简介
临床特征。家族性肺纤维化（本GeneReview中的FPF）定义为两个或多个一级亲属（父母，同胞或后代）的特发性间质性肺炎（IIP）。家庭中多达20％的IIP集群病例。 IIP的临床发现是高分辨率计算机断层扫描和肺功能异常研究中的双基底网状异常，背景玻璃体不透明或弥漫性结节性病变，其中包括限制（VC降低，FEV1 / FVC比值增加）和/或气体交换障碍（休息或运动会使P（Aa）O2增加，或者肺对一氧化碳[DLCO]的扩散能力降低。 FPF通常出现在50至70岁之间。 FPF可能并发肺癌；已经报道了支气管肺泡细胞癌，小细胞癌和腺癌。
诊断/测试。 FPF的诊断基于既定的临床诊断标准。已知与FPF相关的一些但不是全部基因座/基因。已在约8％-15％患有FPF的个体和1％-3％的 单发的IIP病例（即一个家庭中单发）中发现了TERT，TERC，SFTPC和SFTPA2的致病变异。
管理。表型的治疗：FPF和IIP的管理是相似的，取决于个人诊断出的IIP的类型。氧疗可改善低氧血症患者的运动耐力；可以考虑进行肺移植，特别是在对免疫抑制疗法无反应，功能严重受损并且没有其他重大的不适于肺移植疾病的患者中。通常，没有发现药物干预能够改变IPF（特发性肺纤维化，IIP的最常见形式）或FPF的病程。然而，抗纤维化治疗已在临床试验中显示出减缓IPF肺功能下降的作用。
监视：随访评估的频率取决于患者的特定诊断和状态；稳定者可能每三到六个月重新评估一次，而其他人可能需要更频繁地跟进。
避免的药物/情况：吸烟。
对有风险的亲属的评估：每五年，无症状一级亲属（FPF者的亲属），年龄大于50岁：肺功能检查，对胸部进行高分辨率CT扫描以检测早期异常，并使用标准化问卷调查评估是否存在呼吸道症状。筛查呈阳性的家庭成员（即至少2级呼吸困难[急于在水平地面上行走或在轻微的山坡上行走时出现呼吸困难），DLCO低于预期的80％，或至少在X线胸片上发现ILO I类ray）需要进一步评估。
遗传咨询。家族性肺纤维化的遗传尚不清楚。尽管常染色体隐性遗传仍然是可能的，但似乎有可能出现复杂的遗传，包括具有降低的外显率的 常染色体显性遗传。对于已经发现TERT，TERC，SFTPC或SFTPA2 致病性变异的家庭，对于风险增加的妊娠，可能进行产前诊断；然而，这种测试结果的预测价值尚不清楚。
诊断
家族性肺纤维化（FPF）定义为两个或多个一级亲属（父母，同胞或后代）的特发性间质性肺炎（IIP）.IIP的诊断确诊是进行FPF诊断的第一步。
特发性间质性肺炎（IIP）的发现
存在以下四个标准中的至少三个的个体应怀疑为特发性间质性肺炎（IIP）：
- 年龄超过50岁
- 劳累发作原本无法解释的呼吸困难的隐匿性发作
- 病程≥3个月
- 双下肺分布，吸气时的爆裂音（干啰音或“"velcro" 型）
建立IIP诊断
IIP的诊断是通过以下所有发现来确定的，这些发现均基于作为共识声明发布的标准 [AmericanThoracic Society 2000, American ThoracicSociety & European Respiratory Society2002,Raghu et al 2011]，并获得了美国胸科学会，美国胸科医师学院和欧洲呼吸学会的认可 :
- 没有大量暴露于环境因素（例如石棉，二氧化硅，金属粉尘，木屑）; 没有发现提示超敏性肺炎； 没有慢性感染或左心室衰竭的病史； 没有胶原蛋白血管疾病的证据（例如硬皮病或系统性红斑狼疮）; 且没有免疫能力的个体先前曾接触过与肺纤维化有关的药物（例如博来霉素，甲氨蝶呤，环磷酰胺，硝基呋喃妥因）
- 异常的肺功能研究，包括限制的证据（VC降低，FEV1 / FVC比值增加）和/或气体交换受损（P（A-a）O2释放或运动增加或一氧化碳扩散能力[DLCO]降低）
- 俯卧位的高分辨率计算机断层扫描（HRCT）扫描（从根尖到肺根每2 cm每1.5 cm拍摄一张1.5mm图像），显示双基底网状异常或无磨玻璃样混浊
- 以下条件之一:
- 手术肺活检表现出与IIP一致的组织学模式（即普通间质性肺炎[UIP]，非特异性间质性肺炎[NSIP]，急性间质性肺炎[AIP]，隐源性组织性肺炎[COP]，呼吸性细支气管炎，间质性肺病） [RB-ILD]，潮性间质性肺炎[DIP]），细菌，分枝杆菌和真菌呈阴性的活检组织培养
