摘要
临床特征：
DEPDC5相关癫痫与一系列癫痫综合征相关，几乎在每种类型都表现为大脑离散区域的局灶性发作，然而大部分 DEPDC5相关癫痫患者头颅MRI正常，部分患者可有皮质发育不良。癫痫综合征包括不同病灶的家族性局灶性癫痫（ 家族性focal epilepsy with variable foci , FFEVF）、常染色体显性遗传夜间额叶癫痫（ 常染色体显性遗传nocturnal frontal lobe epilepsy, ADNFLE）、家族性颞叶内侧癫痫（familial mesial temporal lobe epilepsies , FMTLE）、伴听觉特征的常染色体显性遗传癫痫（autosomal dominant epilepsy with auditory features, ADEAF）以及婴儿痉挛症。 DEPDC5相关癫痫患者精神运动发育正常，少数患者被报道伴有智力障碍或自闭症谱系障碍。
疾病管理
对症治疗：抗癫痫药（antiepileptic drugs, AEDs）的反应是可变的，有的患者对于一线AEDs反应良好，然而也有患者出现耐药。目前仍无证据显示某一类AEDs对于癫痫发作的治疗具有特效，对于 伴有皮质发育不良的患者，应在疾病出现的早期探究手术的可能性。
疾病监测：当癫痫发作频繁或新的症状出现时，建议进行连续的脑电图监测（EEGs），建议对于首次MRI检查提示正常的难治性癫痫患者进行更高分辨率的MRI检查。
诊断
目前还没有正式的 DEPDC5相关癫痫的诊断标准发布
DEPDC5相关癫痫包含一系列的表型，以局灶性多灶性癫痫伴或不伴大脑皮质畸形为特征。
提示性的临床信息（Suggestive Findings）
具有以下癫痫特征、发作类型和癫痫综合征的患者应考虑 DEPDC5相关癫痫
癫痫特征
- 局灶性癫痫 (出现在任意皮质区域)
- 发病年龄从婴幼儿到成年人
- 耐药率通常高于其它局灶性癫痫
发作类型
- 局灶性发作
- 夜间发作常见
- 婴儿痉挛症
癫痫综合征
- 少数患病家系被诊断为：
- 常染色体显性遗传夜间额叶癫痫（ 常染色体显性遗传nocturnal frontal lobe epilepsy, ADNFLE）或少见于
- 家族性颞叶内侧癫痫（familial mesial temporal lobe epilepsies , FMTLE）Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy (ADNFLE)或伴听觉特征的常染色体显性遗传癫痫（autosomal dominant epilepsy with auditory features, ADEAF）
其它特征
- 神经病学检查和实验室检查多为正常。
- 精神发育和认知能力多为正常，部分患者可见智力障碍或神经系统精神障碍。
- 脑电图背景活动多为正常，患者发作间期脑电图常见不变的局灶（额叶、颞叶、顶叶或枕叶）癫痫样异常。
- 高度节律失常见1例报道。
- 脑MRI正常或提示皮质发育不良、半侧巨脑症或多小脑回。
诊断的确立
DEPDC5相关癫痫的诊断可基于局灶癫痫先证者（ 先证者）的确定且其分子遗传学检验（ 分子遗传学检测）显示携带 DEPDC5基因杂合变异（ 杂合的致病性变异）（见表1）(see Table 1).
分子遗传学检测方法包括单基因检测（ single- 基因testing）和多基因面板检测（ 表型靶向检测）。
- 单基因检测：先对 DEPDC5基因进行序列分析，若未发现致病性的变异，再进行基因靶向的缺失/重复分析（ deletion/duplication analysis）。
- 多基因面板检测：选择包含局灶性癫痫相关基因（如 DEPDC5, NPRL2, NPRL3, CHRNA4, CHRNB2, CHRNA2, KCNT1）的面板。注意：（1）面板包含的基因和诊断的灵敏度（ 敏感性）因不同的实验室和不同的检测时间而不同。（2）一些多基因面板包含的基因不在 GeneReview可能不在收录之列，临床医生需要考虑以最合理的成本，为患者选择最有可能检出致病基因的多基因面板，同时又避免二次检测。
表1.
用于 DEPDC5相关癫痫的分子遗传学检测
| 基因 1 | 检测方法 | 先证者携带致病性变异（ Pathogenic Variant 2）的比例 |
|---|---|---|
| DEPDC5 | 序列分析 3 | 70/70 4 |
| 基因靶向的缺失/重复分析 5 | 暂无报道数据 |
基因定位（ 染色体位点）及蛋白信息见表A（ Table A. Genes and Databases）数据库。
2.
已检出的等位基因变异信息见 分子遗传学（Molecular Genetics）
3.
序列分析（ 序列分析）能够检出良性的变异（ benign）、可能良性的变异（likely benign）、意义不明确的变异（ 意义不确定）、可能致病性的变异（likely pathogenic）或致病性的变异（pathogenic）。致病性的变异可能为小的缺失/插入、错义突变（ 错义）、无义突变（ nonsense）和 剪切位点突变（ 剪接位点），而外显子（ 外显子）或全基因（whole- 基因）缺失/重复变异不能被检出。对于序列分析的结果解释相关的信息见链接（ click here）。
Dibbens et al [2013], Ishida et al [2013], Lal et al [2014], Martin et al [2014], Picard et al [2014], Scheffer et al [2014], Baulac et al [2015], Carvill et al [2015], D'Gama et al [2015], Nascimento et al [2015], Pippucci et al [2015], Scerri et al [2015], Striano et al [2015], Ricos et al [2016], Weckhuysen et al [2016]
5.
