临床特征.

15q重复综合征及其相关疾病(dup15q)是指母源性15号染色体15q11.2-q13.1的Prader-Willi/Angelman关键区域 (PWACR)表现为至少一个额外拷贝。而该额外拷贝大部分情况下通常由以下两种机制之一产生:

• 母源性15q11.2-q13.1等臂双着丝粒额外染色体–idic(15)–通常包含两个15q11.2-q13.1额外拷贝，导致15q11.2-q13.1四体(约80%的病例);
• 母源性15q11.2-q13.1间隙重复，通常在15号染色体上包含一个15q11.2-q13.1额外拷贝, 导致15q11.2-q13.1三体(约20%的病例)。

Dup15q的临床表现主要为肌张力衰退和运动迟缓、智力障碍、孤独症谱系障碍(ASD)及癫痫如婴儿痉挛症。较罕见的是，该病可能与精神病或不明原因的猝死有关。携带母源性idic(15)的患者其表型通常比仅发生间隙重复的受累的个体更严重。

诊断/检测.

母源性的PWACR（即15号染色体15q11.2-q13.1约5Mb大小的区域）至少检测到一个额外拷贝。

疾病诊疗.

对症治疗: 建议多学科小组对婴儿的运动和言语发育进行评估，并随后协助推荐适当的指导性方案。支持性护理方法包括:物理职能治疗、辅助沟通、行为疗法(如应用行为分析疗法）、行为表现的精神药物治疗及癫痫发作的标准管理。

监测: 定期的: 神经发育性和/或发育性/行为方面的评估，对癫痫的发作和/或癫痫类型变化进行监测。

避免的药物和情况: 癫痫的诱因(如睡眠剥夺、压力)及不按照药物治疗。

亲属风险性评估:考虑对先证者(已明确为母源性15q11.2-q13.1间隙重复高风险)的同胞进行遗传检测，以便及时对这些携带者进行多学科小组评估。

遗传咨询.

dup15q由以下两种情况导致:

• 截止目前，在所有受累的个体中凡携带额外的母源性idic(15)的患者均为新发; 因此, 先证者的同胞患病风险较低，但由于存在母源胚系嵌合的可能，推测其同胞患病风险比一般人群略高;
• 而母源性15q11.2-q13.1间隙重复的先证者，约85%为新发，15%遗传自母亲。若母亲15q也为间隙重复，则其后代遗传这一重复的概率为50%。

产前检测或植入前遗传诊断利用染色体芯片 (CMA) 检测dup15q;然而, 即使有生育dup15q后代的妊娠风险，产前筛查结果也不能可靠地预测患者表型的严重性。

提示性表现

具有以下表型的患者应怀疑为15q重复综合征及其相关疾病(dup15q):

• 婴幼儿时期轻微到重度的肌张力衰退及运动障碍
• 发育迟缓，主要表现为智力障碍(ID)和/或语言发育迟缓
• 孤独症谱系障碍(ASD)
• 癫痫, 尤其是婴儿痉挛

以下症状同样在dup15q中常见:

• 轻度到中度变形的特征包括朝天鼻、内眦赘皮以及向下倾斜的睑裂[Battaglia et al 1997, Wolpert et al 2000, Orrico et al 2009, Hogart et al 2010, Urraca et al 2013]
• 行为异常包括过度活跃、焦虑或情绪不稳[Battaglia et al 1997, Wolpert et al 2000, Piard et al 2010, Al Ageeli et al 2014]

建立诊断

15q重复综合征及其相关疾病(dup15q)的诊断建立在检测到母源性Prader-Willi/Angelman 关键区域 (PWACR)至少一个额外的拷贝，即在染色体 15q11.2-q13.1片段上约为5Mb大小的重复。

15q近端区域包括5个片段性重复或低拷贝重复区域(称为断裂点[BPs])，这些区域导致基因组的重排易感性增加[Hogart et al 2010]。这5个区域分别定义为BP1、BP2、BP3、BP4、BP5。而PWACR关键区域位于BP2和BP3之间 (图1) ，并总是包含在15q间隙重复或idic(15)中。PWACR是具有印记的:即该区域母源性的拷贝数增加会导致dup15q(本GeneReview的主题)，而父源性拷贝数增加通常与更多可变且不同的神经发育表型有关(见遗传上相关疾病疾病) [Cook et al 1997, Urraca et al 2013]。