- 经支气管活检或支气管肺泡灌洗（BAL）排除其他诊断
强烈建议多学科小组讨论，包括放射科医生，病理学家和肺科医生。
与FPF关联的IIP的不同形式如下（以频率的顺序列出）：
- 特发性肺纤维化（IPF）/隐源性纤维化性肺泡炎（CFA）
- 非特异性间质性肺炎（NSIP）
- 隐源性组织性肺炎（COP）
- 急性间质性肺炎（AIP；也称为Hamman-Rich综合征）
- 呼吸性细支气管炎相关的间质性肺病（RB-ILD）
- 脱水性间质性肺炎（DIP）
- 淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）
特发性肺纤维化（IPF）是IIP的最常见形式，约有55％的FPF家庭存在。 约45％的FPF家族在IIP的其他亚型是异质的[Steele et al 2005]。 根据上面列出的标准，正确的诊断是一个动态的过程。 只有在肺科医师，放射线医师和病理学家审查了从患者那里获得的所有临床，放射学和病理学数据后，才应进行最终诊断[American ThoracicSociety & European Respiratory Society 2002, Raghu et al 2011].
建立家族性肺纤维化（FPF）的诊断
具有以下表现的IIP 先证者可以诊断出家族性 肺纤维化（FPF）
分子遗传学检测的方法可以包括：
- 根据家族病史，发病年龄，有端粒酶综合征的表型或肺癌的存在，对TERT，TERC，SFTPC和SFTPA2进行系列单基因检测：:
- TERT和TERC占致病性变异的大多数家庭，并且可能会或可能不会显示“端粒酶综合征”的临床特征，如下所述。
- 如果受累的家庭成员的发病年龄小于50岁和/或存在小儿间质性肺病，则可能怀疑SFTPC突变。
- 在两个支气管肺泡细胞癌（BAC）家族中描述了SFTPA2的致病变异，占致病变异家族的比例小。
- 首先执行序列分析。 如果没有发现致病性变异，则可以考虑deletion/duplication analysis，尽管迄今为止尚未报道与FPF相关的基因中的大量缺失/重复。
- 包括TERT，TERC，SFTPC，SFTPA2和其他感兴趣的基因的表型靶向检测的使用（请参阅Differential Diagnosis）。 注意：多基因套餐中包含的基因随实验室和时间而变化。
Table 1.
家族性肺纤维化的分子遗传学检测总结
| 基因 1 | 该基因检测方法突变的家族性肺纤维化比例 | |
|---|---|---|
| TERT | ~18% 2, 3 | Sequenceanalysis 4 |
| Deletion/重复 analysis 5 | ||
| TERC | ~1% 2, 3 | Sequenceanalysis 4 |
| Deletion/重复 analysis 5 | ||
| SFTPC | ~1-25% 2, 6 | Sequenceanalysis 4 |
| Deletion/重复 analysis 5 | ||
| SFTPA2 | <1% 7 | Sequenceanalysis 4 |
| Deletion/重复 analysis 5 | ||
| Unknown 8 | NA | NA |
- 1.
染色体 位点和蛋白见Table A. Genes andDatabases . 有关等位基因变异的信息见 MolecularGenetics
- 2.
Diaz de Leon et al[2010]和Garcia [2011]总结的估计频率报告说，18％的FPF亲属具有TERT杂合的致病变异。
- 3.
IPF 单发的病例的1％-3％中存在TERT和TERC中的胚系致病变异 [Armanios2009].
- 4.
- 5.
- 6.
van Moorsel et al[2010] 在荷兰的一个队列中报道，在20名FPF无关个体中，有5名患有SFTPC致病变异，这是目前尚未报道的SFTPC致病变异的最高频率。In a Dutch cohort, van Moorsel et al[2010]
- 7.
Wang et al[2009] 报道了两个有FPF和肺癌的家族中的SFTPA2的致病变异。
- 8.