基因靶向的缺失/重复分析（ deletion/duplication analysis）可检测内含子区域缺失或重复，主要方法包括定量PCR（ quantitative PCR）、长片段PCR、多重连接依赖性探针扩增(MLPA)以及针对基因单个外显子（single-exon ）缺失或重复设计的基因芯片。
临床特征
临床描述
DEPDC5相关癫痫包含一系列的癫 DEPDC5相关癫痫与一系列癫痫综合征相关，几乎在每种类型都表现为大脑离散区域的局灶性发作，然而大部分患者头颅MRI正常，部分患者可有皮质畸形，多数受累者（ 受累的）有局灶癫痫家族史
癫痫表型
不同病灶的家族性局灶性癫痫（家族性focal epilepsy with variable foci , FFEVF）DEPDC5相关癫痫最初由Dibbens 和Ishida在FFEVF家系案例报道中描述，在FFEVF家系中，不同受累者以不同的多灶性局灶癫痫为特征，各有独特的发作类型，因此，FFEVF的诊断应侧重基于家系，而非个体。
癫痫起病的年龄从婴幼儿到成年，发作症状的表现由大脑起病的局灶部位决定。
额叶和颞叶癫痫最为常见，也可见于顶叶和枕叶，在同一个患病家系中，受累者在发病年龄、发作频率和药物响应方面都十分不同。
患者发作间期脑电图常见不变的局灶癫痫样异常。
常染色体显性遗传夜间额叶癫痫（Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy ,ADNFLE）可见于小家系 [ Ishida et al 2013, Picard et al 2014]，在ADNFLE中，患者出现成串的夜间运动性发作，常为简短的刻板动作（5秒至5分钟），轻者可为简单的睡眠中觉醒，重者可出现怪异的剧烈运动，并伴有构音或肌张力障碍，可有发作先兆，发作期间意识清楚、少数患者可在白天发作。
癫痫起病的年龄从婴幼儿到成年，80%患者在20岁之前发病，平均发病年龄在10岁。
临床神经病学检查正常，智力通常是不受累的，但智力减退、精神疾病或认知障碍也可出现。
在一个患病家系中，患者临床表现不一，但癫痫起病均在额叶，ADNFLE可伴随终身，但疾病并非进展性的，当患者到中年以后，疾病发作变得更轻、发作频率减小。
ADNFLE的诊断基于临床证据，受累者详细的家族史和发作史（必要时补做视频脑电图监测）是诊断要点。
家族性颞叶癫痫该类型癫痫综合征罕见，根据起病部位可分为两种：
- 家族性颞叶内侧癫痫（ Familial mesial temporal lobe epilepsies , FMTLEs）以颞叶内侧局灶发作为特征，可有精神症状，如幻觉、恐惧或自主神经症状，如恶心。海马硬化较常见，发作之前可出现发热惊厥，两个 DEPDC5相关FMTLEs患病家系已见报道。 [ Ishida et al 2013].
- 伴听觉特征的常染色体显性遗传癫痫 Autosomal dominant epilepsy with auditory features (ADEAF)以枕叶癫痫发作伴听觉症状为特征，该类型被认为是良性综合征，多起病于青春期或成年，发作频率低，全身性发作较罕见。Pippucci报道了两个无血缘关系的先证者携带 DEPDC5基因截短变异，患者表现为听觉特征的癫痫症状，这两个先证者（ 先证者）家系的整体表型（ 表型）与ADEAF有所差异，家系中患者还表现其它类型的局灶癫痫 [ Pippucci et al 2015]。此外，Striano报道1例先证者起初被认为是FMTLEs，但之后发展成伴听觉症状的癫痫 [ Striano et al 2015]。
由于患病家系过小的原因， DEPDC5相关的FMTLEs以及那些具有FFEVF 表现的ADEAF患者可能不被认为是 DEPDC5相关的FFEVF，然而，致病性的 DEPDC5基因杂合变异见于伴听觉特征的癫痫患者，但至今没有 DEPDC5杂合变异在ADEAF大家系中被报道。 [Bisulli et al 2016].
婴儿痉挛症Carvill报道4例无血缘关系的患儿首次癫痫发作类型表现为婴儿痉挛症，其中3名患儿后来发展为局灶癫痫、2名患儿有皮质发育不良，仅1名患儿出现高度节律失常 [ Carvill et al 2015]。
癫痫猝死Nascimento报道在1个 DEPDC5相关的癫痫家系中，2名患者出现癫痫猝死（sudden unexpected death in epilepsy ，SUDEP） [ Nascimento et al 2015]。 在一项基于外显子序列分析研究中，61名SUDEP患者中有6名患者样本中检出 DEPDC5致病性或可能致病性变异 [ Bagnall et al 2016]；然而，该项研究并无统计学意义， DEPDC5相关的癫痫是否增加SUDEP出现风险仍有待进一步研究。
良性癫痫伴中央颞区棘波DEPDC5变异在良性癫痫伴中央颞区棘波已见报道 [Lal et al 2014]；van Kranenburg报道2名携带DEPDC5错义突变患者，但体外实验显示，变异并未影响蛋白功能 [ van Kranenburg et al 2015]，DEPDC5错义突变是否导致了良性外侧裂性癫痫仍有待进一步研究。
其它
皮质发育不良（Focal cortical dysplasia ，FCD）皮质发育畸形以皮质分层或异性神经元及球形细胞出现为特征 ，DEPDC5相关癫痫最常见的大脑畸形即为FCD [ Scheffer et al 2014, Baulac et al 2015, D'Gama et al 2015, Scerri et al 2015, Ricos et al 2016]。
部分FCD需要手术切除（见疾病管理 Management）
脑畸形Brain malformations. 部分癫痫患者伴有半侧巨脑症 [ D'Gama et al 2015, Mirzaa et al 2016] ，Ricos 报道1名局灶癫痫患者伴有双侧对称性的外侧裂周区多小脑回 [ Ricos et al 2016]。
精神发育和行为精神发育多为正常，但也可见部分患者伴有智力残疾或自闭症 [ Dibbens et al 2013, Ricos et al 2016]。
Carvill报道 DEPDC5相关癫痫的婴儿痉挛症患儿都存在不同程度的发育迟缓（仅1例除外）[ Carvill et al 2015]。
