临床特征。

PNPLA6 相关疾病多种表型，其特征是小脑共济失调、上运动神经元受累表现为痉挛和/或反射活跃、与不同程度的视觉功能降低相关的脉络膜视网膜营养不良和促性腺激素性性腺功能减退症（青春期延迟和缺乏继发性性特征），单独或作为前垂体功能减退（生长激素、甲状腺激素或促性腺激素缺乏）的一部分。次要特征是周围神经病变（通常为轴突型，表现为远端反射减弱、振动感减弱和/或远端肌肉萎缩）、毛发异常（长睫毛、浓密眉毛或头皮脱发）、身材矮小和受损认知功能（儿童的学习障碍和成人的注意力、视觉空间能力和回忆缺陷）。其中一些特征可以在表型连续上以不同的综合征出现：Boucher-Neuhäuser 综合征（小脑性共济失调、脉络膜视网膜营养不良和促性腺激素性性腺功能减退症）； Gordon Holmes 综合征（小脑性共济失调、促性腺激素性性腺功能减退症，以及不同程度的反射活跃）； Oliver-McFarlane 综合征（毛发肥大、脉络膜视网膜营养不良、身材矮小、智力残疾和垂体功能减退）；劳伦斯-穆恩综合征；和痉挛性截瘫 39 型 (SPG39)（上运动神经元受累、周围神经病变，有时认知功能降低和/或小脑共济失调）。

诊断/测试。

临床和神经影像学检查结果提示 PNPLA6 相关疾病的诊断，并通过鉴定 PNPLA6 中双等位基因的致病变异来证实。

管理。

表现的治疗：管理是对症和个体化的。

•     共济失调：持续训练言语和吞咽、精细运动技能、步态和平衡
•     痉挛：提高力量和敏捷性的干预措施，例如锻炼、辅助步行装置和/或踝足矫形器、减少肌肉痉挛的药物
•     脉络膜视网膜营养不良：中心视力下降时给予帮助；参与视障人士的职业培训、行动能力培训和独立生活技能机构
•     甲状腺功能减退症：一旦发现激素替代疗法
•     生长激素缺乏症：儿童和/或青春期的激素替代疗法
•     低促性腺激素性腺功能减退症：预期青春期时的激素替代疗法

预防继发性并发症：每日进行物理治疗，以维持和改善协调性、肌肉力量和步态；减少痉挛；并防止挛缩。

监测：由神经科医生、眼科医生和（如有必要）内分泌科医生进行定期评估（每年或根据需要），以评估进展并制定治疗策略。

应避免的药物/情况：酒精；肥胖;不活跃、久坐的生活方式；接触加重神经病变的药物或化学物质。

遗传咨询。

PNPLA6 相关疾病以常染色体隐性遗传方式遗传。 受累的个体的每个同胞有 25% 的机会患病，有 50% 的机会成为无症状携带者，以及 25% 的机会不患病也不是携带者。如果确定了家族中的 PNPLA6 致病性变异，则可以对高危亲属进行携带者检测和对高危妊娠进行产前检测。

具有以下两种或多种临床特征的个体应怀疑存在 PNPLA6 相关疾病：

•     小脑性共济失调    开始于 50 岁之前并与小脑萎缩相关。
•     上运动神经元受累    表现为痉挛和/或反射活跃。
•     脉络膜视网膜营养不良在 50 岁之前开始，并导致不同程度的视觉功能下降，包括失明。脉络膜视网膜营养不良的诊断可以通过眼科评估来确定，包括视力、视野测试、眼底镜检查和光学相干断层扫描 (OCT) [Synofzik et al 2015]。 OCT 可以检测到视网膜变薄、视网膜分层结构的丧失以及脉络膜毛细血管和脉络膜血管的消失。自发荧光照片和荧光素血管造影通过揭示异常视网膜色素上皮和脉络膜毛细血管的高荧光和低荧光区域来提供补充诊断信息。
•     低促性腺激素性腺功能减退症    通常出现在生命的前二十年。