图 1

A. 正常的父母双方15q染色体示意图 B. & C.dup15q最常见的产生机制: — B. 15q11.2-13.1间隙重复 — C. 等臂双着丝粒额外染色体，导致15q11.2-13.1三体。注意：淡蓝色标识断裂点(更多点击此处)

PWACR的额外拷贝通常由以下两种机制之一产生(图1):

• 母源性15q11.2-q13.1等臂双着丝粒额外染色体–idic(15)–通常包含两个15q11.2-q13.1额外拷贝,导致15q11.2-q13.1四体(约80%的病例 [Dup15q Alliance International Registry, 访问3-14-14])
  或
• 母源性15q11.2-q13.1间隙重复，通常在15号染色体上包含一个15q11.2-q13.1额外拷贝，导致15q11.2-q13.1三体(约20%病例[Dup15q Alliance International Registry, 访问3-14-14])

在本GeneReview中,dup15q指母源性15q11.2-q13.1区域至少发生一个额外拷贝，该区域覆盖PWACR，即基因组上23651570-28664979处(NCBI Build GRCh37/hg19, 详见此处)。重复片段的大小可能会有变化，目前最长为12Mb(详见此处)，但都必须覆盖能导致dup15q的PWACR区域。

尽管有些关键基因(如, ATP10A, CYFIP1, MAGEL2, NECDIN, SNRPN, UBE3A, snoRNAs, 及一些编码GABAA受体的基因)均位于这4.5到12Mb大小的重复片段上,但并未发现有单个基因–当发生重复时–能导致dup15q(详见该区域相关基因的分子遗传学)。

基因组检测方法(检测DNA序列上拷贝数变异)包括染色体芯片分析(CMA)或靶向重复分析。注: (1) 母源性15q11.2-q13.1间隙重复通常不能利用常规的染色体G显带技术或其他传统的细胞遗传的显带技术鉴别;然而，母源性idic(15)及覆盖了PWACR的更大片段的间隙重复(>5 Mb)可通过细胞遗传学发现。(2) 有报道idic(15)嵌合体其有丝分裂期存在一定程度的不稳定性[Wang et al 2008]，可能会影响表型以及用于诊断的基因组的检测方法的敏感性。

• CMA 利用寡核苷酸芯片或SNP芯片能够检测到先证者15q11.2-q13.1区域的拷贝数增加。检测片段大小的能力取决于所用的微阵列的类型和15q11.2-q13.1区域探针所覆盖的密度。CMA不能很好地区分idic(15)和15q11.2-q13.1间隙重复。
  注: (1) 大部分dup15q的患者通过CMA检测而被鉴定，以便能找到其发育迟缓、智力障碍或者孤独症谱系障碍的原因。(2)但该重复是否为idic(15)和15q11.2-q13.1间隙重复、是否存在嵌合仍需要进一步的FISH或细胞遗传的研究。
• 靶向重复分析。FISH分析、定量PCR (qPCR)、多重连接依赖性探针扩增技术(MLPA)或其他靶向定量方法均可以对已确定携带15q11.2-q13.1复发性重复片段的先证者其家庭成员进行检测。 
  注意: (1)对于已在该区域有探针涵盖的CMA平台检测但未检测到15q11.2-q13.1复发性重复的个体，靶向重复检测分析方法并不适用。(2)利用靶向检测方法不能常规地检测微重复的片段大小。

15q11.2-q13.1重复片段的遗传来源可以用以下方法检测:

• 基因分型或甲基化分析, 包括基于PCR的甲基化分析[Zielinski et al 1988, Urraca et al 2010]
• 在父母样本中验证15q11.2-q13.1间隙重复

亲属风险评估.FISH、qPCR或其他靶向重复定量分析方法可用来检测先证者家庭中15q11.2-q13.1高危风险的亲属。

• 母源性15q11.2-q13.1等臂双着丝粒额外染色体–idic(15).家族聚集性发生的病例目前还未报道。父母双亲的检测并非常规性方法，但可以根据具体情况来考虑(详见遗传咨询)。
• 母源性15q11.2-q13.1间隙重复.父母双亲的检测可以提示这些重复片段可能遗传自母亲，而母亲也可能携带一个父源性的新发或遗传性的重复(详见遗传咨询)。

