概述
临床特征.
β地中海贫血 (β-thalassemia)的特征是血红蛋白β亚单位合成减少，导致小细胞性低色素贫血，外周血涂片上可见有核红细胞，血红蛋白定量分析时显示成人血红蛋白（hemoglobin A，HbA)含量降低。
患重型地中海贫血的个体表现为严重的贫血和肝脾肿大，通常在出生后头两年就得就医。如果不经治疗，受累的患儿生长发育严重滞后，预期寿命缩短。通过规律的输血和减少输血所致铁超载的驱铁治疗，可以获得正常的生长发育，大大改善预后。
中间型地中海贫血患者出现症状较晚，只有轻度的贫血，不需要规律的输血治疗。这些患者可能因继发性的肠道铁吸收增加，而又不能有效地造血会有铁超载的风险。
诊断/检测.
β地中海贫血的诊断依赖于血红细胞的测量指标，这些指标包括小细胞性低色素贫血、周围血涂片可见有核红血球、血红蛋白分析显示HbA减少而胎儿血红蛋白(HbF)增加（出生后12个月以后）以及临床贫血的严重程度。如果一个不足12个月的孩子在新生儿筛查时为阳性、有β地中海贫血的家族史，并/或有无法解释的小细胞性低色素贫血、外周血涂片显示有核红细胞，对于这样的个体，若在编码成人血红蛋白β亚单位的HBB基因检测到致病性的双等位基因，有助于β地中海贫血的诊断。
处置.
临床表现治疗:
- 重型地中海贫血. 规律输血以纠正贫血、抑制红血球生成、抑制肠道的铁吸收。来自于一个HLA相同的同胞骨髓移植（BMT），代表了传统输血和螯合疗法的另一种选择。来自亲属捐献者的脐带血移植提供了成功治愈的可能，并且移植物抗宿主病的风险较低。
- 中间型地中海贫血.对大多数患者，对症治疗是脾脏切除，某些人偶尔需要输血, 补充叶酸和驱铁。
预防主要表现: 见临床表现治疗。
预防并发症：通过以下一种或多种情况对铁过载进行评估：
血清铁蛋白浓度、肝组织活检、磁biosusceptometry和MRI技术；用适当的铁螯合剂治疗（例如，去铁胺B(desferroxamine B，异丙二醇胺B )、去铁酮(deferiprone)，去铁思诺(deferasirox)）预防输血后铁过载；治疗骨质疏松，包括考虑双膦酸治疗。
监测:重型地中海贫血: 通过以下措施监视治疗效果/输血的副作用和驱铁治疗：对所有年龄的受累者通过每月一次的体格检查，3个月一次的肝功能检测的评估、测定血清铁难度和评估儿童期的生长发育情况，每年一次评估眼睛、听力、心脏、内分泌功能（甲状腺、胰腺内分泌、甲状旁腺、肾上腺和垂体）和肝脏（超声波检查）。对成年人：测量骨密度以以确定是否有骨质疏松，对患丙型肝炎的个体测定血清甲胎蛋白以早期确定肝癌，以及铁过载检测，常规的胆囊超声检查以便早期发现胆结石的危险。
避免药物/环境因素: 饮酒, 含铁食品。
亲属的风险评估: 如果还没有实行产前诊断，或者在受累家族成员中检测到致病性变异，对风险同胞应该进行分子遗传学检测，以便提供早期诊断和适宜的治疗。如果家族中的致病变异不明确，可以使用血液检验。
妊娠管理: 中间型地中海贫血妇女，从未接受过输血或接受少量的输血者，如果在怀孕期需要输血的话，可能有发生严重的同种免疫性贫血的风险。
遗传咨询.
β地中海贫血以常染色体隐性遗传方式遗传。理论上，受累个体的同胞受累的风险为25%, 50%的机会为无症状的携带者, 其余的25%是不受累且不是携带者。杂合子(heterozygotes，即携带者) 可能有轻微的贫血，但没有任何临床症状。携带者通常被称为轻型地中海贫血症。对高危人群（包括家庭成员、配子捐献者和高危族群的个体）进行携带者检测是可能的。一旦在危险的夫妇中确定了HBB的两个致病变异，产前检测和胚胎植入前基因诊断是可能的。
GeneReview 所关注的
| β地中海贫血: 所包括的表型 |
|---|
|
诊断
提示性的发现
重型β地中海贫血就应该考虑，若婴儿或小于2岁的儿童在临床或新生儿筛查时有下列发现：
- 临床发现
- 严重的小细胞贫血
- 轻度黄疸
- 肝脾肿大
注: 如果未经治疗, 受累的儿童常常表现为不能茁壮成长、为补偿无效造血所发生的骨髓增生。
如果个体在比较晚的年龄才出现类似但较轻微的临床症状时，应该考虑为中间型地中海贫血。中间型地中海贫血个体不需要规律的输血治疗。
轻型地中海贫血通常是临床无症状，但有时会出现轻微的贫血。
确立诊断
在年龄大于12个月的先证者，β地中海贫血的诊断可以确立，如果有小细胞性低色素贫血的血液学的发现（表 1）、外周血涂片显示有核红细胞和血红蛋白分析揭示HbA量降低和HbF升高（表 2）。在年龄小于12个月的先证者，β地中海贫血的诊断也可以确立，如果有下列发现:
- 新生儿筛查阳性或提示性结果
- 在出生时检测不到HbA，可以诊断为β0型地中海贫血（曾被称为库利氏贫血，此型患者没有β珠蛋白合成）
- 在新生儿期，依靠这些技术不可能明确地诊断β+型地中海贫血（此型患者有β珠蛋白合成，但量较少），因为HbA量虽然降低但与婴儿的正常值范围重叠
- 外周血涂片检测到小细胞性低色素红细胞和有核红细胞
血液的发现
红血细胞的血液学指标显示小细胞性贫血 (表 1).
表 1. β地中海贫血的血红细胞指标
| 血红细胞指标 | 正常 1 | 受累 | 携带者 1 | |
|---|---|---|---|---|
| 男性 | 女性 | 重型β-Thal | 轻型β-Thal | |
| 平均红细胞容积(MCV fl) | 89.1±5.01 | 87.6±5.5 | 50-70 | <79 |
| 平均红细胞血红蛋白 (MCH pg) | 30.9±1.9 | 30.2±2.1 | 12-20 | <27 |
| 血红蛋白 (Hb g/dL) | 15.9±1.0 | 14.0±0.9 | <7 | 男性: 11.5-15.3 女性: 9.1-14 |
外周血涂片
- 受累个体显示血红细胞(RBC)形态改变，小红细胞症、低色素、红细胞大小不均、异形红细胞症(分叶泪滴状和伸长的细胞), 以及有核红细胞(即, 幼红细胞)。幼红细胞的数目与贫血程度相关，并且其数目在脾切除之后显著增加。
血红蛋白定性和定量分析（通过醋酸纤维素膜电泳和DE-52微层析或高效液相色谱（HPLC））识别血红蛋白的类型和含量。与β地中海贫血最相关的血红蛋白（Hb）有:
- 成人血红蛋白（HbA）: 由两条α-珠蛋白链和两条β-珠蛋白链(α2β2)组成
- 胎儿血红蛋白(HbF): 由两条α-珠蛋白链和两条γ-珠蛋白链(α2γ2)组成
- 成人血红蛋白2(HbA2): 由两条α-珠蛋白链和两条δ-珠蛋白链(α2δ2)组成
β地中海贫血个体中血红蛋白的模式随β地中海贫血的类型而异(表 2).