稍少见表现：

•     前垂体功能减退。垂体前叶产生的激素缺乏会导致生长激素缺乏和甲状腺或性激素的产生不足。甲状腺激素分泌不足会导致婴儿期和儿童期的智力障碍以及婴儿期、儿童期和青春期的发育不良。生长激素缺乏会导致婴儿期、儿童期或青春期身材矮小。性激素产生不足会导致促性腺激素性性腺功能减退症（见上文）。
•     周围神经病变（通常为轴突型），表现为远端反射减弱、振动感减弱和/或远端肌肉萎缩
•     与激素缺乏无关的认知功能受损，可能包括儿童的学习障碍 [Yoon et al 2013] 以及成人的注意力、视觉空间能力和回忆障碍
•     头发异常（长睫毛、浓密眉毛或头皮脱发）

其中一些特征可以在某些综合征中出现，在 PNPLA6 相关疾病的连续表型上以部分不同/部分重叠的集群呈现：

• Boucher-Neuhäuser 综合征。小脑性共济失调、脉络膜视网膜营养不良和促性腺功能减退症[Boucher & Gibberd 1969]；潜在 PNPLA6 相关疾病的高预测值 (75%) [Synofzik et al 2014a, Tarnutzer et al 2015]
• Gordon Holmes综合症。小脑性共济失调、促性腺激素性性腺机能减退和（在不同程度上）反射活跃[Holmes 1907]
• Oliver-McFarlane综合征。毛发肥大、脉络膜视网膜营养不良和 先天的或儿童垂体功能减退症 [Hufnagel et al 2015, Kmoch et al 2015]
• Laurence-Moon综合征。小脑共济失调、脉络膜视网膜营养不良、周围神经病变、痉挛性截瘫和先天的或儿童垂体功能减退。据报道，一个被诊断患有Laurence-Moon综合征的家庭在 PNPLA6 中有 双等位基因的致病变异 [Hufnagel et al 2015]。据报道，其他几个人在 PNPLA6 中具有相同的表型和双等位基因致病变异 [Synofzik et al 2014a] ，并被描述为患有“痉挛性 Boucher-Neuhäuser 综合征”，这证明了 PNPLA6 相关表型的连续性。
• 痉挛性截瘫 39 型 (SPG39)。上运动神经元受累和周围神经病变，有时认知功能降低和/或小脑共济失调[Rainier et al 2008]
• 严重视网膜营养不良和萎缩 。一名患有 PNPLA6 双等位基因的致病性变异的儿童报告了与自闭症相关的严重视网膜营养不良和萎缩[Kmoch et al 2015]。这个孩子之前曾被诊断为 Leber 先天的黑蒙 (LCA)。鉴于 受累的个体的年龄，上述临床诊断之一的进一步特征可能会随着时间的推移而发展。参见 Leber Congenital Amaurosis / Early-Onset Severe Retinal Dystrophy Overview.

PNPLA6 相关疾病的完整表型谱以及临床特征对识别潜在 PNPLA6 相关疾病的预测价值仍有待确认。

建立诊断

PNPLA6 相关疾病的诊断是通过先证者中检测 双等位基因的PNPLA6 trans构型致病变异建立的（见Table 1）。

一种基因检测策略是 PNPLA6 的序列分析，如果仅鉴定出一种或未鉴定出致病性变异，则进行 deletion/duplication analysis。迄今为止，已经报道了一个外显子重复 [Hufnagel et al 2015].

另一种基因检测策略是使用包括 PNPLA6 和其他可能的基因的多基因测序套餐（参见Differential Diagnosis）。注：（1）panel 中包含的基因和用于每个基因的检测的诊断工具敏感性因实验室而异，并且可能随时间而变化。 (2) 一些多基因 panel 可能包含与本 GeneReview 中讨论的疾病无关的基因；因此，临床医生需要确定哪种多基因最有可能以最合理的成本识别疾病的遗传原因，同时限制意义不确定基因和不能解释表型的致病性变异的识别。 (3) panel 中使用的方法可能包括 序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。

有关多基因套餐的介绍，请单击here。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。

临床表现

在迄今为止报告的所有受累的患者中，PNPLA6 相关疾病的表现在生命的前 20 年表现出来 [Rainier et al 2011, Yoon et al 2013, Deik et al 2014, Synofzik et al 2014a, Hufnagel et al 2015, Kmoch et al 2015, Tarnutzer et al 2015]. 初步发现包括以下一项或多项特征：步态障碍、由脉络膜视网膜营养不良或萎缩引起的视力障碍、前垂体功能减退或青春期延迟/原发性闭经。步态障碍可能先于视力障碍或垂体前叶功能减退；或者，相反，步态障碍可能会在视力障碍或垂体功能减退之后长达 35 年[Deik et al 2014]。尽管三个最常见的发现（步态障碍、视力障碍和青春期延迟/原发性闭经）的组合高度表明潜在的 PNPLA6 相关疾病，但没有一个特征是特定的或必要性的。

