临床特征。

MECP2重复综合征是一种严重的神经发育障碍性疾病，以婴儿期肌张力减退、精神运动发育迟滞、言语发育障碍、进行性痉挛、反复的呼吸道感染 (见于  ~75% 受累的 个体 ) 和 癫痫(见于  ~50% 受累的个体) 为特征。MECP2重复综合征在男性患者中外显率100%。 在个别情况下，MECP2重复的女性携带者可表现出相关的临床症状，这通常是与伴随发生的X染色体异常相关，这些异常往往会阻碍MECP2重复区域的失活。 最常见的癫痫类型是全身性强直阵挛发作型癫痫，失张力发作型癫痫和失神型癫痫也见于相关的报道。三分之一的男性患者无法独立行走。大约50%的男性患者可能由于反复的感染和/或神经功能恶化，而在25岁之前死亡。除了上述核心特征，在一些受累的男孩中也观察到孤独症行为和胃肠功能障碍。虽然不同家系间存在表型变异性，但是，在同一家系中，表型的严重程度通常是一致的。

诊断/检测。

受累的男性患者中均可检出累及MECP2的重复片段，片段大小约0.3至4 Mb，甚至是更大的片段。在少于5%的男性患者中，细胞遗传的 常规G显带分析可以检出大于8 Mb左右的Xq28 (MECP2所在的染色体位点) 片段重复。

处理。

对症处理： 肌张力减退、喂养困难、感染、发育迟缓及言语发育迟缓、痉挛和癫痫的常规处理。
预防并发症 ：

应用物理疗法维持活动范围，以降低挛缩的发生概率。
监

测： 常规监测进行性痉挛、孤独症样症状、失语及癫痫症状。应用抗癫痫药物治疗，以及对感染及胃肠道症状进行相应处理。

遗传咨询。

MECP2重复 综合征以 X-连锁 方式遗传。受累的 男性绝大多数从携带者母亲遗传了MECP2重复， 但是，新发 病例也有报道。 如果先证者的母亲携带MECP2重复，那么该母亲每次妊娠将其传递给子代的概率为50%。遗传该MECP2重复的子代中，男性患病，而女性通常为无症状携带者。如果在受累的某一家系成员中已确诊了MECP2重复综合征，可以为该家系成员中的高风险妊娠进行植入前或产前检测。

临床诊断

在男性中，MECP2基因重复（MECP2重复综合征）会导致下述临床表现：

• 重度至极重度智力障碍，伴言语缺陷或缺失
• 早发型肌张力减退，伴运动发育迟缓
• 进行性痉挛，以下肢为甚
• 75%受累的男性为易感染体质，往往表现出反复的呼吸道感染
• 50%受累的男性可出现癫痫发作
• 其他变异性的表型特征包括孤独症特征、胃肠功能障碍和轻度异常面容

[Van Esch et al 2005, del Gaudio et al 2006, Friez et al 2006]。

检测

细胞遗传学检测。 常规细胞遗传的G显带分析仅能检出大于8 Mb左右的Xq28（MECP2所在的染色体位点）片段重复。这些细胞遗传学可检出的大片段重复仅见于少数男性患者（<5%），但这些患者往往呈现出更严重的表型 [Sanlaville et al 2005]。

检测策略

应用染色体芯片或其他定量检测方法如定量PCR或MLPA可以明确诊断。

临床描述

迄今为止已报道约150例具有一致临床表现的受累的男性 [Meins et al 2005, Van Esch et al 2005, del Gaudio et al 2006, Friez et al 2006, Clayton-Smith et al 2008, Smyk et al 2008, Echenne et al 2009, Kirk et al 2009, Lugtenberg et al 2009, Prescott et al 2009, Velinov et al 2009, Breman et al 2011, Sanmann et al 2012, Tang et al 2012]。
该类患者出生时的生长测量指标（包括头围）通常是正常的。在受累的男性中，生后第一周，由肌张力减退导致的喂养困难愈发明显。MECP2重复综合征患儿肌张力严重减退，可能会导致吞咽困难、胃食管返流、发育迟滞和流涎。在某些情况下，需要进行鼻饲。某些受累的个体，在后续的生活中，需要行胃底折叠术或永久性胃造口术以改善喂养条件，预防液体吸入。超过三分之一的患者会出现具有临床意义的便秘。
轻度

异形的特征包括短头畸形、面中部后缩、大耳朵和鼻梁凹陷。
肌张力减退导致运动发育严重滞后，包括坐和爬行。行走也是严重迟滞。某些个体会出现共济失调步态。三分之一受累的个体无法独立行走。言语发育严重迟滞，大部分受累的个体（>70%）丧失言语能力。某些个体虽然在幼儿期具有有限的言语能力，但是会在青少年期逐渐丧失言语能力。大部分受累的男性表现出中度至重度智力障碍。
在童年期，75%受累的男性，肌张力减退会被痉挛所替代，以腿部痉挛更显著；随着时间的推移可能发展为轻度挛缩。到成人期，通常需要轮椅辅助行动。
大约50%受累的个体患有癫痫，发病的中位年龄为6岁。最常见的癫痫类型是全身性强直阵挛发作型；失张力发作型癫痫和失神型癫痫也见于相关报道。患者的电生理表型不具有特异性，但是，一些患者的癫痫可能难于治疗