EEG多为正常或提示局灶性癫痫异常，在婴儿痉挛症患儿中可见高度节律失常。
颅脑MRI颅脑MRI多为正常，然而一些患者MRI或病理组织学检查提示皮质发育畸形 [ Scheffer et al 2014, Baulac et al 2015, D'Gama et al 2015, Scerri et al 2015, Mirzaa et al 2016, Ricos et al 2016, Weckhuysen et al 2016]。多数IIa型或 IIb型FCD患者与早发性耐药性癫痫相关。
Baulac报道在1个携带胚系 DEPDC5基因p.Arg422Ter变异的法国家系中，1名患者伴有皮质发育不良，同时在其发育不良的脑组织中存在1个体细胞嵌合突变 [ Baulac et al 2015]。
基因型-表型关联性
明确的基因型-表型关联性（ 基因型- 表型）还未被阐明，尽管在大多数非病灶性癫痫的小家系中已被报道存在 DEPDC5基因错义突变。
所有存在大脑畸形的患者（皮质发育不良或半侧巨脑症）都携带 DEPDC5基因无义突变或移码突变，导致提前终止密码子。 [ Scheffer et al 2014, Baulac et al 2015, D'Gama et al 2015, Scerri et al 2015, Ricos et al 2016, Weckhuysen et al 2016].
在同一个家系中，1个致病性的 DEPDC5变异（ 致病性变异）能够引起不同的临床表现，包括不同的发病年龄、发作类型、发作严重程度、药物反应以及皮质畸形。
见Baulac综述。 Baulac [2016]
术语
不同病灶的家族性局灶性癫痫 (FFVEF)曾被称之为不同病灶的家族性部分性癫痫[ Dibbens et al 2013, Ishida et al 2013] 。
患病率
至今，已有超过70例无血缘关系的 DEPDC5相关癫痫先证者被报道。
DEPDC5相关癫痫的患病率在不同研究报道中具有差异：
- 6例（6/37）在常染色体显性局灶性癫痫病例中被报道 [ Ishida et al 2013]
- 10例（10/82）在局灶性癫痫小家系中被报道 [ Dibbens et al 2013]
- 7个FFVEF家系（7/8）被报道 [ Dibbens et al 2013]
- 4例（4/79）局灶性癫痫小家系中被报道 [ Martin et al 2014]
- 4例（4/30）在ADNFLE家系中被报道 [ Picard et al 2014]
- 3例（3/207）在良性癫痫伴中央颞区棘波被报道 [ Lal et al 2014]
- 3例（3/53）在单发局部皮质发育不良或半侧巨脑症人群中被报道 [ D'Gama et al 2015]
- 4例（4/130）在婴儿痉挛症中被报道 [ Carvill et al 2015]
- 1例（1/17）在FMTLE中被报道，0例（ 0/28）在28个 ADEAF家系中被报道 [ Striano et al 2015]
- 17例（17/190）在家族性局灶性癫痫中被报道，1例（1/132 ）在单发局灶性癫痫中被报道 [ Ricos et al 2016]
- 2例（2/15）在无血缘关系的伴有听觉特征癫痫先证者中被报道 [ Pippucci et al 2015]
- 6例（6/61）在SUDEP中被报道 [ Bagnall et al 2016]
- 4例（4/48） 在无血缘关系的局灶性癫痫中被报道 [ Weckhuysen et al 2016]
- 1例（1/101）在伴有大脑过度生长患者中被报道 [ Mirzaa et al 2016]
基因相关（等位基因）疾病
不同于本文描述的 DEPDC5相关癫痫表型尚未见报道。
鉴别诊断
DEPDC5相关癫痫鉴别诊断包括其它基因致病的家族性局灶性癫痫和皮质发育不良及其它局灶性癫痫综合征。
常染色体显性遗传夜间额叶癫痫Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy（ADNFLE).约20%有家族史的ADNFLE患者以及少于5%无家族史的ADNFLE患者被检出 CHRNA4、CHRNB2、 CHRNA2、KCNT1或 DEPDC5基因致病性的杂合变异（ 杂合的致病性变异） Baulac [2014], Steinlein [2014])。
相对于编码乙酰胆碱受体基因（ CHRNA4、 CHRNB2和 CHRNA2）致病突变引起的ADNFLE， DEPDC5相关的ADNFLE患者出现觉醒的频率更高，且成串发作更少见 [ Picard et al 2014]。
KCNT1基因变异引起的ADNFLEI患者出现神经精神病障碍或智力残疾的频率更高[ Heron et al 2012]。
皮质畸形仅见于 DEPDC5相关ADNFLE患者 [ Baulac et al 2015]。
NPRL2和 NPRL3相关局灶性癫痫NPRL2和NPRL3蛋白与DEPDC5形成复合物（ GAP activity towards rags，GATOR1），胚系 NPRL2和 NPRL3基因杂合变异导致的癫痫与 DEPDC5相关癫痫表型谱相似 [ Korenke et al 2016, Ricos et al 2016, Sim et al 2016, Weckhuysen et al 2016]。在家族性局灶性癫痫家系中，检出有 NPRL2和 NPRL3基因致病性变异的ADNFLE或FFVEF患者可见皮质发育不良，包括遗传性的变异和新发突变（ de novo），目前， NPRL2和 NPRL3基因相关癫痫和 DEPDC5相关癫痫表型谱没有不同。
伴听觉特征的常染色体显性遗传癫痫Autosomal dominant epilepsy with auditory features(ADEAF)ADEAF曾称作伴听觉特征的常染色体显性部分性癫痫（ADPEAF）或常染色体显性外侧颞叶癫痫（ADTLE），是一类 伴有明显突发听觉症状或感觉性失语局灶性癫痫综合征。患者具有局灶性癫痫伴或不伴意识改变，典型的听觉特征成嗡嗡声或更为复杂的幻听，多数患者随后出现癫 痫发作，但比较少见。ADEAF 临床特征为良性癫痫，发作出现很容易被药物控制。 [ Bisulli et al 2004].