鉴于迄今为止报告的个体数量有限且缺乏对受累的个体的纵向研究，对 PNPLA6 相关疾病的自然史的更详细了解仍有待确定。

步态障碍是由于共济失调、痉挛（伴有或不伴有轻瘫）、周围神经病变或其组合引起的。步态障碍的进展因人而异：更严重的受累的者在 25 至 50 岁之间失去在没有帮助的情况下行走的能力，并可能在此阶段依赖轮椅 [Rainier et al 2011, Synofzik et al 2014a];受影响较小的人在 54 岁时仍然能够独立行走 [Synofzik et al 2014a].

周围神经病变（如果存在）通常属于轴突运动型，包括迄今为止仅在 3 例病例中报告的额外感觉成分（感觉运动神经病变）[作者，未发表的观察结果]。运动神经病变可能与远端肌肉的严重萎缩有关，尤其是从青少年晚期开始的远端腿部和手部肌肉 [Rainier et al 2011]。据报道，不同年龄组的感觉束（外周感觉神经元、背侧柱）受损，包括振动感和触觉减弱[Rainier et al 2011, Synofzik et al 2014a, Hufnagel et al 2015, Kmoch et al 2015].

由于上运动神经元受累导致的功能障碍各不相同：虽然一些受累的个体仅表现出反射增加或足底伸肌反应，但其他人则有严重的下肢痉挛性截瘫 [Rainier et al 2011, Synofzik et al 2014a, Hufnagel et al 2015].目前可用的电生理数据不足以确定皮质脊髓束受累是轴突（运动诱发电位显示几乎正常的中枢运动传导时间）还是脱髓鞘（运动诱发电位显示中枢运动传导时间严重延长）。

进行性视力障碍比 PNPLA6 相关疾病中的步态障碍少见，通常是由于脉络膜视网膜营养不良，其特征通常是眼底镜检查时脉络膜血管和视网膜色素上皮的弥漫性萎缩，导致脉络膜毛细血管层完全丧失和视网膜色素上皮 [Deik et al 2014, Synofzik et al 2015], 包括光感受器死亡和伴有脂褐质代谢异常的视网膜变薄[Kmoch et al 2015].最初，这些缺陷可能出现在生命的最初几年，表现为眼球震颤、脉络膜和视网膜色素萎缩、双颞中心视野缺损和盲点扩大。视力通常会严重降低（对手部运动的感知），以至于一些 受累的人符合青春期或成年期法定失明的标准 [Synofzik et al 2014a, Synofzik et al 2015, Hufnagel et al 2015, Kmoch et al 2015].

垂体前叶功能减退症在婴儿期或儿童期（小阴茎、隐睾、甲状腺和生长激素缺乏症）或青春期（促性腺功能减退症和生长激素缺乏症）表现出来 [Hufnagel et al 2015].先天性甲状腺功能减退症和生长激素缺乏会导致整体发育迟缓、严重的认知障碍和身材矮小。低促性腺激素性性腺功能减退症通常在青春期延迟和缺乏第二性征（包括原发性闭经、阴茎和睾丸小、阴毛和/或乳房发育缺失）期间表现出来。这些激素缺乏症对激素替代疗法有反应。

许多（尽管不是全部）患有 PNPLA6 相关疾病的个体的认知功能似乎受损，包括儿童的学习障碍[Yoon et al 2013]以及成人的注意力、视觉空间能力和回忆缺陷。认知障碍可能与某些但并非所有具有 PNPLA6 双等位基因的致病变异的个体的甲状腺功能减退有关。

神经影像学显示如下：

•     大约 90% 的受累的个体出现小脑萎缩 [Rainier et al 2011, Yoon et al 2013, Synofzik et al 2014a]
  
•     20%-30% 的受累的个体中有小垂体 [Yoon et al 2013, Synofzik et al 2014a, Hufnagel et al 2015]
•     一患者的胸髓萎缩 [Rainier et al 2011]
  