表 2. β地中海贫血(年龄 >12 个月)的血红蛋白模式
| 血红蛋白类型 | 正常人 1 | 受累者 | 携带者 | |
|---|---|---|---|---|
| βº-Thal纯合子 2 | β+-Thal纯合子或β+/βº复合杂合子 3 | β-Thal轻型 | ||
| HbA | 96%-98% | 0 | 10%-30% | 92%-95% |
| HbF | <1% | 95%-98% | 70%-90% | 0.5%-4% |
| HbA2 | 2%-3% | 2%-5% | 2%-5% | >3.5% |
2.βº-地中海贫血: β珠蛋白完全不产生
3.β+-地中海贫血: β珠蛋白合成量降低程度不等
血红蛋白电泳和HPLC还能检测到其他血红蛋白病（HbS、HbC、HbE、HbOArab、HbLepore），这些变异体可能与β-地中海贫血交互作用。
关于受累个体放射性标记的珠蛋白链体外合成结果的信息点，请击这里(pdf)。
注意:HBB的分析由于存在高度同源的基因家族成员以及假基因HBBP1而变得复杂；因此，任何检验HBB序列的分析都必须经过验证，以确保活性基因的专一性（见 Molecular Genetics）。
分子遗传学检测
推荐的分子遗传检测方法是单基因检测：
分子实验的检测途径有致病变异的靶向分析或单一基因测序。可以首先考虑基于族源的
临床特征
临床描述
β-地中海贫血的特点是血红蛋白亚基β链的合成减少了，它导致了小细胞性低色性贫血，这是一种异常的外周血涂片，存在有核红血细胞，以及血红蛋白分析时显示血红蛋白A（HbA）的量减少。纯合性β-地中海贫血的表型包括重型地中海贫血和中间型地中海贫血。
地中海贫血综合征的临床严重程度取决于α珠蛋白链/非α珠蛋白链(即:β+γ珠蛋白链)间不平衡的程度。由于α珠蛋白链/非α珠蛋白链合成的不平衡，未组装的α珠蛋白链以包涵体的形式沉淀下来。α珠蛋白链包涵体损伤了骨髓和脾脏中的红细胞前体，导致无效性红细胞生成。骨髓是极度多孔的，主要是由于有显著的红细胞增生，从正常的髓系/红系比例（3或4）变成0.1或更低。然而，对于受影响的个体来说，骨髓检查通常是不必要的。
重型地中海贫血症患者通常在出生后的头两年就来看医生，他们通常需要规律的输入红细胞才能存活。那些就诊较晚的个体不需要规律的输血，被定为中间型地中海贫血。
重型β地中海贫血
发病。重型地中海贫血症的临床表现发生在6到24个月之间。
- 受累的婴儿不能茁壮成长，变得越来越苍白。
- 可能发生进食问题、腹泻、易怒、反复发作的发热，以及由脾肿大引起的腹部肿大。
- 如果在这一阶段诊断出重型地中海贫血症，如果规律的输血计划维持最低Hb浓度为95~105g/L，那么至少在10到11岁之前生长和发育是正常的。
并发症.在10到11岁之后，受累个体有可能发展与铁过载相关的严重并发症，这取决于他们是否遵守螯合疗法（见管理）。在那些接受规律输血的个体中，铁的过载主要来自于输血。
铁过载的并发症包括以下几点：
- 在儿童中，生长受限和性成熟失败
- 在成人中，涉及的器官有心脏（扩张性心肌病），肝脏（纤维化和肝硬化），以及内分泌腺（导致糖尿病及以下腺体的功能不足：甲状旁腺、甲状腺、垂体、以及不太常见的肾上腺）
- 脾机能亢进
- 慢性肝炎（由引起乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染的病毒引起）
- 肝硬化（来自铁超载和慢性肝炎）
- 艾滋病毒感染
- 静脉血栓形成
- 骨质疏松症
肝细胞癌的风险增加，继发与肝病毒感染、铁超负荷，以及较长的生存期 [Borgna-Pignatti et al 2014, Moukhadder et al 2017]。
预后.在过去的几十年中，随着非侵入性方法的出现，在出现临床症状之前测量器官铁的情况、新的螯合物和增加的血液安全措施，使得预后已经有了显著的改善。
2000年以后，所有这些发展都导致了心脏死亡率下降的趋势，以前的报道中，它导致71%的重型β地中海贫血患者的死亡[Borgna-Pignatti et al 2004, Telfer et al 2006, Modell et al 2008]。最近的研究表明，尽管地理上存在差异，但大多数输血依赖型地中海贫血症患者都有正常的心铁，但相当大比例的人同时患有肝铁过载[Aydinok et al 2015b]。
如果不进行治疗.目前，重型地中海贫血症的典型临床表现仅出现在一些发展中国家，在这些国家中，长期输血项目的资源是不可获得的。未治疗或输血不足的患者最相关的特征是：
- 生长受限
- 苍白
- 黄疸
- 皮肤褐色色素沉着
- 肌肉组织缺乏
- 膝外翻
- 肝脾肿大
- 小腿溃疡
- 骨髓外造血所致的肿物
- 骨髓扩张导致的骨骼变化，包括：
- 腿长骨的畸形
- 典型的颅面变化（额叶、颧骨突出、鼻桥凹陷、向上倾斜的睑裂，以及上颌的肥大，这往往会暴露出上牙）。
- 骨质疏松症
没有定期输血的患者通常在头20年死亡。那些输血不足的患者，也面临着铁过载并发症的危险。
中间型β地中海贫血
临床特征是苍白、黄疸、胆石病、肝脾肿大、中度到重度的骨骼变化、腿部溃疡、骨髓增生性骨髓外肿物、骨量减少及骨质疏松症的倾向，铁过载和继发于异常红细胞脂质膜成分的高凝血性所致的血栓性并发症[Cappellini et al 2012]。
- 根据定义，输血是不需要的，或者只是偶尔需要。
- 铁过载主要发生于肝铁调素（hepcidin）缺陷所致的小肠铁吸收增加，肝铁调素为25个氨基酸组成的多肽链，由肝细胞生成，在铁体内平衡的调节中起着核心作用[Nemeth & Ganz 2006, Origa et al 2007]。肝铁调素缺陷与无效的红细胞生成有关。与铁过载相关的并发症出现较晚，但也可能与那些输血依赖的重型地中海贫血症患者的情况一样严重。
基因型-表型相关性
确立基因型/表型的相关性需要确定HHB基因的致病性变异和评估共同传递的其他遗传决定因素，包括能够在成年后持续产生γ球蛋白链(HbF)或能够减轻α/非α珠蛋白链不平衡的因素。任何一种可以降低β地中海贫血患者α/非α珠蛋白链不平衡的遗传或获得性因素，都会减少α球蛋白链沉淀，从而产生轻微的-地中海型的表现型。一个最常见的也是最一致的机制是两种β+地中海贫血轻型和沉默型致病性变异(见表 5)纯合性或复合杂合性。相反，轻型或沉默型
