临床特征

诊断/检测

处理措施 

遗传咨询

临床诊断

联合型垂体激素缺乏症(combined pituitary hormone deficiency，CPHD)的诊断需要存在生长激素(GH)缺乏症和至少一种其他垂体激素缺乏症：

• 胸腺刺激素 (TSH)
• 两种性腺激素, 促黄体激素 (LH) 和 (FSH)
• 催乳激素 (PrL)
• 较少见的, 肾上腺皮质激素 (ACTH)

本综述的关注点是 PROP1-相关的联合垂体激素缺乏症，其诊断需要有CPHD的诊断和起码鉴定到一个 PROP1 致病性变异。

生长激素 (GH)缺乏症 将被疑及，如果儿童存在以下情况：

• 新生儿低血糖症
  和/或
  
• 身材成比例矮小，骨骼发育迟缓（但不存在遗传性骨发育不良或慢性疾病），出现一些生长模式 [Rosenfeld 1996]：
  • 严重身材矮小，身高低于同龄人均值的3个标准差 (SD) 
    或
  • 中度身材矮小，身高低于同龄人均值的 2-3 SD ，并且生长速度减缓，速度低于同龄人的第25百分位
    或
  • 生长严重减缓，速度低于同龄人的第5个百分位

胸腺刺激素 (TSH)缺乏症会被疑及，如果存在下列情况：

• 1个月以上婴儿后囟大(直径>1 cm)，出生后黄疸持续1周以上、舌大、声音嘶哑、腹胀、脐疝、睡眠过多，及张力减退
  注：具有先天胸腺激素低下症的婴儿在出生后第一个月可能没有症状。
• 发育不良、体重增加不良、骨骼发育迟缓的儿童

促黄体激素 (LH)和 促卵泡激素(FSH) 缺乏症将被疑及，如果存在下列情况：

• 新生儿男性，具有小阴茎(足月产婴儿阴茎长度<2.5cm)，无尿道下裂，有或无隐睾
• 青春期男性，在14岁后才开始进入青春期或第二性发育停止
• 青春期女性，在14岁时还没有乳房发育或月经

催乳激素 (PrL) 缺乏症将被疑及，如果女性有催乳素缺陷存在。

促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏症将被疑及，如果儿童和成人持续虚弱、发烧、腹痛、厌食症和体重下降。急性ACTH缺乏的症状包括急性低血压、脱水和休克，伴有低钠血症、高钾血症和低血糖。

检测

要进行诊断和治疗，必须同时检测GH、TSH、LH、FSH、PrL、ACTH分泌不足[Phillips 1995, Rimoin & Phillips 1997].

所有垂体激素缺乏症可同时采用以下三联试验进行评估：

• 胰岛素引起的低血糖(血糖<40mg/dL或为基线值的一半)，它会增加血清中生长激素、催乳素和皮质醇的浓度
• TRH(促甲状腺素释放激素)，它可以提高血清TSH和PrL浓度
• 外源性GnRH(促性腺激素释放激素)，它会增加血清LH和FSH浓度

生长激素 (GH)缺乏症. 注：(1)由于难以测量生长激素生理性分泌，即使在适当的临床环境下，生长激素缺乏的诊断仍然存在问题。(2)虽然促生长激素分泌检测的假阳性率较高，但该检测在诊断生长激素缺乏症中仍应用广泛。

用于GH缺乏症的刺激测试包括运动、精氨酸、左旋多巴、可乐定、胰岛素、胰岛素精氨酸、胰高血糖素和心得安（propranolol，普萘洛尔）。

• 确诊性的发现.两种刺激试验中，血清GH浓度均<7-10 ng/dL
  注：若一种试验血清GH峰值浓度>7-10 ng/mL，将排除GH缺乏症诊断。

促甲状腺激素(TSH)缺乏症

• 提示性发现. 血清T4浓度低于同龄正常浓度1.0µg/dL，且血清TSH浓度也低(正常:0.1mU/L~4.5-5.5 mU/L)
• 确诊性发现. 输注TRH后30分钟，血清TSH浓度增加低于正常水平