ADEAF的诊断根据临床表现、家族史、MRI或CT检查结果可以做出。已有报道，1个致病性的 LGI1基因杂合变异在三分之一ADEAF家系中检出 [ Nobile et al 2009]，1个可能致病性的 RELN基因杂合变异在7个患病家系中检出[ Dazzo et al 2015]。
家族性颞叶内侧癫痫Familial mesial temporal lobe epilepsy (FMTLE)(OMIM 600512, 608096, 611630, 611631, 614417, 615697, 616461)。FMTLE遗传异质性较大，多个相关变异位点已有报道，小部分患者携带 DEPDC5基因致病性的杂合变异 [ Ishida et al 2013]。 (见 Clinical Description).
mTOR信号通路的其它基因体细胞嵌合体突变导致皮质发育不良Focal cortical dysplasia (FCD)最近报道，在FCD患者切除的脑组织中检出体细胞嵌合体突变，变异基因编码雷帕霉素靶点蛋白 [ Leventer et al 2015, Lim et al 2015, Nakashima et al 2015, Mirzaa et al 2016]。
疾病管理
初步诊断后的评估
为了判定疾病严重程度并给患者提供需求，对于 DEPDC5相关癫痫患者，建议给予以下评估：
- 详细的询问病史，以判定癫痫类型和发作频率；
- 常规脑电图；
- 高分辨率的头颅MRI，以评估皮质发育不良或其它皮质畸形；
- 如果怀疑存在神经精神方面问题，根据集中病史进行认知和行为评估；
- 咨询临床遗传医师或遗传咨询师。
临床表现并发症治疗
抗癫痫药物的反应差异较大，部分患者对于一线抗癫痫药反应良好，而部分患者对药物抵抗。Picard报道在4个ADNFLE家系中携带 DEPDC5致病性的杂合变异，9名患者中有7名患者表现耐药[ Picard et al 2014]，而在此前的报道中，仅有三分之一的ADNFLE患者存在耐药。
目前仍无证据表明癫痫发作对于某一类抗癫痫药响应更好。
需要关注长期使用抗癫痫药物可能出现的副作用，对于所有癫痫患者而言，应尽可能给予最少有效剂量。
对于伴有局部皮质发育不良的患者，需尽早探究手术的可能性。有一项研究显示，4名无血缘关系的局部皮质发育不良的先证者接受了手术，术后效果良好 [ Baulac et al 2015]，部分患者来自有局灶性癫痫不伴有FCD的大家系。
看护人儿童患者父母或看护人可以了解相关非药物干预以及应对策略信息，参见 Epilepsy & My Child Toolkit。
监护
当癫痫发作频繁或新的症状出现时，建议进行连续的脑电图监测（EEGs），建议对于首次MRI检查提示正常的难治性癫痫患者进行更高分辨率的MRI检查。患者亲属的患病风险评估
患者亲属患病风险的遗传咨询以及相关检测信息参见 遗传咨询（ Genetic Counseling）
研究中的治疗方法
由于 DEPDC5基因功能缺失变异导致了mTORC1信号通路的激活，mTORC1 抑制剂包括雷帕霉素（或依维莫斯）已经被作为靶向治疗的选择手段。目前，mTORC1 抑制剂在临床上仅用于更严重的mTOR信号通路疾病，由 TSC1或 TSC2基因致病性变异引起的结节性硬化（ tuberous sclerosis）。 DEPDC5相关癫痫患者是否会在使用这类药物中获益还有待进一步研究。
更多关于疾病临床研究信息参见 ClinicalTrials.gov
遗传咨询
遗传咨询是一个给患者及家属提供关于遗传性疾病本质、遗传特性以及影响并帮助他们做出知情的医疗决定的过程。下列段落描述遗传风险的评估以及根据家 族史和基因检测判断家族成员遗传状态。本段落描述不适用于解决患者实际面对的个人、文化或伦理问题，也不能代替专业的遗传咨询。—ED.