临床描述

15q重复综合征及其相关疾病(dup15q) 临床特征为肌张力衰退及运动迟缓、智力障碍、孤独症谱系障碍(ASD)、癫痫如婴儿痉挛症。该病的临床特征在母源性间隙重复和母源性等臂双着丝粒额外染色体idic(15)的患者中有很大不同(表2)。后者的表型往往比前者表型 受累的更为严重。然而，即使在同一类遗传机制中，剂量增加的个体，其表型严重性也会随之发生变化。一些表型如ASD，在母源性idic(15)患者或大于5Mb（覆盖PWACR关键区域）的间隙重复的个体中，更为常见[Hogart et al 2010]。

肌张力及运动技能.在dup15q新生儿和婴儿中，肌张力衰退与喂养困难和粗大运动发育迟缓有关[Depienne et al 2009, Hogart et al 2010, Urraca et al 2013]。

尽管儿童时期肌张力衰退会影响运动发育，但大部分儿童在两岁到三岁以后能独立行走(而母源性15q11.2-q13.1间隙重复的患儿更早就能行走)[Dennis et al 2006, Depienne et al 2009, Orrico et al 2009, Hogart et al 2010, Piard et al 2010, Al Ageeli et al 2014]。

走路外八字和共济失调也很常见[Bundey et al 1994]。发育迟缓及持久的损伤、粗大运动迟缓会影响适应性的生活技能。且需将15q重复综合征患儿与非综合性的ASD患儿区分开[DiStefano et al 2016]。

全身发育迟缓及智力障碍.早期的全身发育迟缓几乎很普遍。这可以在5岁以后被诊断为智力障碍。大部分15q重复综合征的儿童及青少年其智商在中度至重度障碍之间; 然而，也会有可变性，母源性15q11.2-q13.1间隙重复的个体其认知能力波动的范围更大。

语言发育尤其受到影响，普遍的发育情况在中度到严重迟缓不等[Grammatico et al 1994, Borgatti et al 2001, Hogart et al 2010]。有些患者表现出言语表达、代词颠倒和刻板的话语，而有些患者则可能缺乏功能性的语言[Battaglia et al 1997, Battaglia 2008]。

孤独症谱系障碍(ASD).大部分dup15q的儿童和青少年也符合ASD评估标准。与导致ASD的其他已知CNV相比，携带dup15q的个体患ASD的风险更大，比例约为42.6或更高[Malhotra & Sebat 2012, Moreno-De-Luca et al 2013]。ASD患者最主要的临床特征，尤其是社交障碍，可能会从儿童早期一直延续到晚期[Simon et al 2010]。

与非综合型ASD的患儿相比，dup15q/ASD的儿童表现出特定的不同的行为特征，如很保守的回应他人的微笑及面部表情–这些特征可能会影响对其行为干预[DiStefano et al 2016]。

癫痫.超过一半的dup15q个体患有癫痫，通常涉及到多种癫痫类型，如婴儿痉挛症、肌肉抽搐、强直痉挛、注意力不集中及病灶性癫痫[Conant et al 2014]。癫痫通常在6个月到9岁的之间开始发作[Battaglia 2008]。

dup15q是导致婴儿痉挛的最常见原因之一[Conant et al 2014]。dup15q引起的婴儿痉挛症通常会发展为Lennox Gastaut综合征及其他复杂的癫痫模式，并很难控制。多达40%的癫痫患者最初都是婴儿痉挛; 在这群个体中，约90%的人随后会发展为其他型癫痫。而dup15q患者可能仅仅表现出病灶性癫痫。dup15q

引起的顽固性癫痫可能会导致继发性副作用，如发育倒退。这种情况在超过一半的患者身上发生，他们经常出现不受控制的癫痫发作或癫痫状态[Battaglia et al 1997]。

在一项小型研究中，患有癫痫的儿童比未患癫痫的儿童具有更低的认知和适应性功能[DiStefano et al 2016]。

畸形特征.变形的畸形症状经常出现在dup15q患者中，如扁平的鼻梁及短翘鼻子、长人中、前倾的鼻孔、向下倾斜的眼睑、小颌畸形、低位耳、扁平枕、低额、高腭穹及厚嘴唇[Battaglia et al 1997, Borgatti et al 2001, Hogart et al 2010, Urraca et al 2013]。这些表型通常很微弱，可能在婴儿时期就被忽视。