注：所有先天性甲状腺功能减退症的 新生儿筛查都筛查TSH升高。患有中枢性甲状腺功能减退症的人通常甲状腺激素浓度较低，而TSH水平偏低或正常。注：在仅基于TSH水平进行新生儿筛查项目的国家，这类个体是检测不到的。

促黄体激素 (LH)和 促卵泡激素(FSH) 缺乏症

• 提示性发现. 男性的血清LH、FSH浓度低、睾酮水平低；14岁或以上女性的血清雌二醇浓度低(和/或缺乏孕激素诱导的撤退性出血)
• 确诊性发现. 在14岁或以上的个体，输注GnRH后血清LH和FSH浓度升高低于正常水平
  注：尚未建立绝对截止值。

催乳激素 (PrL) 缺乏症

• 提示性发现.非常低或无法检测的基线催乳素
• 确诊性发现. 对TRH 刺激无应答

促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏症

• 提示性发现
  • 急性病人血清钠、葡萄糖浓度低，钾浓度升高
  • 在血清皮质醇浓度较低的情况下，血清ACTH浓度异常低
    注:ACTH检测血样采集要正确，处理要迅速。
  • 正常肾素-醛固酮轴
• 确诊性发现. 应答促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)所引起的血清ACTH浓度增加低于正常水平，提示垂体促肾上腺皮质激素缺乏症。
  注：胰岛素引起的低血糖也可以使用，但低于正常的应答可能表明是下丘脑或垂体的原因。

检测策略

证实/建立 先证者的诊断

• 必须有生长激素(GH)缺乏。
• 评估TSH、LH、FSH、PrL和ACTH分泌的顺序取决于在个体的发现。
• 分子遗传学检测
  • GH缺乏伴至少一个其他垂体激素缺乏症的患者，需要进行PROP1的分子遗传学检测(首先是 序列分析；如果没有检测到或只检测到一个PROP1致病性变异，再进行缺失/重复分析)，以建立PROP1-相关的CPHD诊断。
    
    诊断为PROP1相关的CPHD的可能性因研究而异，这些研究表明，提示在某些研究中，在确定方面存在偏倚，或者在不同种族的人群中，PROP1致病变异的频率存在差异。在几家国际中心(英国、印度和波兰)，在近30%的家族性病例鉴定出PROP1致病变种被发现，而单发性病例率只检出1%-2%[Turton et al 2005]。 表 2 总结了几篇已发表文章中CPHD患者的PROP1致病变异频率。
  • 对于那些没有检测到PROP1致病性变异的CPHD患者，可考虑检测其他基因，在这些基因中已知一些致病性变异引起CPHD。使用多基因检测包（multigene panel）可能是合适的(见鉴别诊断)。注:(1)基因包所包括的基因以及对每个基因的检测方法的诊断敏感性因实验室而异，并可能随着时间的推移而发生变化。(2)一些多基因检测包可能包括与本篇GeneReview中讨论的疾病无关的基因；因此，临床医生需要确定哪个多基因检测包最有可能以最合理的成本识别该疾病的遗传原因，同时减少对意思不确定的变异和不能解释患者表型的致病性变异的识别。(3)在一些实验室，基因检测包选项可能包括自定义实验室设计的基因包和/或自定义聚焦于表型的外显子组分析，它包括临床医生指定的基因。(4)基因包中使用的方法可以包括测序分析、缺失/重复分析和/或其他非基于测序的检测
    有关多基因检测包的介绍，请点击这里。为临床医生订购基因测试的更详细的信息可以在这里找到。

催乳素缺乏：由于催乳素只在母乳喂养时需要，催乳素 缺乏通常很少引起症状。

促肾上 腺皮质激 素缺乏：最 初认为 促肾 上 腺皮质 激 素缺乏是罕见 的, 并 且 当 存在时, 通 常发 生 在青春期或成人; 然 而, 更 长 的 随访 表 明, 某 些程度的肾 上 腺衰竭可能发 生 在大多数具有PROP1 致 病性变 异 体的个体  [Bottner et al 2004]。