遗传模式
DEPDC5相关癫痫为常染色体显性遗传模式。
亲属患病风险
先证者的父母
- DEPDC5相关癫痫先证者发病可能由 DEPDC5基因新发突变导致，携带新发突变的先证者已见报道，新发突变占总发病率比例仍不明确。 [ Dibbens et al 2013, Carvill et al 2015, Ricos et al 2016]。
- 建议携带明显新发突变先证者的父母接受基因检测，检测可以决定先证者父亲（或母亲）有携带已检出致病性杂合变异，而不是表型轻型、外显率降低或疾病晚发。因此，在没有对检出 DEPDC5基因致病性变异的先证者父母进行基因检测的情况下，没有明显家族史也不能确认（遗传状态）。
- 若致病性变异无法在先证者父母样本中检出，可能的解释是先证者为新发突变或父亲（或母亲）存在生殖细胞嵌合，这种情况也已见报道[ Baulac et al 2015]。
- 注意：若父亲（或母亲）被检出是首先出现致病性变异的，说明其可能是体细胞嵌合突变（包括生殖细胞嵌合）并且可能有疾病轻型表型。
先证者同胞
- 由于父亲（或母亲）外显率可能下降而不表现临床表型，先证者同胞仍有 DEPDC5相关癫痫患病风险。
- 若致病性变异未在先证者父母样本中检出，由于父母存在生殖细胞嵌合的可能性，先证者同胞患病风险仍然较一般人群高（小于1%）。
先证者子代DEPDC5相关癫痫患者子代有50%概率遗传 DEPDC5基因致病性变异位点，由于不完全外显率和表现度（ 可变的表现度.）不一致，特定表型、发病年龄以及疾病严重程度无法预知。
家系其它亲属其他亲属患病风险根据先证者父母遗传状态：若父亲（或母亲）携带 DEPDC5基因致病性变异，父亲（或母亲）的亲属可能存在患病风险。
遗传咨询相关问题
风险预测性检测 在患病家系中，对于存在患病风险而无症状的成人需优先验证 DEPDC5基因致病性变异。
家系中有明显新发突变需要考虑的问题当一名先证者的父母未检出常染色体显性致病性的变异，则变异很可能为新发突变。然而，可能非医学的解释包括非亲生父母（ 非生物学父亲or maternity ）（比如辅助生殖）或私下领养也需要被考虑。
生育计划
- 讨论遗传风险和产前诊断的最佳时机是在孕前。
- 给已患病或存在患病风险的成年人提供遗传咨询（包括子代潜在患病风险以及生育选择）是恰当的。
DNA 库DNA 库用于存储DNA（通常为提取自白细胞DNA）已被将来之需，我们对基因、等位基因突变的理解、对疾病的认识以及检测方法都将提升，应考虑对患者DNA进行保存。
产前诊断以及植入前遗传学诊断
一旦 DEPDC5基因致病性变异在一个家系中检出，该家系女性考虑怀孕，其子代就可能增加 DEPDC5相关癫痫风险，可能需要进行产前诊断或植入前遗传学诊断（ 植入前遗传诊断），需要注意的是，特定表型、发病年龄以及疾病严重程度无法预知。
医务工作者和患病家系成员对于产前诊断可能存在不同观点，尤其是当产前诊断涉及终止妊娠而不是早期诊断。尽管多数中心都认为产前诊断的决定交由怀孕夫妻双方决定，但这类问题需要被适当的讨论。
信息资源
GeneReviews工作人员已经筛选了以下专科疾病和患者帮扶组织 ，注册登记能使患者及其家庭获益。 GeneReviews对该类组织提供的信息不负责，信息的筛选标准，参见此处 ( here)。
- American Epilepsy Society (AES)（美国癫痫协会）
- Canadian Epilepsy Alliance（加拿大癫痫联盟）CanadaPhone:1-866-EPILEPSY (1-866-374-5377)
- Epilepsy Foundation（癫痫基金会）8301 Professional Place EastSuite 200Landover MD 20785-7223Phone:800-332-1000 (toll-free)Email:ContactUs@efa.org
- National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)（国家神经障碍和中风研究所）PO Box 5801Bethesda MD 20824Phone:800-352-9424 (toll-free); 301-496-5751; 301-468-5981 (TTY)
分子遗传学检测
分子遗传学检测的信息和OMIM相关列表可能同其它GeneReview信息会有不同。（可能有更新原因）—ED.
Table A.
DEPDC5相关癫痫：基因和数据库
Table B.
OMIM 收录 DEPDC5相关癫痫条目，详见此处( View All in OMIM)
基因结构DEPDC5有43个外显子 ( NM_001242896.1) ，基因组DNA跨越151 kb长度，见 Table A，基因和蛋白详细信息。
致病性的等位基因变异共有47 个不同的致病性的变异已在超过70个病例中被报道：28个无义突变（ nonsense）、11个缺失突变、9个剪切位点突变和2个插入突变。大部分变异都导致了提前终止密码子，如已报道的p.Arg239Ter、p.Arg487Ter和 p.Arg1087Ter导致转录组无义介导衰变 [ Ishida et al 2013, Picard et al 2014]。一些最新报道的无义突变有p.Arg422Ter、p.Arg487Ter、p.Arg843Ter、 p.Trp1369Ter、p.Trp1466Ter。
其它变异参见 Table 3(pdf)。
Table 2.
本文列举的 DEPDC5致病性变异
| DNA 核酸改变 | 蛋白改变 | 参考序列 |
|---|---|---|
| c.715C>T | p.Arg239Ter | NM_001242896 .1 NP_001229825 .1 |
| c.1264C>T | p.Arg422Ter | |
| c.1459C>T | p.Arg487Ter | |
| c.2527C>T | p.Arg843Ter | |
| c.3259C>T | p.Arg1087Ter | |
| c.4397G>A | p.Trp1466Ter | |
| c.4107G>A | p.Trp1369Ter |
变异的分级：列表中变异由作者提供， GeneReviews工作人员未对变异进行独立分级。
命名: GeneReviews遵循人类基因组变异协会（Human Genome Variation Society ( varnomen .hgvs.org)）原则。命名的解释参见 Quick Reference。
意义不明确的等位基因变异（Allelic variants of 意义不确定(VUS)）。错义突变（ 错义variants）的功能意义（致病性）需进一步证实，因此被列为VUS，参见 Table 3(pdf)。错义突变的致病性分级不够简单，尤其是当患者表型罕见时，如婴儿痉挛症、半侧巨脑症或多小脑回，则需要更多致病性的证据。在家系中，局灶性癫痫表型与变异存在共分离（ 分离）、无家族史的新发突变或者变异已在其它家系中报道相同表型，可以认为是致病性的支持性证据， 即便如此，由于外显率降低，在小家系中做共分离分析以判定错义突变的价值较小。
正常的基因产物（Normal 基因产物）DEPDC5编码1603个氨基酸的泛素蛋白，包含1个功能未知的区域（含100-381氨基酸）。在体外及酵母中，DEPDC5给RagA/B充当一种GTP酶激动蛋白，与NPRL2 、NPRL3一同组成GATOR1复合物，抑制雷帕霉素复合物1（mTORC1）信号通路，[ Bar-Peled et al 2013, Panchaud et al 2013]。大鼠模型中验证了DEPDC5在体内的功能， [ Marsan et al 2016]。mTORC1 具有丝氨酸-苏氨酸酶活性，调节下游蛋白磷酸化，参与调控细胞合成、生长、迁移和增殖 [ Lasarge & Danzer 2014]。
异常的基因产物（Abnormal 基因产物）大多数 DEPDC5变异都导致蛋白功能丧失，一些无义突变导致 无义介导的RNA衰减。 [ Ishida et al 2013, Picard et al 2014].