[Caumes et al 2014]。通常，癫痫的起病时间及严重程度，与神经功能恶化相关。神经功能恶化以失语、手功能丧失和/或行动能力丧失为特征。
75%受累的个体易出现反复的呼吸道感染，尤其是需要辅助通气的复发性肺炎。此外，其他类型的感染也有报道。

反复的感染可能会致死。大约50%受累的个体于25岁前死亡。
生长水平（包括头围）通常处于正常水平。

其他可能出现的相关异常包括以下各项：

• 头颅MRI可检出非特异性的神经放射学的异常，包括胼胝体发育不良、脑室增宽、脑白质非特异性改变和小脑发育不良 [Friez et al 2006, Philippe et al 2013]
• 孤独症特征，包括焦虑、刻板的手部运动和对疼痛及温度的敏感性降低 [Peters et al 2013]
• 皮肤斑驳
• 膀胱功能障碍

杂合子女性。MECP2重复的杂合子女性，大多数发生X-染色体失活的重度至完全偏倚，因此不表现出临床症状。 但是，一些智力正常的女性携带者也可出现神经精神症状，包括抑郁、焦虑和孤独症特征[Ramocki et al 2009]。
最近也有报道一些Xq28重复但不发生

X-染色体失活的女性，会表现出临床症状。其中，大多数女性的Xq28重复由非平衡的X-常染色体的易位 导致，或者是插入到基因组的其他位置, 导致异常的X染色体不发生失活偏倚，从而导致复杂且严重的表型。其他受累的女性，Xq28重复要么是新发的，要么是遗传的间隙重复。 这些女性与受累的男性相比，表型相对较轻且变异较大 [Lachlan et al 2004, Sanlaville et al 2005, Makrythanasis et al 2010, Bijlsma et al 2012, Shimada et al 2013, Fieremans et al 2014, Novara et al 2014, Scott Schwoerer et al 2014]。

基因型-表型相关性

基因型-表型相关性目前尚未明确。但是，以下两点需要注意：

• 携带细胞遗传学可检出的大片段Xq28重复的个体，除了会表现出上述临床描述和杂合子女性中描述的异常表型，还会表现出生长迟缓、小头畸形和泌尿生殖系畸形[Lachlan et al 2004, Sanlaville et al 2005]。
• MECP2的拷贝数目与临床症状的严重程度具有重要的相关性，MECP2区域的三倍重复明显会导致更严重的表型[del Gaudio et al 2006, Tang et al 2012]。 

外显率

一般认为，MECP2重复在男性是完全外显。

患病率

迄今为止，已报道了来自36个不同家系的约150名受累的个体[Meins et al 2005, Van Esch et al 2005, del Gaudio et al 2006, Friez et al 2006, Clayton-Smith et al 2008, Smyk et al 2008, Echenne et al 2009, Kirk et al 2009, Lugtenberg et al 2009, Prescott et al 2009, Velinov et al 2009, Tang et al 2012, Honda et al 2012, Sanmann et al 2012]。MECP2重复综合征准确的患病率未明确，但是，基于一些以微阵列分析为基础的大样本量研究数据，考虑在患有中度至重度智力障碍的男性群体，该综合征的患病率约为1%。明确的 X-连锁遗传方式和/或额外的发现，可以大大提高MECP2重复的检出概率。

初步诊断后的评估

推荐以下评估手段来确立MECP2重复综合征个体的疾病状况和需求：

• 发育进程、癫痫和反复感染的病史回顾
• 完整的神经系统评估和EEG
• 智力水平与行为问题的完整的神经心理学评估
• 婴儿吞咽困难的喂养评估
• 分析家系中其他可能受累的个体和携带者女性(见 遗传咨询)
• 医学遗传学咨询

对症处理

认知障碍。可以适当进行发育的刺激治疗，包括言语治疗。

注：发育的结局具有变异性，因此，有必要进行个体咨询。

痉挛性截瘫。 治疗是非特异性的，可以根据通用的指南。

癫痫。一般来说，标准的抗癫痫药物治疗癫痫效果良好。但是，一些男性的癫痫对常规的治疗具有耐受性，因此有必要采用联合用药治疗。

易感染。 感染，尤其是呼吸道感染，应该使用适当的抗生素进行治疗。各种预防性的疫苗都应该接种。如果发生误吸，应当考虑行永久性胃造口术。

胃肠功能障碍。 喂养问题、胃食管返流、吞咽障碍和顽固性便秘需要转诊，按照常规治疗。

并发症的预防

注重伸展运动的物理疗法可以帮助维持关节活动度，预防继发性挛缩，从而延长行走能力。

呼吸道问题需要进行早期干预。

监测

儿童期早期有必要进行下列监测：

• 发育进程
• 神经病学特征，尤其要关注痉挛的发病年龄
• 癫痫的发病年龄和频率，以及对抗癫痫药物治疗的反应性
• 感染的次数和类型
• 孤独症样特征
• 胃肠道症状