基因型-表型相关性

不存在明显的基因型-表型相关性。有人提出，不同的双等位基因的致病变异可能导致神经病靶酯酶 (NTE) 水解活性的不同剂量依赖性降低，很严重的降低导致更严重和早发的表型 [Hufnagel et al 2015].然而，这一假设需要更大的基因型-表型研究进一步证实，特别是考虑到相同的 PNPLA6 致病性变异可导致不同的表现（例如，一个人的共济失调加性腺机能减退，另一个人的痉挛性共济失调）和不同程度和进展率的表现（例如，有 17 年共济失调病史的 44 岁患者不能行走，而有 36 年共济失调病史的 42 岁患者完全不能行走）[Synofzik et al 2014a].相应地，表现和疾病进展不仅在家庭之间而且在家庭内部也不同。

表型似乎也不取决于致病性变异的位置（例如，功能上重要的磷脂酯酶结构域的突变可表现为严重的 Oliver-McFarlane 或 Boucher-Neuhäuser 综合征以及相对轻微的痉挛截瘫；发生在酯酶结构域外的致病性变异与 Boucher-Neuhäuser 综合征、Oliver-McFarlane 综合征和伴有萎缩和自闭症的严重视网膜营养不良有关）或致病性变异类型（例如，错义和移码变异均已报道严重的 Oliver-McFarlane 或 Boucher-Neuhäuser 综合征以及轻度痉挛性共济失调）[Synofzik et al 2014a, Hufnagel et al 2015, Kmoch et al 2015].

外显率

具有双等位基因的PNPLA6 致病变异的个体的外显率似乎是完全的。

患病率

PNPLA6 相关疾病在普通神经系统疾病人群中很少见。 Synofzik et al [2014a]在 538 名无关个体中发现了两名患有共济失调、痉挛性截瘫和/或神经病变的受累的患者。

相比之下，PNPLA6 突变常见于 Boucher-Neuhäuser 综合征和 Oliver-McFarlane 综合征：6 个 Boucher-Neuhäuser 综合征家族中有 4 个个体和 12 个 Oliver-McFarlane 综合征家族中有 11 个个体在 PNPLA6 中有双等位基因的致病变异[Synofzik et al 2014a, Hufnagel et al 2015, Kmoch et al 2015]。鉴于迄今为止已报道了超过 30 例 Boucher-Neuhäuser 或 Oliver-McFarlane 综合征的病例的临床描述，发现具有双等位基因 PNPLA6 致病变异的这种 表型个体的数量可能很快就会增加。

共济失调疾病

共济失调伴性腺机能减退和痴呆。与 RNF216/OTUD4 相关的共济失调性性腺功能减退症相比，PNPLA6 相关的疾病通常不伴有痴呆。 在一个家族中，RNF216 的双等位基因突变，RNF216 和 OTUD4 中的双等位基因的致病变异是致病的 [Margolin et al 2013].

常染色体隐性遗传性脊髓小脑性共济失调 16 (SCAR16) 的特征是共济失调伴小脑萎缩，不同程度的认知障碍、性腺机能减退和/或锥体束受累 [Shi et al 2014, Synofzik et al 2014b]。虽然存在表型重叠，但 PNPLA6 相关疾病的特点是疾病进展更快，并且（与 SCAR16 不同）包括脉络膜视网膜营养不良。 STUB1（CHIP）中的双等位基因致病变异是致病的。请参阅 Hereditary Ataxia Overview.

Ataxia with hypogonadotropic hypogonadism, dental abnormalities and hypomyelinating leukodystrophy。与这种疾病相反，PNPLA6 相关疾病与牙齿异常或脑白质营养不良无关。 POLR3A 或 POLR3B 中的双等位基因致病变异是致病原因的 [Daoud et al 2013, Synofzik et al 2013a].