精神错乱.尽管母源性idic(15)在精神病患者中已有报道[Bassett 2011, Ingason et al 2011, Costain et al 2013, Rees et al 2014], 但精神错乱在dup15q患者中并不是普遍的特征–这一发现可能反映了在认知功能低下及语言能力有限的个体中精神病的鉴别和诊断难度。例如，精神病在由于单亲二体性导致的Prader-Willi综合征中是一普遍的症状，同样也与母源性15q11.2-13.1间隙重复有关[Boer et al 2002, Vogels et al 2003, Bassett 2011]。这些个体相对dup15q患者来说，倾向于有更高的认知能力和语言能力。不同的是，由于dup15q更容易导致ASD表型，与情绪障碍有关的精神病可能被误诊为精神分裂症。

癫痫猝死症(SUDEP) 发生在一小部分dup15q患者中[Devinsky 2011, Wegiel et al 2012]。这种死亡通常在dup15q患者睡觉期间发生，大部分（但并非所有）在青少年及成年癫痫患者中发生。

SUDEP在其他一些涉及到神经发育疾病如严重的认知障碍和难治型癫痫中。其潜在的发病机制目前未可知。然而，现有的证据表明在大部分病例中，强直阵挛发作后伴随大脑功能的关闭及心跳呼吸的停止。SUDEP在9%的癫痫患者中有发生，但dup15q患者中SUDEP的发生率目前还不知道。

外显率

母源性idic(15)疾病的外显率是100%;表现度可能有差异。
 

母源性15q11.2-q13.1间隙重复尽管似乎外显率为完全外显，但有些个体也可能有一些轻微的表型或似乎不受影响，这也反映了可变的表现度而并非真正的外显率。

对于男女来说其外显率是一样的。

术语

以往用来描述15q重复综合征及其他相关疾病的术语:

• 15q11.2-q13.1重复综合征
• 15q重复综合征
• 15号染色体倒位重复(inv dup15)
• 15号染色体部分三体
• 15号等臂双着丝粒染色体综合征 [Idic(15)]
• 额外的15号标记染色体(SMC15)
• 部分15q四体

患病率

在ASD患者中，dup15q是最常见的细胞遗传的异常。

• dup15q在人群中的患病率还不明确，但可能高达1:5000[Kirov et al 2014]。
• 在考虑为发育问题(发育迟缓、智力障碍或孤独症谱系障碍ASD)或多种先天的异常的临床CMA检测中，dup15q的患病率为1:508[Moreno-De-Luca et al 2013]。
• 在ASD队列研究中, dup15q的患病率为1:253-1:522 [Depienne et al 2009, Malhotra & Sebat 2012, Moreno-De-Luca et al 2013]。
• 在智力障碍的队列研究中，dup15q的患病率为1:584[Malhotra & Sebat 2012]。

初次诊断后的评估

为了确定被诊断为15q重复综合征及其相关疾病（dup15q）个体的疾病严重程度，建议使用以下评估 :

• 全面的系统回顾
• 体格检查
• 评估与张力低下相关的喂养困难
• 神经系统检查，包括癫痫程度和EEG基线评估
• 咨询临床遗传学专家和/或遗传咨询师

对症治疗

建议多学科团队从婴儿早期开始评估运动和语言发育，并随后协助推荐适当的教育计划。支持性护理可包括以下内容 :

• 专业物理治疗
• 替代和辅助沟通
• 行为疗法（例如应用行为分析疗法）
• 精神药物治疗行为症状
• 癫痫的标准治疗规范包括药物、迷走神经刺激剂和 / 或生酮饮食 [Conant et al 2014]。 抗癫痫药物（AED）治疗因癫痫类型和严重程度而疗效不一。 目前缺乏有关 dup15q的AED治疗前瞻性或随机对照数据。 参见 Conant et al [2014] 发表的由父母报道的各种药物和治疗的有效性。