临床特征
临床表现
诊断年龄。患有家族性肺纤维化（FPF）的个体通常年龄在50至70岁之间。对于SFTPC突变的个体，即使在家庭中，其诊断年龄也可能从婴儿期到成年 [Hamvaset al 2007]。
表现。无论IIP类型如何，最常见的症状是呼吸急促和干咳。可能存在多种表现。一些受累的人可能会出现发烧，体重减轻，疲劳以及肌肉和关节疼痛。
肺部发现。听诊时双肺吸气爆破音（ 干性或“velcro”型）。
肺功能研究包括强制肺活量（FVC），肺对一氧化碳的扩散能力（DLCO）以及基线时的六分钟步行测试（6-MWT）距离和氧合血红蛋白饱和度变化，是连续监测疾病进程的重要措施。
- 肺功能研究异常发现，FEV1 / FVC比值增加和/或气体交换受损（静息或运动者肺对一氧化碳[DLCO]的扩散能力降低，P（A-a）O2升高）会降低VC。
- 这些指标的恶化与死亡率有关。
患者的进展速度各不相同，在诊断时无法预测。大多数患者的病情缓慢且进行性恶化，但有些患者病情稳定或进展迅速。有些可能会急剧恶化。其他合并症可能会影响疾病进程。对氧气的需求基于临床上显着的静息低氧血症[Raghu et al 2011]。
Steele et al [2005]发现，有45％的家系表现家族表型异质性，伴有特发性间质性肺炎（IPF，NSIP，COP）的几种亚型。
SFTPC突变个体的肺部发现可能从无症状到呼吸衰竭需要肺移植[Hamvas et al2007]。
其他。 FPF患者可能还有其他合并症，包括肺动脉高压，阻塞性睡眠呼吸暂停，肺气肿，胃食管反流病（GERD）和肥胖[Raghu et al 2011]。
患癌症的风险。 FPF可能并发肺癌。已经报道了支气管肺泡细胞癌，小细胞癌和腺癌[Ozawa et al 2009,Wang et al 2009].。
寿命。从诊断开始，IPF患者的平均生存期为两到三年。人们认为FPF的生存与IPF的生存没有区别。死亡的原因通常是呼吸衰竭。
基因型-表型相关
在TERT或TERC突变的家庭中，在肺功能不全和/或肺和肝纤维化的亲属中观察到TERT或TERC致病性变异。值得注意的是，与端粒酶功能障碍有关的疾病（参见分子遗传学，Molecular GeneticPathogenesis）可以在不同的家庭成员中而不是在同一个人中看到，特别是在分离TERT突变的亲戚中 [Diaz deLeon et al 2010]。与FPF相比，TERC致病变异似乎更可能与先天性角化病（DC）和骨髓衰竭的表型有关[Garcia et al 2007]。
与SFTPC突变相关的表型范围未知。在患有间质性肺病的儿童中，SFTPC的致病变异似乎比在成人中更为普遍。值得注意的是，小儿间质性肺疾病通常不符合成人IIP的定义。多项研究报道了家族性IPF中的SFTPC致病性变异[Nogee et al 2001, Thomas et al 2002, Guillot et al 2009,van Moorsel et al2010]。在一项针对100多名散发性IPF成人的研究中，只有一个人患有SFTPC致病性变异 [Lawson et al 2004]。
据报道，SFTPA2的致病变异显示出 家族性IPF与肺腺癌和肺支气管肺泡细胞癌（BAC）之间存在因果关系。在3557个基于人群的对照中未发现这些相同的致病变异[Wang et al 2009]。
外显率
与致病变异TERC，TERT，SFTPC和SFTPA2相关的表型的外显率未知，但被认为是不完全性外显的的。在 外显率的第一份报告中，Diaz de Leon et al [2010]在患有肺纤维化和TERT致病变异以及表型从肺病到肝病到骨髓功能障碍的可变表型的家庭中观察到了不完全外显率（〜40％）。
命名法
特发性肺纤维化也被称为成人家族性隐源性纤维化性肺泡炎。
患病率
Marshall et al [2000]估计，在英国人群中，家族性病例占所有IPF病例的0.5％-2.2％，FPF的患病率为每106人中1.34人。
最近的研究表明，0.5％-3.7％IPF为家族性，有19％-20％的IPF报告其家族史对间质性肺病有重要意义 [Hodgson et al2002, Lawson &Loyd 2006, García-Sancho et al2011]。 患病率可能更高，需要对流行率进行更多研究。