β+ 与重型致病性变异产生不同类型的表型,从中间型至重型地中海贫血。因此，这种基因型不能预测轻型表型。血红蛋白E(HbE)是一种地中海贫血类的结构变异，特征是产生结构异常的蛋白的同时还有生物合成的缺陷，因此应该归到这一组。密码子26发生核苷酸取代产生HbE变异(α2 β226 E>K), 激活了RNA剪接的隐含区域，导致在该处发生变异性剪接。HbE纯合性状态导致轻型溶血性小细胞贫血。β-地中海贫血和HbE复合杂合子产生不同的表型，有时是严重性但有时是轻型甚至没有临床症状。β+或βº致病突变的等位基因的纯合子可能因同时具有导致α地中海贫血的α珠蛋白基因的致病性变异而使临床表型得到改善。这类变异减少了α珠蛋白链的生成，从而降低了α/非α珠蛋白链的不平衡。由于共传递了α地中海贫血变异不总是产生恒定的效果，这还不能用以预测表型。共传递某些在成人保留γ珠蛋白链(HbF)合成的遗传决定因素可能也会减轻α/非α珠蛋白链的不平衡：
- β地中海贫血致病性变异本身增加了γ珠蛋白链（HbF）的合成。这可能在下列两种情况下发生：
- 丢失了HBB启动子的缺失，它同样导致高水平的HbA2。
- 异细胞性HPFH的共同遗传可能/也可能不与HBB基因簇连锁。全基因关联分析(G-WAS)研究已经确定了两个定量形状位点(QTLs) (位于染色体2p16的BCL11A 和位于6q23的HBS1L-MYB基因间区域)，大约能够解释健康成人和β地中海贫血和镰形细胞贫血个体中20%-30%常见的HbF水平的变异[Uda et al 2008, Thein et al 2009]。BCL11A基因似乎参与β珠蛋白基因的转换过程的调节[Sankaran et al 2008]。已经有文献报道纯合性 β°地中海贫血个体，QTLs和α地中海贫血对表型的严重程度有改善作用[Galanello et al 2009]。近来，在一个马耳他家庭和一个撒丁岛家庭发现了KLF1基因中一个单核苷酸变异可能是一个额外的与HPFH相关的潜在位点[Borg et al 2010, Satta et al 2011]。KLF1是一个锌指蛋白，与成人β珠蛋白基因的关键启动子元件结合，调节红细胞系转录。通过BCL11A的调控，调节胎儿血红蛋白与成人血红蛋白表达之间的转换中起着至关重要的作用，在成人红系前体细胞中通过直接激活β珠蛋白基因和间接抑制γ基因表达。在地中海贫血患者携带者表型和一种特别轻型的镰形细胞病中已经确定了几个KLF1致病性变异[Gallienne et al 2012]。很可能还存在其他许多与HbF相关的QTLs元件。
其他修饰因子.纯合性β地中海贫血的表型可能还受到其他共传递的遗传因子的修饰，它们位于β珠蛋白基因簇之外。
- 最知名的修饰基因是UGT1A, 该基因编码尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸转移酶。当与重型地中海贫血或中间型地中海贫血同存时，导致Gilbert病的UGT1A致病性变异（即基因的TATA盒是(TA)7而不是(TA)6）会增加黄疸和增加胆结石的风险[Origa et al 2009]。
- 谷胱甘肽S转移酶M1（GSTM1）的遗传变异似乎与心脏铁沉积相关，在低身体铁含量的重型β地中海贫血患者，GSTM1无效基因型将是心肌铁过载的诱发因素,这可能是因为当没有GSTM1时，促进了铁进入心脏[Origa et al 2008]。
- 典型的复合杂合性β地中海贫血致病性变异和三重α或(更少)四重α基因染色体(αα/αα[根据前面的文字，这个基因型应该是αα/ααα，译者注]或ααα/ααα或αααα/αα）可能增加α/非珠蛋白链比率的不平衡。已报道有整个α珠蛋白基因簇重复的病例，使β地中海贫血携带者表现为中间型地中海贫血[Harteveld et al 2008, Sollaino et al 2009][2008年Harteveld et al,Sollaino等2008)。
患病率
在地中海、中东、中东、中亚、印度次大陆和远东地区的人群中β地中海贫血都很普遍。它在非洲后裔中也很常见。据报道，发病率最高的是塞浦路斯(14%)、撒丁尼亚(12%)和东南亚地区的。在这些地区β地中海贫血基因高频率最有可能与疟疾选择压力有关。这种分布与恶性疟疾的分布非常相似。然而，由于人口迁移，其中包括有限的奴隶贸易，在北欧、北美和南美洲、加勒比海好澳大利亚，β地中海现在也很常见。
遗传相关（等位基因）疾患
HBB基因突其的他变表型有镰形细胞贫血，是由基因第6位密码子变异(p.Glu6Val) (c.17A>T, NM_000518.4)所致，其他核苷酸取代导致血红蛋白变异体 (globin.cse.psu.edu)
鉴别诊断
β地中海贫血伴其他特征. 在罕见的情况下,β地中海贫血的缺陷不未于HBB或β珠蛋白基因簇。在那些β地中海贫血特征与其他特征伴随的病例，发现分子损伤发生在编码转录因子TFIIH基因(见于β地中海贫血特征伴着色性干皮病和tricothiodystrophy)或位于X连锁锁的转录因子GATA-1(X连锁血小板减少伴地中海贫血)(见GATA1-相关的X连锁血球减少症)[Viprakasit et al 2001, Freson et al 2002]。少数几个疾病与纯合性β地中海贫血有共同之处。
- 非常罕见的、所谓的显性地中海贫血症或地中海型血红蛋白病，会导致异常超不稳定的蛋白质产物。在任何具有中间型地中海贫血而父母双方血液血指标都正常的个体或在以常染色体显性遗传模式的中间型地中海贫血表型的家庭中，都应当怀疑存在超不稳定血红蛋白。HBB测序可以确定此项诊断。
- 由遗传决定的铁粒幼细胞贫血很容易得到鉴别诊断，因为在骨髓中可见环状的铁粒幼细胞，以及血清中红细胞原卟啉浓度的不同程度的升高。大多数的铁粒幼细胞贫血是与血红素生物合成途径的缺陷有关，特别是δ-氨基乙酰丙酸合成酶缺陷(参见X连锁铁粒幼细胞贫血和共济失调)。
- 先天性红细胞生成障碍性贫血并没有HbF升高，并有其他独特的特征，如红系前体细胞的多核性(见 C先天性红细胞生成障碍性贫血I型)。
- 少数获得性疾病伴高HbF(青少年慢性髓性白血病、再生性贫血)可能被误认为是β地中海贫血症，尽管它们具有非常典型的血液特征。
管理
初步诊断后评估
为了确定一个被诊断为β地中海贫血症患者的疾病和需求的程度，如果他们还没有完成的话，我们推荐以下的评估：
- 在诊断为β-地中海贫血症后的，第一步是区分中间型地中海贫血症的人（根据需要才输血）与重型地中海贫血症患者（他们需要规律的输血）。见确立诊断。
在决定谁要输血时，应将下列事项包括在调查中：
- 确证地中海贫血的诊断，和
- 随机两次相隔两周抽查，血红蛋白水平<7g/dl(排除所有其他因素，如感染)；或者，存在下列特征，不管血红蛋白的水平高低：
