头畸形伴/桥脑和小脑发育不全（见 CASK Disorders.) | XL | 新皮质发育不良（简化的脑回模式，脑干变薄，脑桥变平）和严重的小脑发育不全（PCH） |
|
| CHMP1A | PCH8 1 | AR | 与 PCH1B 相似的 MRI 结果 | 小头畸形、行走延迟、各种足部畸形、舞蹈症、肌张力障碍姿势、认知障碍 |
| PCLO | PCH3 1 | AR | ||
| >40 genes (e.g., PMM2 5) | Congenital disorders of glycosylation (CDG) (See also PMM2-CDG(CDG-Ia).) | AR (XL) | 脑桥小脑发育不全伴重叠萎缩，髓鞘形成延迟 | 畸形特征，共济失调; 新生儿期器官衰竭 |
| RARS2 | PCH6 1 | AR |
| |
| RELN | Lissencephaly 2 (OMIM 257320) | AR | 经典的无脑回畸形伴/并存小脑和脑桥发育不全 | |
| SEPSECS | PCH2 1 | AR | 进行性小脑萎缩与轻度 PCH 非常相似。 | 临床发现与轻度 PCH2 非常相似。 |
| TOE1 | PCH7 1 | AR | PCH | 性发育障碍 |
| VLDLR | VLDLR cerebellar hypoplasia | AR | 小脑发育不全，腹侧脑桥扁平，脑回简化 | 共济失调 & ID |
- 1.
- 2.
- 3.
具有除 c.395A>C (p.Asp132Ala) 以外的 EXOSC3 致病变异的儿童具有更严重的表型，包括严重的脑桥和小脑发育不全、关节挛缩和婴儿期死亡。
- 4.
- 5.
PMM2-CDG (CDG-Ia) 是一组 N-连接寡糖异常糖基化障碍中最常见的一种。
鉴别诊断中需要考虑的其他条件
处理
初步诊断后的评估
为了确定诊断为 EXOSC3 脑桥小脑发育不全 (EXOSC3-PCH) 的个体的疾病程度和需求，建议进行Table 3 中总结的评估（如果未作为导致诊断的评估的一部分进行）。
Table 3
EXOSC3 脑桥小脑发育不全初步诊断后的推荐评估
| 系统/内容 | 评估 | 备注 |
|---|---|---|
| 构成 | 测量长度和重量。 | 如果有生长障碍的证据，请参阅胃肠道/喂养。 |
| 消化/ 喂养 | 肠胃病学/营养学/喂养团队评估 | 评估吞咽和喂养状况以确定口服与胃造口喂养的安全性。 |
| 呼吸 | 评估气道和肺功能以及分泌物管理。 | 咨询肺科医生. |
| 神经 | 由儿科神经科医生评估 | 评估：
|
| 听力丧失 | 听力学家评估 | |
| 视力 | 由儿科眼科医生评估 |
|
| 肌肉骨骼 | 骨科医生、物理医学、OT/PT 的多学科神经肌肉临床评估 | 包括评估：
|
| 姑息治疗 | 咨询姑息治疗专家。 | 当家庭和护理提供者认为合适时 |
| 遗传咨询 | 通过遗传学专业人士 1 | 告知受影响的人及其家人有关 EXOSC3-PCH 的性质、MOI 和影响，以促进医疗和个人决策 |
| 家庭支持/资源 | 评估：
|
MOI = 遗传模式; OT = 职业治疗师； PT = 物理治疗师
- 1.