其他发现 

• 随着年龄的增加，肘关节伸展出现了8° 到 20°的限制。

• 面部的特征是 "未成熟"：鼻梁塌陷，面部垂直距离变短 [Pirinen et al 1994]。

• 肥胖症于儿童期罕见，但于成人时期更常见。

• 智力通常是正常的。

影像学研究：在儿童期垂体最初可能出现弥漫性地扩大, 然后在青春期或成年期缩小[Mendonca et al 1999, Riepe et al 2001, Reynaud et al 2004, Tatsumi et al 2004, Voutetakis et al 2004a, Voutetakis et al 2004b] 。

蝶鞍部可能表现为正常大小或者扩大, 也可能看上去是 "空"的。

基因型-表型相互关联

不同的PROP1致病性变异体与受累个体的表型之间的相互关联尚未观察 到。

外显率

PROP1相关型联合性脑垂体激素缺乏症（CPHD）的临床表型是多样的，即使在具有相同致病性变异体的个体间也是如此。在诊断中， 患者年龄和由生长激素、促甲状腺素释放激素、促黄体生成素、促卵泡激素和催乳素的缺陷 所导致的结果的严重性存在差异 [Flück et al 1998] 。

垂体前叶功能包括肾上腺功能会随着时间的推移而恶化，所以外显率取决于年龄。
 

联合性脑垂体激素缺乏症（CPHD）

虽然许多伴有垂体性侏儒症的患者有颅咽管瘤或其他非遗传性因素的病因，但是有7% 至12% 的患者有一个受累一级亲属， 这表明许多病例是遗传因素所导致的[Phillips 1995]。

家族型联合性脑垂体激素缺乏症可表型为常染色体隐性遗传，常染色体显性遗传或 X连锁隐性遗传。到目前为止， 已发现PROP1，POU1F1 (原 PIT1)， HESX1， LHX3 和 LHX4 与联合性脑垂体激素缺乏症相关 [Dattani et al 1998, Dattani 2003, Kim et al 2003, McLennan et al 2003, Reynaud et al 2004]。

虽然某一特定基因的改变伴随着某一“典型的”表型, 但在临床表现上可观察到发病及程度上的不同。基于所涉及的 基因, 垂体的表现可能从正常的垂体功能到 完全的泛垂体机能减退, 从正常身高到严重的生长迟缓。

对于临床医生来说，这意味着对患者持续进行荷尔蒙状态的监 测, 直到成年都是必须的，以避免迟发性 并发症。对于遗传学家来说, 这意味着激素缺乏的类型， 额外的垂体相关的临床表现以及家族病史可为特定的基因检查 提供有价值的信息， 但如果最初分析未能检测到 "首选" 候选基因中的致病性变异体， 应考虑“反常的”基因致病的可能性 [Pfäffle & Klammt 2011] 。

PROP1： Bottner et al [2004]的结论是, 50%的联合 性脑垂体激素缺乏症有遗传基础, 而 半数的家 族型病 例是由PROP1致 病性变异体引起的; 然而, 最 近的数据表明, 单独病 例并非上述情况 (见表2)。

POU1F1 (原 PIT1) ：POU1F1引起联合性脑垂 体激素缺乏症的致病性变异体可为常 染色体隐性 或常染色体显性遗传。

POU1F1的变异体与生长激 素和催乳素的不足以及TSH β亚基 的各种缺陷有关。值得 注意的是，POU1F1变异体也与孤立型生长激素缺乏相关 [Dattani 2003] 。

大 多数受 累个体有 正常的出生体重，出生长度和一个无并发症 的围产期。生长激 素缺乏通常是严重的, 大多数个体在婴儿 早期就有生长迟滞。

甲 状腺机能减退症可以是先天性的, 或轻微 的, 并发病较晚; 但随着时间的 推移, 促 甲状腺素释放激素逐渐丧失。

患 者有成比例身材矮小和独特的相特征， 表现为突出的前额, 特 殊的面中部发育不良与塌陷的鼻梁, 深 陷的眼睛, 以 及短鼻子与前倾的鼻孔[Aarskog et al 1997]。