Marinesco-Sjögren syndrome的特点是小脑性共济失调伴小脑萎缩、早发性白内障、轻度至重度智力障碍、肌张力减退、肌肉无力和高促性腺激素性性腺功能减退症，这是由于 SIL1 中的双等位基因的致病变异所致。 Marinesco-Sjögren 综合征包括与小脑综合征、慢性肌病和 7 岁后白内障 [Krieger et al 2013];在 PNPLA6 相关疾病中尚未报告肌病和白内障。 SIL1 的双等位基因突变是致病因素。

由于辅酶 Q10 缺乏导致的共济失调和高促性腺激素性腺功能减退症。与辅酶 Q10 缺乏症相反，PNPLA6 相关疾病可能表现为低促性腺激素性性腺功能减退症，并且与辅酶 Q10 缺乏无关。请参阅Hereditary Ataxia Overview。

Infantile-onset spinocerebellar ataxia(IOSCA) 是一种严重的进行性神经退行性疾病，其特征是发育正常至一岁，随后出现共济失调、肌肉张力减退、深腱反射丧失和手足徐动症。到青春期，女性的高促性腺激素性腺功能减退症变得明显。与 PNPLA6 相关疾病相比，IOSCA 通常始于儿童早期，主要伴有手足徐动症、耳聋、眼肌麻痹和/或癫痫。 TWNK（以前是 C10orf2）中的双等位基因致病变异是致病因素。

Abetalipoproteinemia(Bassen-Kornzweig syndrome) 和 家族性低β脂蛋白血症（OMIM 615558, 605019）表现为视网膜色素变性、进行性共济失调、脂肪泻、脱髓鞘性神经病变、肌张力障碍、锥体外系体征和痉挛性截瘫（罕见）。血清中的低胆固醇血症和脂溶性维生素减少是由于肠道对脂质的吸收不足。 MTP中的双等位基因致病变异是无β脂蛋白血症的原因。 APOB 或 ANGPTL3 的突变导致家族性低β脂蛋白血症。

Neurogenic muscle weakness, ataxia, and retinitis pigmentosa (NARP) 是一种儿童期发病的疾病，最常见的特征是近端神经源性肌肉无力伴感觉神经病变、共济失调、学习困难和色素性视网膜病变。线粒体DNA基因MT-ATP6的突变是致病因素。

Refsum disease的特征是嗅觉丧失（普遍发现）和早发性视网膜色素变性，并伴有慢性多发性神经病、耳聋、小脑性共济失调和鱼鳞病的多种组合。心脏传导障碍很常见。植烷酸的血清浓度增加，因为它们的降解受到潜在遗传缺陷的阻碍。 PHYH 或 PEX7 中的双等位基因致病变异是致病的。

Spinocerebellar ataxia type 7的特征是进行性小脑性共济失调，包括构音障碍和吞咽困难，以及伴有进行性中心视力丧失的锥杆状视网膜营养不良，导致成人受累的失明。儿童早期或婴儿期发病具有特别迅速和进展性的过程，通常与发育迟缓和运动的退化有关。 ATXN7 中 CAG 三核苷酸重复的扩展是致病原因。

Ataxia with vitamin E deficiency(AVED)表现为早发性进行性共济失调、手部笨拙、本体感觉丧失（尤其是振动和关节位置觉）和反射消失。诊断 AVED 的主要标准是在没有已知吸收不良原因的情况下，Friedreich 共济失调样神经系统表型与血浆维生素 E（α-生育酚）浓度显著降低相结合。 TTPA 中的双等位基因致病变异是致病原因的。

Troyer syndrome的特征是进行性痉挛性截瘫、构音障碍、假性延髓麻痹、远端肌萎缩、运动和认知迟缓、身材矮小和轻微的骨骼异常。 SPART中的双等位基因致病变异是致病原因的。

见Hereditary Ataxia Overview.

脉络膜视网膜营养不良

Leber congenital amaurosis(LCA)是一种严重的视网膜营养不良，通常在出生后的第一年变得明显。视觉功能通常较差，常伴有眼球震颤、瞳孔反应迟缓或几乎消失、畏光、高度远视和圆锥角膜。视力很少优于 20/400。一个典型的发现是 Franceschetti 的眼指征，包括戳眼、按压和揉搓。眼底的外观变化很大。虽然视网膜最初可能看起来正常，但在儿童后期经常观察到让人联想到色素性视网膜炎的色素性视网膜病变。视网膜电图 (ERG) 的特征是“检测不到”或严重低于正常。已知引起LCA的基因有17个致病变异：GUCY2D（位点: LCA1）、RPE65（LCA2）、SPATA7（LCA3）、AIPL1（LCA4）、LCA5（LCA5）、RPGRIP1（LCA6）、CRX（LCA7）、CRB1 (LCA8)、NMNAT1 (LCA9)、CEP290 (LCA10)、IMPDH1 (LCA11)、RD3 (LCA12)、RDH12 (LCA13)、LRAT (LCA14)、TULP1 (LCA15)、KCNJ13 (LCA16) 和 IQCB1。这些基因中的致病变异估计占所有 LCA 诊断的一半以上。 LCA 最常以 常染色体隐性遗传遗传，除了由 CRX 中杂合的致病性变异引起的 LCA，它以常染色体显性遗传遗传。