医学遗传学家、认证遗传咨询师或认证高级遗传护士
治疗表型
不存在针对 EXOSC3-PCH 的特定治疗； 目标是最大限度地发挥功能并减少并发症。
理想情况下，每个受影响的个体都由相关专家组成的多学科团队管理，包括发育儿科医生、神经科医生、职业治疗师、物理治疗师、理疗师、骨科医生、营养师、肺科医生和心理学家，具体取决于临床表现（见 Table 4)）。
Table 4
EXOSC3 脑桥小脑发育不全个体表现的治疗
| 表现/ 内容 | 治疗 | 注意事项/其他 |
|---|---|---|
| 癫痫发作 | 按照标准做法 | 由在癫痫管理方面经验丰富的神经科医生提供 |
| 易怒 | 无 | 通常与舞蹈症（不自主运动）有关 |
肌肉骨骼 | 多学科神经肌肉临床物理医学，OT/PT |
|
| 骨科 | 使用支撑和/或外科手术治疗挛缩、马蹄足、脊柱侧弯。 | |
| 喂食/吞咽困难 | 肠胃/营养/喂养团队 | 进食物注意↓ 吸入风险和/或考虑 NG 喂养和胃造口术。 |
| 语言 | 语音/语言评估 | 考虑让语言治疗师和 OT 来提高沟通技巧。 |
| 呼吸 |
| 根据治疗肺科医生 |
| 神经发育 | 基于需求的早期干预/个人教育计划 | 见 Developmental Delay / Intellectual Disability Management Issues. |
NG = 鼻胃； OT = 职业治疗，PT = 物理治疗
发育迟缓/智力残疾管理问题
以下信息代表美国发育迟缓/智力障碍人士的典型管理建议；标准建议可能因国家/地区而异。
年龄 0-3 岁。建议转诊至早期干预计划以获得职业、身体、言语和喂养治疗以及婴儿心理健康服务、特殊教育者和感觉障碍专家。在美国，早期干预是一项联邦政府资助的计划，在所有州都可以使用，提供家庭服务以满足个人治疗需求。
年龄3-5岁。在美国，建议通过当地公立学区进行发展学前教育。在安置之前，会进行评估以确定所需的服务和治疗，并为那些根据既定的运动、语言、社交或认知延迟而符合条件的人制定个性化教育计划 (IEP)。早期干预计划通常有助于这种过渡。发育学前班以中心为基础；对于因病情太不稳定而无法就诊的儿童，提供居家服务。
全年龄段。建议咨询发育儿科医生，以确保适当的社区、州和教育机构（美国）的参与，并支持父母最大限度地提高生活质量。需要考虑的一些问题：
- IEP 服务:
- IEP 为符合条件的儿童提供专门设计的指导和相关服务。
- IEP 服务将每年进行审查，以确定是否需要进行任何更改。
- 根据特殊教育法的要求，儿童应在学校尽可能地处于限制最少的环境中，并在适当的情况下尽可能多地纳入普通教育。
- 视力和听力顾问应该是孩子 IEP 团队的一部分，以支持获取学术资源。
- EP 中将提供 PT、OT 和语音服务，前提是需求会影响孩子获得学术资源的机会。除此之外，可以考虑根据受影响个体的需求进行私人支持疗法。关于治疗类型的具体建议可以由发育儿科医生提出。
- 当孩子进入青少年时期时，应讨论过渡计划并将其纳入 IEP。对于接受 IEP 服务的人，公立学区必须提供服务直到 21 岁。
- 504 计划（第 504 条：禁止基于残疾的歧视的美国联邦法规）可以考虑为那些需要住宿或便利的人考虑，例如前排座位、辅助技术设备、教室抄写员、课间额外时间、修改 作业和放大的文本。
- 建议注册发育障碍管理局 (DDA)。 DDA 是一家美国公共机构，为合格的个人提供服务和支持。 资格因州而异，但通常由诊断和/或相关的认知/适应性障碍决定。
- 收入和资源有限的家庭也可能有资格为其残疾子女获得补充保障收入 (SSI)。
监测
Table 5
EXOSC3 脑桥小脑发育不全患者的推荐监测
| 系统/关注点 | 评估 | 频率 |
|---|---|---|
| 呼吸 | 评估气道和肺功能和分泌物管理。 | 可能需要监测呼吸功能以检测睡眠呼吸暂停。 |
| 胃肠道/喂养 |
| 每年; 如果需要更频繁 |
|
| |
| 神经病学 |
| |
| 发育 | 监控发育 | |
| 家庭支持/资源 | 家庭需要 |
OT = 职业治疗，PT = 物理治疗
评估有风险的亲属
有关为遗传咨询目的而对高危亲属进行测试的相关问题，请参阅Genetic Counseling。
正在研究的疗法
在美国和EU Clinical Trials Register中搜索 ClinicalTrials.gov，以获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。 注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。
遗传咨询
遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。 以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况。 本节并非旨在解决个人可能面临的所有个人、文化、道德问题或替代咨询遗传学专业人士。 —编者。
家庭成员的风险
先证者的父母
- 受影响儿童的父母是杂合子（即，根据家族史推测为一种 EXOSC3 致病性变异的携带者）
- 建议先证者的父母进行分子基因检测，以确认父母双方都是 EXOSC3 的杂合的 致病性变异 ，同时评估再发风险 (新发变异发生率低，但在常染色体隐性遗传 疾病仍有发生率 [Jónsson et al 2017].)