癫痫处理对预防继发性并发症很重要，包括（最严重的）脑损伤、发育退化和发作期间的猝死(SUDEP) [Devinsky 2011]。
 

与癫痫有关的死亡有半数并非由于 SUDEP，而是其他原因，包括癫痫持续状态、溺水、跌倒和意外。 这些许多可以预防。 例如，癫痫持续状态可使用急救药物来预防，如直肠用地西泮或鼻内用咪达唑仑来预防。 证据表明，癫痫发作的及时发现和基本护理（例如，患者体位改为侧卧而不是俯卧位置）可有助于防止 SUDEP [Ryvlin et al 2013]。 然而，预防性治疗是已知唯一最好的控制癫痫的方法 [Ryvlin et al 2011]。 虽然很多监测器可以帮助发现 SUDEP（例如手腕和床垫监测器），但并不能防止 [Devinsky 2011]。
 

看护人.  有关癫痫儿童的父母或看护人的非医疗干预措施和应对策略的相关信息，请查阅 Epilepsy & My Child Toolkit  (pdf)。

并发症的预防

需进行定期免疫接种的儿科护理。

监测

适当的监测如下:

• 定期进行神经发育和/或体格发育/行为评估
• 定期监测癫痫发作情况和/或癫痫发作类型的变化

应避免的药物／情况

应避免癫痫发作诱因（例如，睡眠不足、压力和不遵循药物治疗方案）。

亲属风险评估

先证者遗传母源性15q11.2-q13.1间隙重复，其同胞需考虑遗传基因检测，以便及时将有间隙重复的同胞立即转诊，进行发育评估和早期干预。
 

请参阅遗传咨询章节了解风险亲属相关检测的遗传咨询问题。

在研治疗

目前还没有针对 dup15q的临床试验。 然而，正在进行的有关Angelman综合征和自闭症障碍（ASD）治疗的工作可能会为 dup15q未来的治疗提供信息。
 

检索 ClinicalTrials.gov 可获取大量疾病和环境的临床研究信息。

遗传模式

Dup15q由于母源性15q11.2-q13.1等臂双着丝粒额外染色体– idic(15) –引起的，在已报道的所有先证者中都是新发 。
 

Dup15q由于母源性15q11.2-q13.1间隙重复的新发病例占85％，而遗传自母亲的比例为 15％。

家庭成员风险 – 母源性15q11.2-q13.1等臂双着丝粒额外染色体– Idic(15)

 先证者父母

• 已报道的 Idic(15) 所有先证者均为新发 。
• 父母的检测不是常规。然而，有一例报道由母亲遗传的该区域的额外部分三体 [Michelson et al 2011]，建议当母亲有临床症状（癫痫、ASD、精神分裂症或其他已报道症状）的，应及时考虑父母检测。

 先证者同胞. 鉴于已报道所有 idic(15)受累的个体为新发，同胞的患病风险很低。 然而，由于母体胚系嵌合的可能性，推定其风险略高于一般人群。
 

 先证者后代.  Idic(15)个体的生育风险暂不明确。
 

其他家族成员. 鉴于迄今报道的所有idic(15)病例都是新发 ，其他家族成员的风险被认为是低的。

家庭成员风险 – 母源性15q间隙重复

 先证者父母

• 迄今为止，已报道个体中母源性15q间隙重复的新发病例约占 85%，而遗传约占 15％。
• 如果先证者中发现母源性15q间隙重复 ，而其母亲白细胞 DNA 未被检出，最可能的解释为先证者是新发的15q间隙重复。
• 推荐通过基因组的检测评估母亲是否存在先证者的 15q间隙重复 。
   
  注意 : 如果先证者母亲的15q间隙重复遗传自她父亲（即先证者的外祖父），她将不表现 dup15q综合征。 相反，她可能没有受到影响，或表现为与父亲重复相关的特征–尽管与先证者表现不同– 但可能也有一些相似之处（参见遗传相关疾病）。

 先证者同胞

• 先证者同胞的风险取决于母亲的遗传情况：如果先证者的母亲携带 15q间隙重复 ，则每个同胞遗传该重复的风险为 50％。然而，这并不能可靠的预测个人表型的严重程度。
• 如果先证者母源性的15q间隙重复不能在母亲白细胞 DNA 中检出，则同胞的风险被认为是低的，因为先证者的15q间隙重复很可能是新发的。

 先证者后代. 15q间隙重复的患者其子代中每个孩子有 50％ 的机会遗传该重复片段。

• 如果先证者是女性，其子代遗传15q间隙重复的个体就有患病风险。
• 如果先证者是男性，其子代遗传 15q间隙重复的，则有父源性15q11.2-q13.1间隙重复的相关症状风险（参见 遗传相关疾病 ）。