在 影像学研究上，垂体通常出现发育不全。

更 多关于POU1F1变异 体的信息，请点击此处。

HESX1：HESX1的 致病性变异体已在常染色体显性和常染色体隐性遗传的CPHD 都鉴定出过 [Cohen et al 2003], 有时伴视隔发育不良(SOD)。 受累个体可能存在孤立型生长激素缺乏 (IGHD) [Vivenza et al 2011]。

患 者有中线缺损，视神经发育不良，神经垂体错位， 及 与激素缺乏相关的垂体发育不良 [McNay et al 2007]。

HESX1在 口腔外胚层的加厚层表 达，形 成Rathke囊，垂 体前叶原基。HESX1下调与 垂体特殊的细胞类型 分化同时发生。

更多关于HESX1变 异体的信息，请 点击此处。

LHX3 和 LHX4：LHX3 和 LHX4 是 同源LIM-蛋 白家族转录因子的成员。 它们共同调节垂 体特异性细胞谱系的 增殖和分化。

LHX3包 括7个编码外显子 和6个 内含子， 跨 度 8.7 kb，位 于染 色体9的亚着丝粒 区域。迄今已经有 几种LHX3的变异体被阐述。详情参见Pfäffle & Klammt [2011]。

更 多关于LHX3变异体的信息，请点击此 处。

LHX4在1号染 色体上 延伸约45kb。LHX4杂合子变异体与联合性脑垂体激素缺乏症以及先 天性缺 陷的小脑和蝶鞍鞍相关。迄今已经有 几种 LHX4 的变异体被阐述。详情参见 Pfäffle & Klammt [2011]。

更 多关于LHX4变异体的信息，请点击此 处。

孤立型生长激素缺乏症 

联合性脑垂体激素缺乏症需要区别于孤立型生长激素缺乏症 (IGHD)。

GH1-相关的IGHD    

• IGHD IA 和 IB 以常 染色体隐性遗 传方式遗传。

   

  • 在 IGHD 1A， GH1 缺失突变、框移 和无义突变导致生长激素缺乏及严重的生长迟 滞；受累个体常在给予外源性GH时发展出抗-GH抗体。

  • 在 IGHD IB， GH1 剪接位点是造成低 (但是可检测的) 的GH水平的原因。 生长迟滞的严重程度低于 IGHD IA型， 个体通常对外源性 GH 反应良好。

• IGHD II 以常染色体显性的方式遗传。剪接位点或错义突变的GH1变异体变种有显性负效应作用。IGHD II 的临床严重性于家族之间存在差异。受累个体通 常对外源 GH 反应良好。

孤立型低促性腺激素性腺功能减退 

在一个家庭中患有PROP-1相关型联合性脑垂体激素缺乏症（CPHD）的2个同胞兄弟曾被认为患有低促性腺激素性腺功能减退症，直到他们在30岁以后才显现出了生长激素缺乏和促甲状腺素释放激素缺乏 [Reynaud et al 2005]。他们的研究结果表明，在可能 的导致明显地孤立的低促性腺激素性腺功能减退症的遗传因素中， PROP1变异体也应被考虑。

包括垂体机能减退症在内的综合征 

在包括垂体机能减退症在内的综合征中，以下基因的变异体已 研究过[Roessler et al 2003, Kelberman & Dattani 2007, Ashkenazi-Hoffnung et al 2010]：

• SOX2变异体（于这些症状中）观察到：低 促性腺激素型性腺功能低下； 垂体前叶发育不良； 双边无眼/小眼畸形； 胼胝体异常； 学习困难； 食管闭锁；和/或感音神经性耳聋 (见 无眼畸形/小眼畸形概述, SOX2-相关性眼病)。

• SOX3变异体（于这些症状中）观察到：X-连锁垂体前叶发育不良伴 IGHD 或全垂体功能减退症；漏斗（？）发育不良和/或垂体后叶异位； 及智力缺陷[Solomon et al 2004, Woods et al 2005]

• OTX2 变异体（于这些症状中）观察到：孤立型生长激素缺乏 (IGHD) 伴小的垂体前叶腺, 不可见的茎部, 后叶异位, 及无眼球症[Diaczok et al 2008]