- 杂合子（携带者）是无症状的，没有患上这种疾病的风险。
先证者的同胞
- 杂合子（携带者）是无症状的，没有患上这种疾病的风险。
先证者的后代. 由于严重的智力残疾和早逝的可能性，患有 EXOSC3-PCH 的个体不太可能生育后代。
携带者检测
对高危亲属进行携带者检测需要事先确定家族中的 EXOSC3 致病变异。
人口筛查。 罗姆人血统的人可以选择 携带者检测 c.92G>C (p.Gly31Ala) 建立者变异 (见Prevalence).
有关没有 EXOSC3-PCH 家族史的个体 携带者检测的信息，请参阅相关 Related Genetic Counseling Issues 。
相关遗传咨询问题
家庭计划
- 确定遗传风险、阐明携带者状态以及讨论产前/preimplantation genetic testing的可用性的最佳时间是在怀孕之前。
- 向携带者或有携带者风险的年轻人提供 遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是合适的。
人口筛查。罗马血统的人可以选择对 c.92G>C (p.Gly31Ala) 建立者变异进行 携带者检测（见Prevalence）。
DNA 银行是存储 DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。因为将来测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，所以应该考虑将受影响个体的 DNA 存储起来。
产前检测和胚胎植入前基因检测
一旦在受影响的家庭成员中鉴定出 EXOSC3 致病性变异，就可以进行产前和 preimplantation genetic testing。
在使用 prenatal testing方面，医疗专业人员和家庭内部可能存在观点差异。虽然大多数中心将使用产前检测视为个人决定，但讨论这些问题可能会有所帮助。
资源
GeneReviews 工作人员选择了以下特定疾病和/或支持组织和/或登记处，以造福患有这种疾病的个人及其家人。 GeneReviews 不对其他组织提供的信息负责。 有关选择标准的信息，请单击 here.
- National Library of Medicine Genetics Home Reference
分子遗传
Molecular Genetics 和 OMIM 表格中的信息可能与 GeneReview 中其他地方的信息不同：表格可能包含更新的信息。 —编者。
Table A
EXOSC3 脑桥小脑发育不全：基因和数据库
| 基因 | 染色体定位 | 蛋白质 | 数据库 | HGMD | ClinVar |
|---|---|---|---|---|---|
| EXOSC3 | 9p13 | Exosome complex component RRP40 | EXOSC3 @ LOVD | EXOSC3 | EXOSC3 |
Table B
EXOSC3 脑桥小脑发育不全的 OMIM 条目 (View All in OMIM)
分子发病机制
EXOSC3 编码外泌体复合物的一个亚基，该亚基在 RNA 加工和降解中发挥作用。 其他脑桥小脑发育不全（PCH）类型也是由参与 RNA 加工的基因变异引起的。 例如，TSEN54 中的 双等位基因的变异导致 PCH2、PCH4 和 PCH5（参见 TSEN54-Related Pontocerebellar Hypoplasia）。 PCH 的确切分子途径尚不清楚。
发病机制。 作者认为，EXOSC3 致病性变异导致 EXOSC3 蛋白功能丧失或功能降低，因为具有nonsense变异的个体比具有错义变异的个体受到的影响更严重。
重要的EXOSC3 致病性变异
| 参考序列 | DNA 核酸改变 | 蛋白质改变 | 备注 |
|---|---|---|---|
| NM_016042 NP_057126 | c.92G>C | p.Gly31Ala | 罗姆人的建立者变异 [Wan et al 2012, Rudnik-Schöneborn et al 2013] |
| c.238G>T | p.Val80Phe | 轻症临床病因 (见 Genotype-Phenotype Correlations) [Zanni et al 2013] | |
| c.395A>C | p.Asp132Ala | ||
| c.572G>A | p.Gly191Asp | 轻症临床病因[Le Duc et al 2020] (see Genotype-Phenotype Correlations) [Zanni et al 2013] |
关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立验证变异的分类。
关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen- .hgvs.org )的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见Quick Reference。
章节备注
致谢
我们感谢患者和家属以及他们的医生对临床信息的支持和分享。
作者
Frank Baas, MD, PhD (2014-present)
Peter G Barth, MD, PhD; University of Amsterdam (2014-2020)
Veerle RC Eggens, MSc; University of Amsterdam (2014-2020)
Tessa van Dijk, MD, PhD (2020-present)
更新
- 2020 年 9 月 24 日 (bp) 实时发布全面更新
- 2014 年 8 月 21 日（我）评论发布现场
- 2014 年 2 月 11 日 (vrce) 初稿提交
References
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