其他家族成员. 其他家族成员的风险取决于先证者父母的基因情况：如果父母之一有15q间隙重复 ，他或她的家族成员也可能有该重复。

相关遗传咨询问题

参见管理, 风险亲属评估了解有关评估风险亲属早期诊断和治疗的信息。
 

家庭生育计划

• 确定遗传风险和讨论产前检测的最佳时间应在怀孕前进行。 同样，高危家庭成员确定基因情况的检测，最好在怀孕前进行。
• 应当向可能生育 dup15q孩子风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论后代的潜在风险和生育选择）。

DNA 库 是储存 DNA (通常从血白细胞中提取)以备将来可能使用。因为将来实验技术以及我们对基因、等位基因变异和疾病的认识可能会提高，所以应考虑储存受累的个体的DNA。

产前检测

母源性 idic(15).  鉴于到目前为止，所有报道的 idic(15) 病例都是新发，因此推测未来怀孕的风险很低。 然而，夫妻可能希望考虑产前检测或植入前遗传诊断，由于父母胚系嵌合的可能，导致风险可能略大于一般人群。
 

母源性15q间隙重复

• 明确15q间隙重复风险增加的妊娠 . 应用 CMA 进行产前检测或植入前遗传诊断 ，可以检测到先证者发现的15q间隙重复，当在以下情况时需要检测：
  • 母亲携带父源性或遗传性15q间隙重复 ;
  • 父母没有该重复但已生育一个携带15q间隙重复患儿。在这种情况下，父母胚系嵌合或其他遗传机制诱发的相关可能，导致的再发风险 约 <1%。
• 未明确 idic(15) 或15q间隙重复风险增加的妊娠 . 对于未明确 dup15q风险是否增加的妊娠，通过CMA可检测因15q间隙重复或idic(15) 而导致 15q11.2-q13.1 拷贝数的增加。 

注意 : 不管妊娠是否确定 dup15q风险增加，产前检测结果无法准确预测表型的严重程度 (参见 Clinical Description) 。
 

对于产前检测，医学专家和家庭内部之间可能存在不同的看法，尤其在该检测的目的是作为终止妊娠而不是早期诊断时。尽管大多数中心会考虑将产前检测作为夫妇决定的选择，讨论这些问题是恰当的。

分子遗传学发病机制

 PWACR以外的拷贝通常由两种机制之一产生  ( 图 1 ) :

• 母源性15q11.2-q13.1等臂双着丝粒额外染色体 - idic(15) - 通常包含两个15q11.2-q13.1额外拷贝, 导致15q11.2-q13.1四体(约占~80% 的病例[Dup15q Alliance International Registry, 访问 3-14-14])
  或者
• 母源性15q11.2-q13.1间隙重复通常在15号染色体包含一个15q11.2-q13.1额外拷贝, 导致15q11.2-q13.1三体 (约占~20% 的病例 [Dup15q Alliance International Registry, 访问 3-14-14])

15q近端包括五个片段重复或低拷贝重复区域 (称为断点[BPs]), 这导致基因组的重排易感性增加 [Robinson et al 1993, Robinson et al 1998, Christian et al 1999]。这五个区域称为BP1到BP5。Prader-Willi/Angelman 的关键区域( PWACR ) 位于BP2和BP3之间  ( 图 1 )，并且总是包含在间隙重复或idic(15)中，从而导致dup15q。重复片段从BP1到BP3称为 I 类重复；那些仅限于BP2到BP3称为 II 类重复。 PWACR是具有印记的 :  母源性拷贝数增加导致dup15q，而父源性增加通常与更多可变且不同的神经发育表型相关 [Cook et al 1997, Urraca et al 2013]。
 

母源性15q11.2-q13.1等臂双着丝粒– 或 idic(15)–通常认为是在减数分裂期间由U型交换产生的一条双卫星染色体 。Idic(15)通常包括15pter-q13.1两个镜像拷贝( 15号短臂, 着丝粒, 和 15q11.2-q13.1) [Roberts et al 2003]，有时也称为 inv dup(15)。对于不对称额外染色体，通常远端断点在真正等臂双着丝粒染色体两端的BP3 (近似位点 [hg19] 28800000) 和BP4以及BP5(近似位点 [hg19] 30700000 和 [hg19] 32500000) (Figure 2) [Hogart et al 2010]。Idic(15) 通常导致15q11.2-q13.1四体。

 图2.