• GLI2变异体（于这些症状中）观察到：前脑无裂畸形, 异常垂体腺功能, 和可变性颅面畸形。其他特征包括轴后多指(趾), 单鼻孔, 单中心切牙, 和部分性胼胝体发育 [Roessler et al 2003]。

初步诊断后评估

为了确定每个新诊断为 PROP1相关型联合性垂体激素缺乏症的个体的疾病程度和需求，对生长激 素， 促甲状腺素释放激素，促黄体生成素， 促卵泡激素， 催乳素和促肾上腺皮质激素的缺乏进行评估是重要的， 因为治疗一种激素的缺乏会诱发另一种激素缺乏的症状:

• 总体T4的检测可用于评价甲状腺激素的生成。

• 评价促黄体生成素和促卵泡激素的产生与青春期 后期的个体更相关， 特别是如果有性发育不 完全或如果有妇女显示低雌激素活性闭经。

• AM皮质醇可用于评价肾上腺激素的产生。

医学遗传学咨询是合适的选择。

针对临床表现的处理  

联合性垂体激素缺乏症治疗的主要原则是适当激素的替代疗法[Mehta et al 2009]。

生长激素：生长激素缺乏可用皮下注射生物合成的 (即重组) GH治疗。为获得最佳结果， 应在确诊生长激素缺乏症后立即启动替代治疗。重组人生长激 素 (生长激素) 的初始剂量以体重为基础，但其确切剂量和用药频率不同方案间存在差异。随着体重增加 的剂量增加到青春期期间达到一个最大值， 通常止于最终身高达到时，大约在17岁  [Ranke 1995, Rosén et al 1995, Growth Hormone Research Society 2000 (全 文)]。

因于脂肪代谢,  脂肪除外的体重 和骨矿物质密度的可能的效果，使用重组人生长激素治疗患有生长激素缺乏症的年轻成人也获得了越来越多的支持 [Ho et al 2007 (全 文)]。

临床上对使用外源性GH的反应通常取决于生长激素缺乏的病因和严重程度， 其他垂体激素的缺乏， 生长迟滞的发病年龄， 在生长迟滞的发病和开始激素治疗的时间间隔，替换疗法的疗 程和受累个体的性别 [Blethen et al 1997]。De Ridder et al [2007] 开发出了能准确地预言在使用生 长激素疗法后成年人所能达到的身高高度的模型。

TSH：促 甲状腺 素释放 激素缺乏的治疗是通过口 服约1-3 µg/kg/day剂量 的左旋-甲状腺 素的甲状腺激素替代法。注意，肾上 腺功能评估 过并且肾上 腺功能不足（如果有）被 治疗后， 甲状腺 激素的替代治疗才能启动。

促黄体生成素和促卵泡激素 

• 具有短小阴茎的男婴的治疗为每四周肌肉注射50mg庚酸睾酮, 总共三至四次。

• 如果存在生长激素缺乏并且儿童在青春期之前正 常生长, 应开始进行甾体类性激素替代治疗, 以诱发第二性征。

  • 男性在12岁到13岁开始, 每月注射100毫克庚酸睾酮, 每六月逐步50毫克, 直至每月剂量200至300毫克。

  • 女性这在11岁到12岁开始，使用共轭雌激素或乙炔雌二醇, 通过循环最终 成为雌激素和孕酮。

• 对未进行治疗的患有生长激素缺乏症的儿童， 应在较大的年龄给予低剂量性激素替代治疗， 以确保在骨骺闭合前的最大生长。

• 通常甾体类性激素用以维持第二性征。

• 通过服用促性腺激素，女性和男性患者皆可能 （重获）生育能力[Voutetakis et al 2004c]。

  注: 由于 PROP1-相关型联合性脑垂体激素缺乏症（CPHD）患者的不育是从属于低促性腺激素性腺功能减 退的, 因此适当的治疗应为促性腺激素替代治疗, 而不是枸橼酸氯米芬 - 此药的使用需要完好的脑垂体。