- 面部改变
- 生长缓慢
- 骨折
- 临床上显著的骨髓外造血
- 咨询临床遗传学家和/或遗传顾问是适当的。
对症治疗
重型地中海贫血症和中间型地中海贫血症的综合评价已由地中海国际联盟发表[Taher et al 2013, Cappellini et al 2014]。 可以在TIF网站上获取。
重型地中海贫血. 定期输血可以纠正贫血，抑制红细胞生成，抑制胃肠道对铁的吸收。在开始输血之前，绝对有必要进行乙肝疫苗接种和进行深入的红细胞抗原类型分析，包括Rh、Kell、Kidd和Duffy血型以及血清免疫球蛋白测定。血清免疫球蛋白测定检测患者是否有IgA缺乏症，因为他们准备输血之前需要特殊的血液准备(反复洗)。输血方案是特别设计的，通常每两到三周输血一次，维持Hb浓度为95-100 g/l。
中间型地中海贫血.对患有中间型地中海贫血症的患者进行治疗是纠正症状，主要手段是脾切除术和叶酸补充。
- 髓外造血的治疗是放射治疗、输血，或在某些情况下，采用羟基脲治疗(类似于镰形细胞贫血的治疗方案)。
羟基脲也能增加γ珠蛋白链，可能还有其他未确定的作用。 - 患有中间型地中海贫血症的个体可能会因胃肠道铁的吸收增加或偶尔的输血而发生铁过载；已经有证据表明，在10岁或以上的患者中，用去铁思诺进行螯合治疗是安全和有效的。当肝铁浓度≥5mg Fe/g干重或血清铁蛋白含量≥800ng/mL时，就需要进行螯合剂治疗（此为阈值上限，超过之后，发生严重的铁相关并发症的风险将增加） [Taher et al 2012]。
骨髓移植
- 用HLA型相同的同胞进行骨髓移植(BMT)，代表了传统的输血和螯合疗法的另一种选择。如果BMT非常成功，可以通过反复的静脉放血来减少铁过载，从而消除了对铁螯合的需求。
- BMT的结果与移植前的临床条件有关，特别是肝肿大、肝纤维化程度和铁积累量。在缺乏上述危险因素的儿童中，无病生存率高于90%。患有贝塔-地中海贫血的成年人由于疾病的晚期会增加移植相关毒性的风险，并且有两年的总体存活率80%和两年的无事件存活率76%的患者目前的治疗方案[Baronciani et al 2016]。
- 只在少数几个β地中海贫血症患者进行了由非亲属捐赠者提供的BMT。假若严格按HLA相容性的标准选择捐献者，且个体的铁负荷也有限，则BMT效果与捐献者是相容的同胞的结果相媲美 [La Nasa et al 2005, Gaziev et al 2013]。
- 严重急性抗宿主病（GVHD）可能发生在9%的个体身上，在那些HLA-匹配的同胞捐赠者中观察到的风险较低。
- 没有匹配的捐献者的患者也可能受益于单倍体相同的母亲给孩子的移植，其结果似乎令人鼓舞[Sodani et al 2011, Anurathapan et al 2016]。
脐带血移植. 来自亲属捐赠者的脐带血移植为成功治愈提供了很大可能，并且具有较低的移植物抗宿主病(GVHD)风险[Pinto & Roberts 2008]。对已经有了一个地中海贫血孩子的夫妇，在后续的妊娠中进行产前诊断时，对受累孩子与不受累胎儿之间的HLA兼容性进行产前鉴定，可以在分娩时收集胎盘血液，这也是脐带血移植治疗受累孩子的一种选项[Orofino et al 2003]。或者，当胎儿受累而前一个孩子正常，这对夫妇可能会决定继续妊娠，然后使用未受累孩子作为捐献者进行BMT。
一直在探索用无关个体的脐带血移植作为一种替代选择，为没有HLA匹配合适的无关成年供体的受累者提供治疗机会。然而，这一策略可能受到某些限制，由于需求的细胞剂量不足，因而原发性移植物失败率较高。一种更有潜力的策略是使用两个脐带血单位来满足预期的细胞剂量需求，就像在治疗恶性肿瘤的个体中所做的那样。 然而，这种方法发生急性GVHD风险可能较高，这也进一步增加了这一人群的发病率和死亡率。
由于这些原因，无关脐带血移植似乎不是一个治疗地中海贫血患者的理想策略[Ruggeri et al 2011]。但是，其他研究者发现这种途径的结果更让人喜欢。Jaing et al [2012]报道，在35个患有地中海贫血症的患者中，总的存活率为88%，而无地中海贫血症状个体的比例达到74%。
预防最初的临床表现
该病的主要表现是贫血，早期发现此症状可以及早进行适当的治疗和监测。
预防继发症
输血后铁过载
最常见的继发性并发症是输血后铁过载，可通过适当的铁螯合剂治疗来预防。
铁过载的评估
- 血清铁蛋白浓度. 在临床实践中，通过对血清铁蛋白浓度的常规测定，对螯合剂的有效性进行监测。然而，血清铁蛋白浓度并不总是评估铁负荷可靠的依据，因为它受到其他因素的影响，其中最重要的是肝损伤程度。
- 肝脏活检Liver biopsy. 从活检的肝活组织检测肝铁浓度，结果显示其与机体总铁积累高度相关，是肝铁负荷评估的黄金标准。然而(1)肝活组织检查是一种侵入性的技术，涉及到并发症的可能性(尽管很低)；(2)肝铁含量受肝纤维化的影响，肝纤维化常发生在铁过载和HCV感染的个人；(3)肝脏不均匀的铁分布可能导致假阴性结果[Clark et al 2003]
- 生物磁感计（Magnetic biosusceptometry，SQUID）, 这是一种可靠的肝铁浓度测量方法，是另一种选择[Fischer et al 2003]。然而，磁感计技术目前只在世界范围内的有限数量的中心使用。
- 核磁共振技术（MRI技术）通常用于评估肝脏和心脏的铁负荷[Pennell 2005, Wood 2008]。T2和T2*参数已被确认来确定肝铁浓度。心脏T2*是可重复的，适用于不同的扫描仪，它与心脏功能相关，与组织铁浓度有关[Pennell 2005, Wood 2008]。T2*在监测患有铁质沉着心肌病的患者的临床效用已被证实。在一项研究中,12个输血依赖的患者的心脏，无论是死亡后或终末期心力衰竭后移植的，进行了心血管磁共振R2 *(T2 *的倒数)测量。组织铁的浓度是用电感耦合等离子体原子发射光谱法测量的，为心血管磁共振R2*和心肌铁的浓度提供了校正，并详细描述了发生铁过载的整个心脏的铁分布情况[Carpenter et al 2011]。
- 去铁胺B（Desferrioxamine B，DFO)）. 第一个引进的螯合剂是DFO，由一种便携式泵连续12小时进行皮下输注，每周进行5-7天。推荐的剂量取决于患者年龄和血清铁蛋白浓度。儿童从每天20-30mg/kg开始，在5-6岁之后，每天增加到40mg/kg。成人最大剂量为每天50mg/kg。如果血清铁蛋白浓度低，则可以降低剂量。通过维持总体铁贮备在关键值以下(即：肝铁浓度低于7mg/g干重肝组织)，DFB治疗可以防止铁负荷的继发效应，使发病率和死亡率的进一步下降 [Borgna-Pignatti et al 2004]。