体外初步实验表明，10个 DEPDC5变异（7个错义突变、2个无义突变和1个框内缺失突变）在mTORC1信号通路的功能验证结果显示，无义突变和缺失突变明显地破坏了DEPDC5依赖的mTORC1抑制作用，而错义突变无该影响 [ van Kranenburg et al 2015]。
参考文献
引用文献
- Bagnall RD, Crompton DE, Petrovski S, Lam L, Cutmore C, Garry SI, Sadleir LG, Dibbens LM, Cairns A, Kivity S, Afawi Z, Regan BM, Duflou J, Berkovic SF, Scheffer IE, Semsarian C. Exome-based analysis of cardiac arrhythmia, respiratory control, and epilepsy genes in sudden unexpected death in epilepsy. Ann Neurol.2016; 79:522–34.[ PubMed : 26704558]
- Bar-Peled L, Chantranupong L, Cherniack AD, Chen WW, Ottina KA, Grabiner BC, Spear ED, Carter SL, Meyerson M, Sabatini DM. A Tumor suppressor complex with GAP activity for the Rag GTPases that signal amino acid sufficiency to mTORC1. Science.2013 May 31; 340(6136):1100–6.[ PMC free article : PMC3728654] [ PubMed : 23723238]
- Baulac S. Genetics advances in autosomal dominant focal epilepsies: focus on DEPDC5. Prog Brain Res.2014; 213:123–39.[ PubMed : 25194487]
- Baulac S, Ishida S, Marsan E, Miquel C, Biraben A, Nguyen DK, Nordli D, Cossette P, Nguyen S, Lambrecq V, Vlaicu M, Daniau M, Bielle F, Andermann E, Andermann F, Leguern E, Chassoux F, Picard F. Familial focal epilepsy with focal cortical dysplasia due to DEPDC5 mutations. Ann Neurol.2015; 77:675–83.[ PubMed : 25623524]
- Baulac S. mTOR signaling pathway genes in focal epilepsies. Prog Brain Res.2016; 226:61–79.[ PubMed : 27323939]
- Bisulli F, Licchetta L, Baldassari S, Pippucci T, Tinuper P. DEPDC5 mutations in epilepsy with auditory features. Epilepsia.2016; 57:335.[ PubMed : 26849478]
- Bisulli F, Tinuper P, Avoni P, Striano P, Striano S, d'Orsi G, Vignatelli L, Bagattin A, Scudellaro E, Florindo I, Nobile C, Tassinari CA, Baruzzi A, Michelucci R. Idiopathic partial epilepsy with auditory features (IPEAF): a clinical and genetic study of 53 sporadic cases. Brain.2004; 127:1343–52.[ PubMed : 15090473]
- Carvill GL, Crompton DE, Regan BM, McMahon JM, Saykally J, Zemel M, Schneider AL, Dibbens L, Howell KB, Mandelstam S, Leventer RJ, Harvey AS, Mullen SA, Berkovic SF, Sullivan J, Scheffer IE, Mefford HC. Epileptic spasms are a feature of DEPDC5 mTORopathy. Neurol Genet.2015; 1:e17.[ PMC free article : PMC4807908] [ PubMed : 27066554]
- Dazzo E, Santulli L, Posar A, Fattouch J, Conti S, Lodén-van Straaten M, Mijalkovic J, De Bortoli M, Rosa M, Millino C, Pacchioni B, Di Bonaventura C, Giallonardo AT, Striano S, Striano P, Parmeggiani A, Nobile C. Autosomal dominant lateral temporal epilepsy (ADLTE): novel structural and single-nucleotide LGI1 mutations in families with predominant visual auras. Epilepsy Res.2015; 110:132–8.[ PubMed : 25616465]
- D'Gama AM, Geng Y, Couto JA, Martin B, Boyle EA, LaCoursiere CM, Hossain A, Hatem NE, Barry BJ, Kwiatkowski DJ, Vinters HV, Barkovich AJ, Shendure J, Mathern GW, Walsh CA, Poduri A. Mammalian target of rapamycin pathway mutations cause hemimegalencephaly and focal cortical dysplasia. Ann Neurol.2015; 77:720–5.[ PMC free article : PMC4471336] [ PubMed : 25599672]
- Dibbens LM, de Vries B, Donatello S, Heron SE, Hodgson BL, Chintawar S, Crompton DE, Hughes JN, Bellows ST, Klein KM, Callenbach PM, Corbett MA, Gardner AE, Kivity S, Iona X, Regan BM, Weller CM, Crimmins D, O'Brien TJ, Guerrero-López R, Mulley JC, Dubeau F, Licchetta L, Bisulli F, Cossette P, Thomas PQ, Gecz J, Serratosa J, Brouwer OF, Andermann F, Andermann E, van den Maagdenberg AM, Pandolfo M, Berkovic SF, Scheffer IE. Mutations in DEPDC5 cause familial focal epilepsy with variable foci. Nat Genet.2013; 45:546–51.[ PubMed : 23542697]
- Heron SE, Smith KR, Bahlo M, Nobili L, Kahana E, Licchetta L, Oliver KL, Mazarib A, Afawi Z, Korczyn A, Plazzi G, Petrou S, Berkovic SF, Scheffer IE, Dibbens LM. Missense mutations in the sodium-gated potassium channel gene KCNT1 cause severe autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Nat Genet.2012; 44:1188–90.[ PubMed : 23086396]