另见Retinitis Pigmentosa Overview.

其他类型的疾病

伴有视网膜病变的多系统线粒体疾病。请参阅Mitochondrial Disorders Overview.

伴有其他多系统疾病的周围神经病变，包括视网膜病变。参见Charcot-Marie-Tooth Hereditary Neuropathy Overview.

复杂的遗传性痉挛性截瘫。见Hereditary Spastic Paraplegia Overview.

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有 PNPLA6 相关疾病的个体的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

• 大脑（包括垂体）、小脑和脊髓（包括胸脊髓）的 MRI 以确定不同大脑区域的萎缩程度并排除临床特征的其他继发性原因
• 神经传导研究和 EMG 以确定周围神经病变的存在和程度
•     神经心理学调查，包括智商、注意力跨度、视觉空间能力和回忆

• 如果在诊断时未进行眼科评估，包括视力、视野测试、眼底镜检查和光学相干断层扫描 (OCT) [Synofzik et al 2015]。 OCT 可以检测到视网膜变薄、视网膜分层结构的丧失以及脉络膜毛细血管和脉络膜血管的消失。自发荧光照片和荧光素血管造影通过揭示异常视网膜色素上皮和脉络膜毛细血管的高荧光和低荧光区域来提供补充诊断信息。

• 如果在诊断时未进行内分泌评估，则评估是否存在甲状腺功能减退、生长激素缺乏和促性腺激素性性腺功能减退症的证据。低促性腺激素性腺功能减退症是通过促性腺激素水平（LH，FSH）响应升高的促性腺激素释放激素（GnRH）而降低来检测的。 （有关评估的更多详细信息，请参阅Isolated Gonadotropin-Releasing Hormone Deficiency。）
• 临床遗传学咨询

治疗表型

不存在针对 PNPLA6 相关疾病特效药物治疗。鉴于疾病的多表型变异性和广谱性，症状的管理必须单独定制。

共济失调。管理应以主动言语、精细运动和步态练习的形式提供持续培训 [Fonteyn et al 2014, Ilg et al 2014, Synofzik & Ilg 2014]:

•     每日理疗练习，重点是积极、体力要求高的任务 [Ilg et al 2009, Ilg et al 2010]。
•     基于视频游戏的全身训练（“exergames”）和特定的视频游戏，旨在提高协调性和快速适应不断变化的环境 [Ilg et al 2012, Synofzik et al 2013b]
•     言语治疗 [Sapir et al 2003]
•     吞咽疗法

痉挛。管理应针对改善平衡、力量和敏捷性：

•     每日理疗练习，重点是提高肌肉力量和步态，减少痉挛
•     辅助步行设备和踝足矫形器
•     减少肌肉痉挛的药物（例如，巴氯芬 [口服或鞘内注射]、托哌利松；Botox® 注射）和尿急（例如奥昔布宁）
  

视力障碍。诸如放大镜之类的低视力辅助设备可能有助于中心视力下降的人阅读。

在美国，州一级的视力障碍者公共资助机构为盲人或患有进行性眼疾的人提供服务；服务包括职业培训、行动能力培训和独立生活技能。

甲状腺功能减退。甲状腺功能减退症在诊断时接受甲状腺激素替代治疗（例如左甲状腺素）。甲状腺激素水平应通过替代疗法恢复正常并由内分泌学家监测。

生长激素缺乏。生长激素缺乏症通过激素替代疗法进行治疗，并由内分泌专家进行监测。

性腺机能减退。低促性腺激素性性腺机能减退症在预期的青春期用激素替代疗法治疗，通常包括促性腺激素。 （有关治疗的更多详细信息，请参阅Isolated Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) Deficiency）