- 抗坏血酸盐饱和剂量（每日不超过100-150 mg）在服用DFO后，增加了铁的廓清量。
- DFO螯合治疗的副作用中，更为常见的是出现相对较低的铁负担，包括对眼和听觉毒性、生长发育迟缓，以及极少情况下发生的肾损害和间质性肺炎。使用DFO还增加了对耶尔森菌（Yersinia ）感染的易感性。DFO螯合治疗的主要缺陷是由于药物的使用后的并发症而导致的低依从性。
- 去铁酮（Deferiprone）(L-1), 一种双齿的口服螯合剂，剂量为75-100mg/kg/day。去铁酮治疗的主要副作用包括，关节病变、胃肠症状，最重要的是，嗜中性白血球减少症和粒细胞缺乏症[Galanello & Campus 2009]，需要密切监测。在接受治疗的患者中，去铁酮对肝铁浓度的影响因人而异。然而，独立研究的结果表明，相比于DFO治疗，去铁酮对心保护作用更强：接受去铁酮治疗的患者有更好的心肌MRI图像，发展为心脏疾病(或已存在的发生恶化)的可能性更小[Anderson et al 2002, Piga et al 2003]。这些回顾性的观察已经在一项前瞻性研究中得到证实[Pennell et al 2006]。
- 去铁思诺（Deferasirox，DFX）被开发为一种每日口服一次单一治疗方法，用于治疗输血所致的铁过载。它对成人和儿童都有效，并且有一个明确的安全性记录，在临床上可以通过适当的监测来控制。最常见的与治疗相关的不良事件是胃肠道疾病、皮疹，以及血清肌酐浓度的非渐进式轻度增加[Cappellini 2008]。在上市后，已经有关于肾衰、肝衰竭、血球减少和胃肠道出血的病例报告。如果给予适当剂量，在肝脏铁浓度值基线的整个范围内，对去铁思诺有良好的反应。预期的数据显示了去铁思诺治疗在改善心肌T2*和维持正常左心室射血分数方面的疗效[Pennell et al 2012, Pennell et al 2014]。对有心力衰竭症状或低左心室射血分数的受累个体正式试验中，尚未进行去铁思诺药效的评估。
- 联合疗法.联合使用去铁胺和去铁酮的螯合策略在有严重铁负荷的个体中是有效的。回顾、前瞻性和随机临床研究表明，联合使用铁螯合和低铁氧胺能迅速减少心肌铁血病，改善心脏和内分泌功能，降低肝铁和血清铁蛋白浓度，降低心脏死亡率，提高生存率；毒性是可控的[Tanner et al 2007, Galanello et al 2010].
联合使用两种口服螯合剂去贴思诺和去铁酮的治疗方案的初步研究似乎是令人鼓舞的[Berdoukas et al 2010, Farmaki et al 2011, Voskaridou et al 2011, Elalfy et al 2015]。
心脏疾患
由于在决定对β地中海贫血患者的预后方面的重要作用，特别关注了早期诊断和治疗心脏病。应用MRI技术对心肌铁心病进行评估、心功能的监测，加之以强化铁螯合治疗，可以产生良好的长期预后。 [Wood 2008, Kirk et al 2009, Chouliaras et al 2011].
骨质酥松
骨质疏松症是成人重型地中海贫血或中间型地中海贫血症患者的常见并发症[Voskaridou & Terpos 2008]。它的起源是多因素的，很难管理。治疗包括适当的激素替代、有效的输血和铁螯合治疗方案、服用钙和维生素D，以及规律的体育活动。有足够的证据支持使用二磷酸盐治疗地中海贫血相关的骨质疏松(以防止骨质流失和提高骨密度)。进一步研究是必要的，以确立患者抗骨折功效和长期安全性[Giusti 2014]。 只在一项单独的研究中，逐一评估了狄诺塞麦和雷尼酸锶，而对合成代谢因子的影响还没有数据[Chavassieux et al 2014, Yassin et al 2014]。然而，由于重型地中海贫血症的起因是多因素的，而且一些潜在的致病机制还不清楚，因此需要进一步的研究，设计最佳的治疗措施[Skordis & Toumba 2011]。
监测
地中海贫血国际联合会（Thalassemia International Federation）提供了一个重型地中海贫血症的临床和实验室评估的一般时间表 [Cappellini et al 2014]。 可以在TIF网站查到。
对于重型地中海贫血症患者，随访监测输血治疗和螯合治疗的效果，以及他们的副作用包括以下内容
：
- 由熟悉受累者和这个疾病的医生每月体检一
- 每三个月：肝功能测试的评估(ALT的血清浓度)，血清铁素蛋白浓度的测定，以及生长发育的评估(在儿童时期)
- 每年一次
- 眼科和听力检查
- 全面的心脏评估，以及对甲状腺、内分泌胰腺、甲状旁腺、肾上腺和垂体功能的评估
- 肝脏超声波检查、对丙肝感染的成人进行血清甲胎蛋白浓度测定和铁过载评估，以便早期检出肝癌
- 骨密度测定法对成人骨质疏松的评估
- 肝脏和心肌MRI
- 常规胆囊超声检查，早期发现胆石症 [Origa et al 2009], 尤其是在具有Gilbert综合征基因型的患者(即，在UGT1A基因启动子中出现(TA)7/(TA)7基序
- 在用去贴思诺治疗的患者：在接受治疗前，监测血清肌酐、肌酐清除率和/或血浆中抑制素C水平，在开始治疗的第一个月或修改治疗方案的第一个月，每周进行一次；以后，每月进行一次。在治疗前检查肝功能，治疗开始第一个月的每两周检测一次，以后每月检测一次。
- 每周对患者的中性粒细胞计数进行监测，以及服用去铁酮的患者出现感染进行监测。
避免药物/环境因素
以下情况必须避免：
- 酒精的摄入，在患有肝病的个体中酒精与铁引起的肝损伤有协同作用
- 含铁制品
亲属的风险评估
应该尽早评估先证者的兄弟姐妹的风险。贫血是主要β-地中海贫血最早表现，早期发现可以及时、适当地治疗和监测。
评估包括：
- 如果家族中的致病变异未知，可以用血液学测试看用来澄清高危同胞的疾病状况。
孕期管理
如果有一个多学科的团队，怀孕是可能的，并且是安全的，并且患有β地中海贫血症的妇女通常有一个中意的结果。因此，越来越多的重型地中海贫血症患者和中间型地中海贫血症患者可能会有孩子。性腺机能减退是重型地中海贫血症的常见症状，但性腺功能通常完好无损，在受到严密监控的刺激疗法之后，生殖能力通常可恢复。
尽管需要更大更详细的研究，但某些并发症的风险增加还不能排除。例如，中间型地中海贫血症的妇女，她们以前从未接受过输血或只接受过少量的血液，据报道，如果在怀孕期间需要输血，就有可能出现严重的同种免疫性贫血。[Origa et al 2010].