- Ishida S, Picard F, Rudolf G, Noé E, Achaz G, Thomas P, Genton P, Mundwiller E, Wolff M, Marescaux C, Miles R, Baulac M, Hirsch E, Leguern E, Baulac S. Mutations of DEPDC5 cause autosomal dominant focal epilepsies. Nat Genet.2013; 45:552–5.[ PMC free article : PMC5010101] [ PubMed : 23542701]
- Korenke GC, Eggert M, Thiele H, Nürnberg P, Sander T, Steinlein OK. Nocturnal frontal lobe epilepsy caused by a mutation in the GATOR1 complex gene NPRL3. Epilepsia.2016 Mar; 57(3):e60–3.[ PubMed : 26786403]
- Lal D, Reinthaler EM, Schubert J, Muhle H, Riesch E, Kluger G, Jabbari K, Kawalia A, Bäumel C, Holthausen H, Hahn A, Feucht M, Neophytou B, Haberlandt E, Becker F, Altmüller J, Thiele H, Lemke JR, Lerche H, Nürnberg P, Sander T, Weber Y, Zimprich F, Neubauer BA. DEPDC5 mutations in genetic focal epilepsies of childhood. Ann Neurol.2014; 75:788–92.[ PubMed : 24591017]
- Lasarge CL, Danzer SC. Mechanisms regulating neuronal excitability and seizure development following mTOR pathway hyperactivation. Front Mol Neurosci.2014 Mar 14; 7:18.[ PMC free article : PMC3953715] [ PubMed : 24672426]
- Leventer RJ, Scerri T, Marsh AP, Pope K, Gillies G, Maixner W, MacGregor D, Harvey AS, Delatycki MB, Amor DJ, Crino P, Bahlo M, Lockhart PJ. Hemispheric cortical dysplasia secondary to a mosaic somatic mutation in MTOR. Neurology.2015 May 19; 84(20):2029–32.[ PMC free article : PMC4442098] [ PubMed : 25878179]
- Lim JS, Kim WI, Kang HC, Kim SH, Park AH, Park EK, Cho YW, Kim S, Kim HM, Kim JA, Kim J, Rhee H, Kang SG, Kim HD, Kim D, Kim DS, Lee JH. Brain somatic mutations in MTOR cause focal cortical dysplasia type II leading to intractable epilepsy. Nat Med.2015 Apr; 21(4):395–400.[ PubMed : 25799227]
- Marsan E, Ishida S, Schramm A, Weckhuysen S, Muraca G, Lecas S, Liang N, Treins C, Pende M, Roussel D, Le Van Quyen M, Mashimo T, Kaneko T, Yamamoto T, Sakuma T, Mahon S, Miles R, Leguern E, Charpier S, Baulac S. Depdc5 knockout rat: A novel model of mTORopathy. Neurobiol Dis.2016; 89:180–9.[ PubMed : 26873552]
- Martin C, Meloche C, Rioux MF, Nguyen DK, Carmant L, Andermann E, Gravel M, Cossette P. A recurrent mutation in DEPDC5 predisposes to focal epilepsies in the French-Canadian population. Clin Genet.2014; 86:570–4.[ PubMed : 24283814]
- Mirzaa GM, Campbell CD, Solovieff N, Goold CP, Jansen LA, Menon S, Timms AE, Conti V, Biag JD, Olds C, Boyle EA, Collins S, Ishak G, Poliachik SL, Girisha KM, Yeung KS, Chung BH, Rahikkala E, Gunter SA, McDaniel SS, Macmurdo CF, Bernstein JA, Martin B, Leary RJ, Mahan S, Liu S, Weaver M, Dorschner MO, Jhangiani S, Muzny DM, Boerwinkle E, Gibbs RA, Lupski JR, Shendure J, Saneto RP, Novotny EJ, Wilson CJ, Sellers WR, Morrissey MP, Hevner RF, Ojemann JG, Guerrini R, Murphy LO, Winckler W, Dobyns WB. Association of MTOR mutations with developmental brain disorders, including megalencephaly, focal cortical dysplasia, and pigmentary mosaicism. JAMA Neurol.2016; 73:836–45.[ PMC free article : PMC4979321] [ PubMed : 27159400]
- Nakashima M, Saitsu H, Takei N, Tohyama J, Kato M, Kitaura H, Shiina M, Shirozu H, Masuda H, Watanabe K, Ohba C, Tsurusaki Y, Miyake N, Zheng Y, Sato T, Takebayashi H, Ogata K, Kameyama S, Kakita A, Matsumoto N. Somatic Mutations in the MTOR gene cause focal cortical dysplasia type IIb. Ann Neurol.2015 Sep; 78(3):375–86.[ PubMed : 26018084]
- Nascimento FA, Borlot F, Cossette P, Minassian BA, Andrade DM. Two definite cases of sudden unexpected death in epilepsy in a family with a DEPDC5 mutation. Neurol Genet.2015; 1:e28.[ PMC free article : PMC4811380] [ PubMed : 27066565]
- Nobile C, Michelucci R, Andreazza S, Pasini E, Tosatto SC, Striano P. LGI1 mutations in autosomal dominant and sporadic lateral temporal epilepsy. Hum Mutat.2009; 30:530–6.[ PubMed : 19191227]
- Panchaud N, Péli-Gulli MP, De Virgilio C. Amino acid deprivation inhibits TORC1 through a GTPase-activating protein complex for the Rag family GTPase Gtr1. Sci Signal.2013 May 28; 6(277):ra42.[ PubMed : 23716719]