不对称的dup15q，如下所示：A.15q11.2-13.1间隙三体；和 B. 15q11.2-13.1等臂双着丝粒三体 。注意：浅蓝色表示BP1到BP2，红色表示BP2到BP3 (PWACR)，绿色表示BP3到BP5。
 

通过两个不同断点区域 (即BP1到BP3) 之间的非等位同源重组(NAHR) ，导致间隙重复，dup15q的发生。母源性间隙重复的远端断点通常在BP3(近似位点 [hg19] 28812406), 而近端断点通常在BP1或BP2( 近似位点分别为 [hg19] 22964304 或 [hg19] 23966600 )。间隙重复通常导致15q11.2-q13.1三体。
 

这些主要机制的变化包括以下:

• 间隙15q11.2-q13.1三体，导致15q11.2-q13.1四体。该表型倾向于比母源性15q11.2-q13.1间隙重复更严重，并且更像母源性15q11.2-q13.1等臂双着丝粒额外染色体 [Ungaro et al 2001, Hogart et al 2010] (图 3)。
•  15q 等臂双着丝粒六体. 这种表型是严重的，包括严重的智力障碍，顽固性癫痫和更突出的变形的特征 (肌病性面容和低耳位) [Mann et al 2004] (图 3)。
• 不对称的等臂双着丝粒或间隙母源性三体，这通常导致15q11.2-q13.2四体和15q13.2-13.3三体。这些不对称的拷贝数变异在大约 10%-15%的等臂双着丝粒和间隙染色体中观察到[Dup15q Alliance International Registry, 访问 3-14-14] (图 2)。
• 15号环状染色体 . 很少见包括PWACR在内的额外环状染色体。这些通常是嵌合体，表明环状染色体不稳定的特性[Wang et al 2008]。

图 3.

不常见的dup15q拷贝数变异 A. 15q11.2-13.1间隙三体  B. 15q11.2-13.1额外六体，表现为两个等臂双着丝粒染色体  C.一个较大的等臂双着丝粒染色体 注意：淡蓝色表示BP1到BP2, (更多...)
 

该区域受关注的基因

• UBE3A, 与Angelman综合征密切相关的基因，被认为在dup15q中在导致智力障碍和自闭症特征起特殊作用[Glessner et al 2009, Greer et al 2010]. 在出生后神经元中，UBE3A 具有母源性特异性表达印记的，因此当个体具有母源性重复，其大脑具有高剂量表达。父源性15q11.2-q13.1重复与自闭症表型缺乏明确的一致性 [Cook et al 1997, Hogart et al 2010, Urraca et al 2013]。
• GABRB3, GABRA5, andGABRG3, 为编码 GABAA 受体亚基的基因，发现在dup15q中与癫痫发作关系密切 [Menold et al 2001, Samaco et al 2005, Hogart et al 2007]。在敲除这些基因的老鼠模型中，发展出包括癫痫发作的神经学问题 [DeLorey et al 1998, DeLorey et al 2008]。过度表达GABAA受体的转基因小鼠模型中癫痫发作迄今尚未表征 [Nakatani et al 2009]。
  GABRB3 由于该基因的单核苷酸多态性与自闭症相关 [Menold et al 2001]，并且在 ASD 个体的脑组织样本中表达减少[Samaco et al 2005, Hogart et al 2007]，GABRB3 可能与导致dup15q自闭症表型相关 [Conant et al 2014]。通过全基因组新发单碱基变异 研究，GABRB3 被认为在 15q11.2-q13.1 中唯一与 ASD 有密切相关性的基因 [Sanders et al 2015]。
• HERC2 是 E3泛素链接酶。具有双等位基因的HERC2 致病变异的个体，可能表现为智力障碍 [Puffenberger et al 2012] 或类似Angelman综合征样的严重神经发育障碍 [Harlalka et al 2013]。

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致谢

The authors are indebted to the Dup15q Alliance for its efforts to advance research into dup15q. Many thanks go to Christa L Martin, PhD, Geisinger Health System, for technical assistance in the preparation of this review.

修订历史

• 2016年6月16日 (bp) 综述实时发布
• 2015年9月23日 (ll)首稿