研究中的治疗手段
新的螯合剂策略.作为非输血的β地中海贫血症动物模型， Hbb（th3/+）小鼠的几项研究表明，使用微肝铁素（小分子药物样的肝铁素），可以改善无效的红细胞生成素、贫血和铁过载，无论是单独用于预防或作为放血或螯合剂的辅助治疗 [Ramos et al 2012, Casu et al 2016]。第一次临床试验有望很快进行。
在地中海贫血患者中，羟基脲的治疗效果还不清楚。羟脲类药物用于中间型地中海贫血患者，以减少髓外肿块、增加血红蛋白水平，在某些情况下，还可以改善腿部溃疡[Levin & Koren 2011]。羟基脲通过修饰缺陷的血红蛋白合成和减弱血小板增多症来防止溶血和超凝状态。一项回顾性研究发现，在50名中间型地中海贫血患者中，使用羟基脲类药物治疗7年，没有出现肺动脉高压[Karimi et al 2009, Taher et al 2010]。已有报道，在有输血依赖的患者获得良好的应答，与β珠蛋白基因簇的特别多态性（即：γG基因 -158C>T）相关 [Bradai et al 2003, Yavarian et al 2004]。然而，需要受控制的和随机的研究来证明在地中海贫血症的治疗中羟基脲的作用。
红细胞生成的调节物,例如TGF-β样分子或JAK2抑制剂，可能很快就会有对地中海贫血症和相关疾病的治疗革命化改变。
- 活性因子是TGF-β家族信号的成员，是人类血生成的关键调节者，调节各种细胞反应，如增殖、分化、迁移和细胞凋亡。由TGF-β超级家族的某些成员诱导的一种被修饰的活素II型受体抑制信号，促进了分化晚期的红细胞的成熟。在地中海贫血模型小鼠(Hbbth1/th1)中，它改善了血液参数以及由红细胞增生导致的伴发疾病[Dussiot et al 2014, Suragani et al 2014]。进行当中的临床研究正在评估它们在降低重型地中海贫血的输血负担方面的作用，并提高了中间型地中海患者的血红蛋白浓度。
- 发现JAK2在无效红细胞造血的进展和恶化中起着重要作用，这表明抑制JAK2活性的药物可以缓解无效的红细胞生成和逆转脾肿大。事实上，在临床前研究中已经证实，JAK2抑制剂显著降低了脾大小并调节了无效的红细胞生成[Breda & Rivella 2014]。一种JAK2抑制剂，卢索替尼（ruxoliolib），已经在第二阶段临床试验中被测试来限制应激性红细胞生成。
修正的可能性造血干细胞的分子缺陷的正常转移基因通过合适的向量或同源重组正在积极调查。在老鼠模型中最有希望的结果是用慢病毒载体获得的[Persons 2009].
一项针对地中海的临床试验已经在法国开始了，一个具有转依赖型的hbe/beta-地中海贫血症的个体在移植自体CD 34(+)细胞后表现出了一种治疗效果，这是一种带有贝塔-球蛋白的慢病毒载体的基因改良。[Kaiser 2009]. 在移植后的33个月里，基因改造细胞的水平从最初几个月的2%增加到11%。受的累的人最后一次输血是在6月6日,2008年,四年后移植(尽管有点乏力和接受的减少重复放血的铁过载)不需要输血。尽管大部分的治疗效果是由一个占主导地位的、有骨髓细胞的细胞克隆引起的，在这种情况下，综合载体会导致HMGA2(一种可能致癌的致癌基因)在红细胞中产生转录激活。这种相互作用似乎是良性的[Cavazzana-Calvo et al 2010].同一组最近还报道了对HbE/β-地中海贫血和纯合性β-地中海贫血患者用复制缺陷和自我失活携带工程改造的β-珠蛋白基因(βA-T87Q)慢病毒载体转导的自体CD34 + 细胞的移植，获得的初步数据非常令人鼓舞[Cavazzana et al 2014, Thompson et al 2014].检索 ClinicalTrials.gov 网站，以获得更多疾病的临床研究信息。
其他
有人尝试用父亲作为单倍型吻合的捐赠者进行在子宫移植，但一直没有成功。
遗传咨询
Genetic counseling is the process ofproviding individuals and families with information on the nature, inheritance,and implications of genetic disorders to help them make informed medical andpersonal decisions. The following section deals with genetic risk assessment andthe use of family history and genetic testing to clarify genetic status forfamily members. This section is not meant to address all personal, cultural, orethical issues that individuals may face or to substitute for consultation witha genetics professional. —ED.