- Picard F, Makrythanasis P, Navarro V, Ishida S, de Bellescize J, Ville D, Weckhuysen S, Fosselle E, Suls A, De Jonghe P, Vasselon Raina M, Lesca G, Depienne C, An-Gourfinkel I, Vlaicu M, Baulac M, Mundwiller E, Couarch P, Combi R, Ferini-Strambi L, Gambardella A, Antonarakis SE, Leguern E, Steinlein O, Baulac S. DEPDC5 mutations in families presenting as autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Neurology.2014; 82:2101–6.[ PubMed : 24814846]
- Pippucci T, Licchetta L, Baldassari S, Palombo F, Menghi V, D'Aurizio R, Leta C, Stipa C, Boero G, d'Orsi G, Magi A, Scheffer I, Seri M, Tinuper P, Bisulli F. Epilepsy with auditory features: A heterogeneous clinico-molecular disease. Neurol Genet.2015; 1:e5.[ PMC free article : PMC4821078] [ PubMed : 27066544]
- Ricos MG, Hodgson BL, Pippucci T, Saidin A, Ong YS, Heron SE, Licchetta L, Bisulli F, Bayly MA, Hughes J, Baldassari S, Palombo F., Epilepsy Electroclinical Study Group. Santucci M, Meletti S, Berkovic SF, Rubboli G, Thomas PQ, Scheffer IE, Tinuper P, Geoghegan J, Schreiber AW, Dibbens LM. Mutations in the mammalian target of rapamycin pathway regulators NPRL2 and NPRL3 cause focal epilepsy. Ann Neurol.2016; 79:120–31.[ PubMed : 26505888]
- Scerri T, Riseley JR, Gillies G, Pope K, Burgess R, Mandelstam SA, Dibbens L, Chow CW, Maixner W, Harvey AS, Jackson GD, Amor DJ, Delatycki MB, Crino PB, Berkovic SF, Scheffer IE, Bahlo M, Lockhart PJ, Leventer RJ. Familial cortical dysplasia type IIA caused by a germline mutation in DEPDC5. Ann Clin Transl Neurol.2015; 2:575–80.[ PMC free article : PMC4435711] [ PubMed : 26000329]
- Scheffer IE, Heron SE, Regan BM, Mandelstam S, Crompton DE, Hodgson BL, Licchetta L, Provini F, Bisulli F, Vadlamudi L, Gecz J, Connelly A, Tinuper P, Ricos MG, Berkovic SF, Dibbens LM. Mutations in mammalian target of rapamycin regulator DEPDC5 cause focal epilepsy with brain malformations. Ann Neurol.2014; 75:782–7.[ PubMed : 24585383]
- Sim JC, Scerri T, Fanjul-Fernández M, Riseley JR, Gillies G, Pope K, van Roozendaal H, Heng JI, Mandelstam SA, McGillivray G, MacGregor D, Kannan L, Maixner W, Harvey AS, Amor DJ, Delatycki MB, Crino PB, Bahlo M, Lockhart PJ, Leventer RJ. Familial cortical dysplasia caused by mutation in the mammalian target of rapamycin regulator NPRL3. Ann Neurol.2016; 79:132–7.[ PubMed : 26285051]
- Steinlein OK. Genetic heterogeneity in familial nocturnal frontal lobe epilepsy. Prog Brain Res.2014; 213:1–15.[ PubMed : 25194481]
- Striano P, Serioli E, Santulli L, Manna I, Labate A, Dazzo E, Pasini E, Gambardella A, Michelucci R, Striano S, Nobile C. DEPDC5 mutations are not a frequent cause of familial temporal lobe epilepsy. Epilepsia.2015; 56:e168–71.[ PubMed : 26216793]
- van Kranenburg M, Hoogeveen-Westerveld M, Nellist M. Preliminary functional assessment and classification of DEPDC5 variants associated with focal epilepsy. Hum Mutat.2015; 36:200–9.[ PubMed : 25366275]
- Weckhuysen S, Marsan E, Lambrecq V, Marchal C, Morin-Brureau M, An-Gourfinkel I, Baulac M, Fohlen M, Kallay Zetchi C, Seeck M, de la Grange P, Dermaut B, Meurs A, Thomas P, Chassoux F, Leguern E, Picard F, Baulac S. Involvement of GATOR complex genes in familial focal epilepsies and focal cortical dysplasia. Epilepsia.2016; 57:994–1003.[ PubMed : 27173016]
章节注释
作者注释
Dr Stéphanie Baulac is a researcher, head of a research team working on the genetics and physiopathology of 家族性focal epilepsies.
Dr Sarah Weckhuysen is a neurologist with a special interest in genetics of epilepsy.
To volunteer for research, please contact:
Stéphanie Baulac
Institut du Cerveau et de la Moelle épinière-ICM
Pitié-Salpêtrière Hospital
47 bd de l'Hôpital
75013 Paris, France
Email: rf.cmpu@caluab.einahpets
修订记录
- 29 September 2016 (bp) Review posted live.
- 23 December 2015 (sb) Original submission.