促肾上腺皮质激素：长期的治疗通常是每24小时口服氢化可的松10-15 mg/M2，分三次服用。

• 对具有生长激素缺乏的患者， 最低安全剂量的氢化可的松是为了避免干扰对生 长激素治疗的反应而影响生长。

• 对于轻微的应激（因素）， 如发烧或轻微疾病，氢化可的松的剂量应为双倍 或三倍, 直至病情解决。

• 对于较大的应激（因素）， 如手术或重大疾病， 氢化可的松应增加到40至 100 mg/M2 并且肠外给药。

检测 

应仔细地监测生长；如果生长速度低， 应进行生长激素缺乏症的评估。

对无已知促肾上腺皮质激素缺乏的具有PROP1 致病性变异体地患者， 应监测皮质醇水平， 因为促肾上腺皮质激素缺乏可能在后期发展出来。

亲属风险评估

如果双方(父系和母系)的 PROP1 致病性变异体在先证者中被检测到， 其年幼的近亲应进行分子遗传学检测检测以便于早诊断和早治疗。

对于没有进行过分子遗传学检测的年幼近亲来说, 应监测生长以收集生长发育迟滞的证据。注意， 由于甲状腺激素缺乏和生长激素缺乏，受累近亲通常有极短的身材。

有关遗传咨询的亲属风险测试的问题, 请参阅遗传咨询。

遗传模式

PROP1相关型联合性垂体激素缺乏症以常染色体隐性遗传的方式遗传。

家庭成员的风险

先证者的 父 母 

• 受累患儿父母的基因型是必然杂合子 (即， 具有一个等位基因突变的携带者)。

• 杂合子是无症状的。

先证者的 兄弟姐妹    

• 理论上， 受累个体的兄弟姐妹有25% 的机率受影响， 50% 的机率是无症状携带者， 和25% 的机率不受影响亦非携带者。

• 一旦一个有风险的兄弟/姐妹已知未受影响, 他/她是携带者的机率为2/3。

• 杂合子（携带者）是无症状的。

先证者的 后代 

• PROP1相关型联合性垂体激素缺乏症的患者生育率下 降。

•  

  如果PROP1相关型联合性垂体激素缺乏症的患者有生育力， 每个后代都会是具有PROP1致病性变异体的必然杂合子 (携带者)。

   

• 杂合子是无症状的。

先证者其他家 庭成员

• 先证者父母的同胞有50% 的风险是携带者。

携带者检测 

如果在家族中发现了 PROP1 致病性变异体， 就应进行携带者测试。

基因咨询相关问题

参见处理，有风险的亲属的评估可获取评估有风险的亲属以达到早诊断和早治疗的信息。

DNA 银行是DNA（通常从白细胞中提取）的存储以备将来使用。由于测试方法及 我们对基因、等位变异体和疾病的理解可能会在将来有所改善， 因此应考虑建立受影响个体的DNA银行。

产前检测  Prenatal Testing

如果在受累家庭成员中已鉴定出了致病性变异体， 对高风险妊娠，可于该疾病/基因检测或针对性产前检查的临床实验室行产前诊断。

针对特定病情（如PROP1相关型联合性垂体激素缺乏症） 的，不影响智力并与良好的预后及早治疗密切相关的产前检查的要求并不常见。在对产前检 查的使用方面，特别是如果产前检查出于终止妊娠而 不是早期诊断的考虑，医务专业人员和家庭内部可能存在不同的观点。虽然大多数机构中心会考虑将做出产前检查的决定作为父母 们的选择， 但可对这些问题进行合理的讨论。

对其致病性变异体已被确定的一些家庭，可选择胚胎植入前遗传诊 断（PGD）。

• Paracchini et al [2003] 描述了一对同胞兄弟/姐妹在PROP1 同源区域的第一个α螺旋 (没有进行体外分析)具有复合性杂合子 p. [Arg71Cys] + [Arg71His]。两者都有生长激素和 促甲状腺素释放激素的缺乏和矮小的身材。其中一个 已进入青春期却无乳房发育。