遗传模式
β地中海贫血遗传方式为常染色体隐性遗传。
携带者检测
必须进行携带者 检测的个体是:
- 家庭成员
- 精卵捐献者
- 高风险族群的成员(见表 4)
血液学测试.携带者通常被称为轻型β-地中海贫血。携带者通常可以通过红细胞指数（表 1）的分析识别，红细胞的分析（表1）来识别，显示小细胞（低MCV）和每个红细胞才能的Hb的含量减少（低MCH）；通过Hb定量分析（表 2），显示HbA2的含量超过3.5%。
通过血液学测试进行携带者识别对于的陷阱：
- 与α-地中海贫血共遗传，可以使红细胞指数正常化。然而，在α/β双杂合子中，HbA2浓度仍停留在β-地中海贫血携带者的范围内，因此具有诊断价值。
- α地中海贫血症携带者与β地中海贫血症携带者的混淆，是由小细胞症和低色素引起的。然而，α地中海贫血症的携带者很容易通过正常的HbA2水平来区分（见α-地中海贫血）。
分子遗传学检测. 当血液学分析结果异常时，就需要进行HBB基因的分子遗传学检测以确定致病性变异。可能导致轻型疾病轻型和沉默型β-地中海贫血致病性变异的识别，从而可能改进对面临风险的夫妻的 遗传咨询询。
群体筛查
风险增加的个体.因为特定人群的HBB致病性变异携带者频率高，并且可进行遗传咨询和产前诊断，在地中海地区正在进行一些高危人群群体筛查[Cao et al 2002]。携带者检测依赖于血液学分析。当血液学分析表明个体的β-地中海贫血携带者状态，就可以对HBB进行分子遗传学检测确定致病性变异。如果夫妇双方都是HBB致病性变异，每个子女都有1/4的风险受累。通过遗传咨询和选择产前检查，这对夫妇可以只选择那些不受累胎儿继续妊娠到分娩。
与遗传咨询相关的事宜
为了进行早期诊断和治疗，关于高危亲属评估的信息见处置、亲属风险评估 部分。在《预防地中海贫血和其他血红蛋白病》一书的第一卷和第二卷对地中海贫血的预防问题进行了全面的概述[Old et al 2012, Old et al 2013]。参见处置、亲属风险评估，以获得为了早期诊断和治疗的目的二进行风险评估方面的问题。
家庭计划
- 确定遗传风险、澄清的携带者状态和讨论可能的产前检测的最佳时间是在怀孕之前。
DNA库就是保存DNA (通常是从白细胞中提取的) ，为了将来可能的使用。因为有可能在未来，我们的测试方法、对基因、等位变异和疾病的理解将得到改善，应该考虑将受累个体的DNA建库保存。
产前检测
高风险妊娠
- 植入前遗传诊断也可以是一种选择，如果这些家庭的两个HBB 致病性变异已经明确。
- 分析母亲外周血中的胎儿细胞. 通过对母体血液中胎儿细胞的分析，进行了产前诊断正在研究中[Kolialexi et al 2007]。然而，在母体循环血中胎儿有核红细胞的数目较少，这限制了这种方法的实用性[Traeger-Synodinos et al 2011]。
- 母血浆中胎儿DNA分析检测父源致病性变异可以在产前排除 纯合性 β地中海贫血。次检测方法正在研究中并取得了较好的预期结果[Tungwiwat et al 2007, Lun et al 2008, Hahn et al 2011, Lam et al 2012, Phylipsen et al 2012, Xiong et al 2015]。
风险不确定的妊娠. 风险不确定的妊娠包括：
- 母亲是一个已知的杂合子，父亲是未知的或无法检测，尤其是父亲来自于危险人群。
无论在何种情况下，选择产前测试应该通过正规的遗传咨询进行讨论。风险不确定妊娠的产前测试策略是分析的胎儿DNA，检测HBB 基因已知致病性变异，DNA是通过羊膜穿刺术或绒毛取样获得的细胞提取，羊膜腔穿刺通常在妊娠大约15~18周进行，而取绒毛取样(CVS)在大约妊娠十到十二周时。如果存在已知的HBB致病变异，则应进行珠蛋白链合成分析，约在妊娠18至21周时经皮脐血取样（PUBS）获取胎儿血液样本。
资源
GeneReviews的人员选择了下列疾病特异的和/或涵盖支持组织和/或注册中心，以使这些疾病的或者和他们的家庭受益。GeneReview对由其他组织提供的信息不负责。关于筛选标准的信息，请点击这里。
- 库利氏贫血基金（Cooley's Anemia Foundation）330 Seventh Avenue#900New York NY 10001电话: 800-522-7222 (toll-free)传真: 212-279-5999电邮: info@cooleyanemia.org
- My46性状简况（My46 Trait Profile）
- NCBI基因和疾病（NCBI Genes and Disease）
- 地中海贫血国际联合会(Thalassaemia International Federation，TIF)PO Box 28807Nicosia 2083Cyprus电话: +357 22 319129传真: +357 22 314552电邮: thalassaemia@cytanet.com.cy
- 国家血红蛋白病注册（National Haemoglobinopathy Registry）MDSAS NHR Administrator5 Union StreetCity View HouseManchester M12 4JDUnited Kingdom电话: 0161 277 7917电邮: support@mdsas.com
分子遗传学s
分子遗传学和OMIM表中的信息可能与GeneReview的其他章节不同：表可能包含更多的最新信息。 -ED.
表 A.
β-地中海贫血：基因和数据库
| 基因 | 染色体座位 | 蛋白 | 基因座特异的数据库 | HGMD | ClinVar |
|---|---|---|---|---|---|
| HBB | 11p15-.4 | 血红蛋白β亚单位 | HBB @ LOVD HbVar: 一个人类血红蛋白变异体和地中海贫血的数据库(HBB) | HBB | HBB |
表 B.
β地中海贫血的OMIM条目(View All in OMIM)
基因结构.HBB, 长1.6 kb, 包含3个外显子和5'、3'不翻译区域. HBB 由临近的5'启动子调控, 它包含TATA、CAAT和重复的CACCC盒, 还有一个上游的调控元件，位点控制区( locus control region，LCR). 许多转录因子调节HBB的功能，其中最重要的是红系Kruppel类因子（erythroid Kruppel-like factor，EKLF），它与近端CACCC盒子结合在一起，它的敲除小鼠出现地中海式的临床图像。HBB 包含在HBB基因簇内, 基因簇还包括下列编码基因：δ珠蛋白链（HBD）、Aγ（HBG1）和Gγ（HBG2）和HBB假基因（HBBP1）。有关基因的详细的总结和蛋白质的信息，参见表A。
基因.
致病性变异. 差不多有300种β-地中海贫血等位基因被确认 (globin.cse.psu.edu). 绝大多数是错义、无义或者是移码变异。罕见由于基因大范围的基因缺失导致的β地中海贫血。各类致病变异是：
- β+-地中海贫血等位基因(有残余β珠蛋白链生成) 是由于启动区域的致病性变异（CACCC 或TATA盒）、多聚A信号或t5'或3' 不翻译区或 剪接异常所致。
- β-地中海贫血还可能由于 LCR缺失 而HBB 本身完整无损 [Joly et al 2011]。
- 极少情况下，致病性变异位于β珠蛋白基因之外(TFIIH和GATA-1)。
特定人群的致病变异是常见的（见表4），其中有4到10个变种常常是主要的HBB致病变异。
注: 在γ-δ-β地中海贫血和由LCR缺失β-地中海贫血成年携带者（小细胞性、低色素性贫血，HbA2水平正常），他们的表现型可能被误认为是α-地中海贫血的特征。
表 4.