高危亲属的评估

见 遗传咨询 关于以遗传咨询为目的的高危亲属检测的相关问题。

尚处研究阶段的治疗方法

检索 ClinicalTrials.gov 可以获取各种疾病和症状的相关临床研究信息。注：某种疾病可能尚无临床试验信息。

遗传方式 

MECP2重复 综合征以 X-连锁 方式遗传。

家属的风险

先证者的父母

• 受累的 男性，其父亲既不患病，也不携带MECP2重复。
• 如果一个家系中有超过1个受累的个体，那么受累的男性的母亲为MECP2重复的肯定携带者。
• 如果家系分析显示先证者是唯一受累的成员，那么该母亲可能是MECP2重复携带者，或者母亲并非携带者，该受累的男性可能是新发的MECP2重复。迄今，已报道的单纯MECP2重复（非X/Y重排）的男性患者，该重复均遗传自携带者母亲。极少数例外，携带者母亲存在X-染色体失活 的重度至完全偏倚。
• 如果一个女性生育过1个以上受累的男孩，并且她的体细胞DNA中检测不到MECP2重复，那么该女性为 胚系嵌合。（胚系嵌合尚未被确切地证实，但样本量太少，尚未能得出结论）。如果受累的男性是该家系中唯一的患者，那么在评估该其母亲是否为携带者时，需要考虑以下几种可能性：
  • 该母亲携带MECP2重复，并且该重复遗传自该母亲的母亲。
  • 该母亲携带新发的MECP2重复，该重复可能是（a）“胚系变异”（即该重复在妊娠时已出现，并且存在于该个体所有的细胞中）或（b）“胚系嵌合”（即该重复仅存在于该个体的生殖细胞中）。

先证者的同胞

• 同胞的风险取决于母亲是否为携带者。
• 如果先证者的母亲携带MECP2重复，那么该重复在每次妊娠时传递给子代的概率是50%。遗传该重复的子代，男性同胞将受累的，而女性同胞则为该重复杂合的携带者。这类女性同胞一般情况下是无临床症状的，除非她们还携带了一条异常的X-染色体，从而干扰了MECP2重复的X-染色体的失活。
• 如果先证者是单发的病例（即一个家系中仅出现一个病例），并且在先证者母亲的白细胞DNA中未检出MECP2重复，同胞的患病风险低，但是，由于存在胚系嵌合的可能，其风险还是比一般人群高。

先证者的后代。 患MECP2重复综合征的男性不具备生殖能力。

先证者的其他家族成员。先证者母亲的姐妹和其他母系亲属可能为MECP2重复携带者，她们可能会生育受累的男性子代。

携带者检测

具备以下条件时，需要行高风险女性亲属的携带者检测（a）家系中已确诊MECP2重复的个体，或者（b）如果受累的男性未能进行检测，优先考虑通过分子遗传学检测是否携带MECP2重复。

遗传咨询的相关问题

生育规划

• 遗传风险的确定，携带者的鉴别以及产前检查的可行性分析的最佳时间是怀孕前。
• 可以给年轻的女性（携带者或有携带者风险的）提供遗传咨询（包括讨论后代的潜在风险，以及生育方式的选择）。

DNA样本库 用来储存未来可能使用的DNA（通常是来源于白细胞的DNA）。由于检测方法的不断改进，以及我们对基因、等位基因变异和疾病的认知将不断完善，应当考虑建立受累的个体的DNA样本库。

产前检查

假如在一个受累的家系成员中已检出MECP2重复，临床实验室应当可以为高风险的妊娠提供产前检查，包括提供靶向检测或定制产前检测致病变异。

植入前遗传学诊断 已确诊MECP2重复的家系，可以考虑选择胚胎植入前遗传学诊断。

分子遗传学发病机制

动物模型[Collins et al 2004] 和人体的 [Van Esch et al 2005, Ramocki & Zoghbi 2008]研究证据表明，MeCP2蛋白质的过表达对脑的发育和功能有损害作用。

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作者简介

Hilde Van Esch 是一位临床遗传学家和研究员，主要研究方向为智力障碍和脑畸形的遗传学研究。

致谢

作者的研究受到Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek, Vlaanderen的资助。

修订记录

• 9 October 2014 (me) Comprehensive update posted live
• 24 June 2010 (me) Comprehensive update posted live
• 18 January 2008 (me) Review posted to live Web site
• 12 October 2007 (hve) Original submission