• Reynaud et al [2004]描述了在一个大的近亲家族中的一个纯合子c.217C>T变异体。被研究的全部12人都有完全的生长激素缺乏。11/12有促甲状腺素释放激素缺乏， 8/10有促肾上腺皮质激素缺乏。只有2名女性有自发的青春期。体外研究发现， 突变的蛋白具有野生型 PROP1 的11.5% 的反式激活基因的能力， 无法结合高亲和力DNA 序列。

• Tatsumi et al [2004]报告了在日本人中由PROP1 变异体导致CPHD的第一个事例。一对呈现早发性生长缺陷及生长激 素， 促甲状腺素释放激素， 催乳素和促性腺激素不足的兄弟/姐妹表现为纯合的c.157delA蛋白质。如果被翻译的话， 则预测应无 DNA 结合区域。

• Voutetakis et al [2004b]报告了在一个伴有黄疸和先天性甲状腺机能减退症的新生儿中发现了复合型杂合子 p. Leu102CysfsTer8 (300_301 delGA) 和一个无义变异体 p Gln83Ter。

• Voutetakis et al [2004a]报告了15个 (年龄在2.5-45 岁) 各种各样的具有不同的 PROP1 基因型的个体，包括:

• Böttner et al [2004] 报告了9个具有c.300_301delGA， c.150delA， 和/或c.109+1G>T的个体，其生长激素、促甲状腺素释放激素、催乳素 和 促黄体生成素/促卵泡激素的峰值随年龄出现了渐进的减退。虽然 PROP1 的突变通常与促肾上腺皮质 激素缺乏有无?， 但所有患者都至少有部分肾上腺皮质功能不全， 并伴有垂体肾上腺轴功能逐渐减退，最终需要用氢化 可的松治疗.

• Reynaud et al [2005]报告了患有促性腺激素不足性性腺机能减退症的三兄 弟，这是由无意义的变异体c.582G>A (p.Trp194Ter)引起的蛋白质反式激活区域过早的截断所致。两兄弟达到了正常成人身高, 但在30岁后发展出了生长激素和促甲状腺素释放激素的缺乏。体外研究表明， 蛋白质的反式激活能力为野生型的 34.4%， 并提示蛋白的 C-末端端在蛋白质-DNA 结合中起着重要作用。

• Turton et al [2005]描述了在患有CPHD的兄弟姐妹中发现了大量的表型变异， 表明改变环境或遗传因素在疾病表型表达中的作用。 此外, 他们报告了在印度次大陆板块c. 112_124del可能是创始变异体，该变异体在来自5个不同家庭的8个个体中被发现。

• Nose et al [2006]阐述了插入突变c. 467_468insT， 在患有轻微垂体发育不良及生长激素， 促甲状腺素释放激素， 催乳素和促性腺激素的缺陷的两姐妹中位于PROP1的转录激活区；其促肾上腺皮质激素分泌充足。

• Lemos et al [2006]描述了一个新的起始密码子变体 (c. 2 t > c)，是第一个在外显子 1中发现的变异体， 这似乎导致一个无效的等位基因，该基因无法被翻译成PROP1蛋白。

• Abrão et al [2006]报告了PROP1完全缺失的两个兄弟/姐妹， 其患有生长激素缺乏，并由其他垂体激素的缺乏（促 甲状腺素释放激素，催乳素和促性腺激素）。其中一个还由逐渐发展起来的皮质醇 缺乏。

• Kelberman et al [2009]报告了复合杂合性的c.373C>T 和 c.310delC 变异体，该变异体与CPHD伴由ACTH缺乏有关。两个具有完全PROP1 缺失的个体皮质醇分泌正常。
• Kelberman et al [2009]也报告了与CPHD相关的内含子的c. 343-11C 变异体， 它会干扰正确的剪接过程， 从而导致从 PROP1 转录本中的外显子3的丢失。

• Zhang et al [2010]报告了在2个家系中发现的一个约53.2kb的片段的缺失，该片段围绕 PROP及其毗邻序列。

Published Guidelines/Consensus Statements

• Growth Hormone Research Society. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. Available online. 2000. Accessed 9-28-15. [PubMed: 11095419]
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