HBB 致病性变异选载
| DNA核苷酸改变 1 (别名 2) | 预测蛋白改变 1 （别名 2） | 风险群体 | 检测率 | 参考序列 |
|---|---|---|---|---|
| c.-136C>G (-87C>G) | -- | 地中海地区 | 91%-95% | NM_000518-.4 |
| c.92+1G>A (IVS1-1G>A) | -- | |||
| c.92+6T>C (IVS1-6T>C) | -- | |||
| c.93-21G>A (IVS1-110G>A) | -- | |||
| c.118C>T (cd39C>T) | p.Gln39Ter | |||
| c.316-106C>G (IVS2-745C>G) | -- | |||
| c.25_26delAA (cd8-AA) | p.Lys8ValfsTer13 | 中亚 | ||
| c.27_28insG (cd8/9+G) | p.Ser9ValfsTer13 | |||
| c.92+5G>C (IVS1-5G>C) | -- | |||
| c.118C>T (cd39C>T) | p.Gln39Ter | |||
| c.135delC (cd44-C) | p.Phe45LeufsTer15 | |||
| c.315+1G>A (IVS2-1G>A) | -- | |||
| c.-78A>G (-28A>G) | -- | 泰国 | ||
| c.52A>T (17A>T) | p.Lys17Ter | |||
| c.59A>G (19A>G) | p.Asn19Ser (Hb Malay) | |||
| c.92+5G>C (IVS1-5G>C) | -- | |||
| c.124_127delTTCT (41/42-TTCT) | p.Phe42LeufsTer17 | |||
| c.316-197C>T (IVS2-654C>T) | -- | |||
| c.-78A>G (-28A>G) | -- | 中国人 | ||
| c.52A>T (17A>T) | p.Lys17Ter | |||
| c.124_127delTTCT (41/42-TTCT) | p.Phe42LeufsTer17 | |||
| c.316-197C>T (IVS2-654C>T) | -- | |||
| c.-138C>T (-88C>T) | -- | 非洲/非裔美洲人 | 75%-80% | |
| c.-79A>G (-29A>G) | -- | |||
| c.92+5G>C (IVS1-5G>T) | -- | |||
| c.75T>A (cd24T>A) | p.Gly24Gly | |||
| c.316-2A>G (IVS11-849A>G) | -- | |||
| c.316-2A>C (IVS11-849A>C) | -- |
关于变型分类的说明：表格中列出的变异是由作者提供的。GeneReviews工作人员还没有独立地验证变量的分类。
关于命名法的说明：GeneReviews遵循人类基因组变异协会（Human Genome Variation Society）的标准命名惯例 (varnomen-.hgvs.org). 关于命名法的解释，参见 Quick Reference。
2.不符合当前命名约定的变异体名称
沉默变异，表现为正常的血液学指标，只定义了α/β珠蛋白链的合成比率轻度不平衡，是由远端CACCC盒、5'不平衡区、多聚腺苷酸化信号和一些剪接缺陷突变导致 (参见 表 5)。
表 5.
导致轻型和沉默型β地中海贫血的HBB 致病性变异
| 变异类型好位置 | 别名 1 | 标准命名约定 2 | ||
|---|---|---|---|---|
| 轻型 β+ | 沉默 | DNA核苷酸改变 (预测蛋白质改变) | ||
| 近端CACC盒中的突变体 | -90 C>T -88 C>T -88 C>A -87 C>T -87 C>G -87 C>A -86 C>T -86 C>G | c.-140C>T c.-138C>T c.-138C>A c.-137C>T c.-137C>G c.-137C>A c.-136C>T c.-136C>G | ||
| -101 C>T -92 C>T | c.-151C>T c.-142C>T | |||
| TATA盒 | -31 A>G -30 T>A -29 A>G | c.-81A>G c.-80T>A c.-79A>G | ||
| 5'UTR | +22 G>A +10 -T +33 C>G | c.-29G>A c.-41de>T c.-18C>G | ||
| +1' A>C | c.-50A>C | |||
| 选择性剪接 | cd19 A>C (Hb Malay) cd24 T>A | c.56A>G (p.Asn19Ser) 3 c.72T>A (p.Gly24Gly) 3 | ||
| cd27 G>T (HbKnossos) | c.82G>T (p.Ala27Ser) 3 | |||
| 共识剪接 | IVS1-6 T>C | c.91+6T>C | ||
| 内含子 | IVS2-844 C>G | c.316-7C>G | ||
| 3'UTR | +6 C>G | c.*6C>G | ||
| 多聚A 位点 | AACAAA AATGAA | c.*110T>C c.*111A>G | ||
| AATAAG | c.*113A>G | |||
| 轻型 βº | Frameshi移码突变t | cd6-A cd8-AA | c.17delA (p.Glu6GlyfsTer12) 3 c.25_26delAA(p.Lys8ValfsTer13) 3 | |
关于变型分类的说明：表格中列出的变量是由作者提供的。GeneReviews工作人员还没有独立地验证变量的分类。
关于命名法的说明：一般观点遵循人类基因组变异委员会的标准命名惯例(varnomen-.hgvs.org).关于命名法的解释参见 Quick Reference
1.常用的非标准变异名称(globin-.cse.psu.edu)
2.参考序列是NM_000518 (www-.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank).
3.DNA核苷酸的改变指定遵循当前的命名规则。然而，由于开始的甲硫氨酸并不是成熟的β珠蛋白的一部分，长期存在的编号氨基酸的惯例是从下一个氨基酸（Val）开始。为了与文献和珠蛋白基因服务器（Globin-.cse.psu.edu）保持一致，这个表中的氨基酸编号遵循该约定。
更多的信息，参见表 A.
正常基因产物.HBB 编码. Th珠蛋白β亚单位。异源二聚蛋白HbA由两个α珠蛋白链和两个Bata珠蛋白链组成。
异常基因产物. βº地中海贫血是由于缺乏珠蛋白链而造成的。在β+地中海贫血，珠蛋白β链的合成降低至不同的程度，但是珠蛋白链的序列正常。
文献
参考文献
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Suggested Reading
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章节注释
作者
Antonio Cao, MD (1929-2012）
安东尼奥曹博士, 是卡利亚里大学（Cagliari University，意大利）的儿科教授，是世界著名的儿科和遗传学领域的专家。他最为人所知的是他在理解、诊断、预防和治疗地中海贫血方面的领导作用。在其他荣誉中，他获得了美国人类遗传学协会（1993年）的艾伦奖，以及在斯德哥尔摩的卡罗林斯卡学院（2000年）颁发的儿科医学进步奖。曹教授对科学和新发现充满热情，在他的研究中，直觉、要求和极具创新性;我们在这个领域的所有人 –和我们的病人–对他的工作深感感激，他的灵感将在未来的岁月里继续指引我们。 — Renzo Galanello, MD
Renzo Galanello, MD (1948-2013)
Renzo Galanello，医学博士，卡利亚里大学（意大利）的儿科教授，在国际上被公认为地中海贫血领域的专家，他为此贡献了数百篇论文。在撒丁尼亚的地中海贫血项目中，他是他的导师安东尼奥曹教授的得力助手。他定义的理论标准、流程图和作为产前诊断产前诊断前提的地中海贫血携带者筛查发挥了实际驱动作用。筛查的有效性与改进的产前诊断方法密切相关，导致了撒丁尼亚几乎消灭了地中海贫血症，建立了一种疾病控制模式，在世界各地的许多其他国家都采用了这种模式。 最近，他是新型口服螯合器临床验证和心脏铁过载诊断评估的主要科学家之一。加拉内洛博士是国家和国际科学协会和血液学杂志编辑委员会的成员，同时也是地中海贫血国际联合会的科学顾问，以下的纪念词表达了他的朋友和同事们的悲伤情绪：“加拉内洛教授，你将会被深深地怀念，但事实上，作为一名医生，你所留下的一切，永远不会被遗忘，将会留在书中，在文学中，在我们的头脑中，但在我们心中非常重要。”
作者历史
Antonio Cao, MD; Consiglio Nazionale delle Ricerche (2000-2012)
Renzo Galanello, MD; Ospedale Regionale Microcitemie (2000-2013)
Raffaella Origa, MD (2013-present)
修订历史
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- 24 January 2013 (me) Comprehensive update posted live
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