预防继发性并发症

建议每天进行物理治疗，以保持和改善协调性、肌肉力量和步态；减少痉挛；并预防挛缩。

监测

神经科医生、眼科医生和内分泌科医生（如有必要）应定期（每年或根据需要）对患者进行评估，以评估进展并制定治疗策略。

要避免的药物/情况

避免以下情况：

•     酒精
  
•     肥胖
•     不活跃、久坐的生活方式
•     接触加重神经病变的药物或化学物质。请参阅 Charcot-Marie-Tooth 协会website (pdf)，了解对 CMT 或相关神经病变患者可能有毒的药物的最新列表。
  

评估有风险的亲属

有关为 遗传咨询目的而对高危亲属进行测试的相关问题，请参阅Genetic Counseling。

孕期管理

有趣的是，共济失调有时可能在怀孕期第一次出现或在怀孕期间恶化。 注意：虽然一些患有共济失调的人报告全身麻醉后协调性恶化，但没有报告特别是产科麻醉的风险增加。

痉挛状态通常不会随着怀孕而发生显著变化。

正在研究的疗法

在美国和欧洲的 EU Clinical Trials Register中搜索 ClinicalTrials.gov ，以获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。 注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。

遗传方式

PNPLA6 相关疾病以 常染色体隐性遗传方式遗传

家庭成员的风险

先证者的父母

• 受累的个体的父母是杂合子（即，一种 PNPLA6致病性变异的携带者）。
  
• 杂合子（携带者）是无症状的，没有患上这种疾病的风险。

先证者的同胞

•     受累的个体的每个同胞有 25% 的机会患病，有 50% 的机会成为无症状携带者，以及 25% 的机会不患病也不是携带者。
•     尽管受累的同胞通常具有大部分相同的 PNPLA6 相关表型特征，但某些特征可能缺失或额外存在。例如，在同一个家庭中，一个同胞可能具有 Boucher-Neuhäuser 综合征的所有特征，而另一个同胞可能患有痉挛性共济失调伴性腺机能减退或脉络膜视网膜营养不良，但不会两者兼有。同胞之间的损伤程度和进展也可能不同。
•     一旦已知有风险的同胞不受影响，他/她成为 携带者的风险为 2/3。
•     杂合子（携带者）是无症状的，没有患上这种疾病的风险。

先证者的后代。患有 PNPLA6 相关疾病的个体的后代是杂合子（PNPLA6 致病性变异的携带者）。

其他家庭成员。先证者’父母的每个同胞都有 50% 的风险成为携带者。

杂合子（携带者）检测

对有风险的亲属进行携带者检测需要事先确定家族中的 PNPLA6 致病变异。

相关遗传咨询问题

家庭计划

•     确定遗传风险、阐明 携带者状态和讨论产前检测可用性的最佳时间是在怀孕前。
•     向受累的、携带者或有携带者风险的年轻人提供 遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是合适的。

DNA 银行是存储 DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。因为将来测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，所以应该考虑储存受累的个体的 DNA。

产前检测和胚胎植入前基因检测

一旦在受累的家庭成员中鉴定出 PNPLA6 致病性变异，就可以进行高风险妊娠的产前检测和 PNPLA6 相关疾病的 preimplantation genetic testing。然而，考虑到家系内差异的可能性，此类测试的结果不一定能预测表型、发病年龄和/或发现的严重程度。

如果呈现出广泛的表型特征而无特异治疗（如 PNPLA6 相关疾病），产前检测要求的频率因条件而异。在 受累的个体患有影响许多神经系统和智力的早发疾病的家庭中，检测要求可能更常见。医疗专业人员和家庭内部对于产前检测的使用可能存在观点差异，特别是如果考虑进行检测是为了终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会认为有关产前检查的决定是父母的选择，但讨论这些问题是适当的。

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致谢

这项工作得到了跨学科临床研究中心 IZKF Tübingen（资助项目 MS 的 2191-0-0）、U54NS0657、R01NS075764、R01NS072248、MDA 和 CMT 协会的支持。

更新记录

•      2015 年 6 月 11 日（我）实时发布全面更新
  
•      2014 年 10 月 9 日（我）评论发布
•      2014 年 5 月 29 日（ms）初稿提交