遗传相关（等位基因）疾病
TERT / TERC。 已知与TERT或TERC中杂合的致病变异相关的表型：
- 常染色体显性dyskeratosiscongenita（DC）
- 再生障碍性贫血或急性白血病[Calado & Young 2009]
- 隐源性肝硬化[Armanios 2009, Calado et al2011]
- 骨髓增生异常综合症 [Yamaguchi et al 2003]
- 冠状动脉疾病[Matsubara et al 2006]
SFTPC。 已知与SFTPC中杂合的致病变异有关的表型：
- 早产儿呼吸窘迫综合征（RDS）
- 婴儿期呼吸功能不全
- 慢性小儿特发性间质性肺疾病（弥漫性肺疾病）
- 肺表面活性物质代谢功能障碍2型，也称为肺泡蛋白沉着症
除此GeneReview中讨论的表型外，没有其他表型与SFTPA2突变相关。
鉴别诊断
特发性肺纤维化（IPF）是一种不可治愈的疾病，自诊断之日起五年生存率达30％-50％ [American Thoracic Society2000]。 尽管在了解特发性肺纤维化所涉及的分子和细胞事件方面已取得进展，但确切的发病机理尚待确定。 在大多数人中，启动刺激是未知的，只有暴露于已知纤维化生成剂的个体的一部分（5％-20％）会发展为PF。 IPF与FPF的区别在于缺乏其他受累的家庭成员。
表现为弥漫性实质性肺部疾病的其他遗传性疾病临床特征：
- Hermansky-Pudlaksyndrome(HPS) Hermansky-Pudlak综合征是一种多系统疾病，其特征在于酪氨酸酶阳性的眼皮肤白化病，血小板贮存池缺乏引起的出血性出血，在某些情况下还包括肺纤维化或肉芽肿性结肠炎。 肺纤维化通常会在30岁左右引起症状，并在十年之内死亡。众所周知，Hermansky-Pudlak综合征与婴儿低水平的羟色胺和溶酶体代谢有关。 在Hermansky-Pudlaks综合征中，肺泡巨噬细胞释放PDGF-B增强。 该生长因子被认为在特发性肺纤维化中起致病作用。 已知HPS1，AP3B1（HPS2），HPS3，HPS4，HPS5，HPS6，DTNBP1（HPS7），BLOC1S3（HPS8）和BLOC1S6（PLDN）中的致病变异会导致HPS。遗传模式是常染色体隐性遗传。
- Neurofibromatosis type1(NF1) 1型神经纤维瘤病特点是有多个咖啡色斑点，腋窝和腹股沟雀斑，多个分散的真皮神经纤维瘤和虹膜结节。 学习障碍很常见。 较不常见但可能更严重的表现包括丛状神经纤维瘤，视神经和其他中枢神经系统神经胶质瘤，恶性周围神经鞘瘤，骨性病变和血管病变。 NF1是由NF1的致病变异引起的。 遗传模式是常染色体显性遗传.
肺纤维化是一个偶然发现，尽管如今肺纤维化与NF1的相关性尚存在争议[Ryu etal 2005]。 尽管有症状的肺纤维化早在20岁左右就已发病，但它的症状发作通常在35至60岁之间。 呼吸困难是最常见的症状。 肺功能测试显示限制性或阻塞性肺缺陷，一氧化碳扩散能力（DLCO）降低。 NF1间质性肺疾病的自然史尚不清楚。 可能会发展为呼吸衰竭，肺动脉高压和肺心病。 尚无有效的治疗方法。 像IPF一样，NF1的间质性肺疾病有时会并发疤痕癌。
影像学检查结果包括弥漫性间质性肺纤维化和大疱。 大疱通常为顶端，可能出现有或没有纤维化，并且通常较大。 尽管肺活检证实间质性肺纤维化，但疾病早期的胸部X线摄片可能显示出斑片状，甚至可能是正常的。 胸膜疾病和纵隔腺病不是该疾病的特征，尽管神经纤维瘤有时可以类似胸膜增厚或纵隔肿块。
NF1的间质性肺疾病的病理学特征是非特异性的。由于在目前对特定组织学亚组的了解之前已对这些进行了描述，因此尚不清楚纤维化如何分类及组织学分型。
其他胸部放射学表现是由神经纤维瘤的直接作用引起的。 胸腔内脑膜脊髓球囊肿可表现为后纵隔肿块。 已经描述了由肋间纤维瘤的压力，椎骨缺损和脊柱侧弯引起的“扭曲带”肋骨畸形。 - Tuberous sclerosiscomplex(TSC)结节性硬化症涉及皮肤异常（色素沉着异常，面部血管纤维瘤，沙绿色斑块，纤维性面部斑块，疣状纤维瘤），脑部（皮质肿块 ，室管膜下结节，癫痫发作，智力障碍/发育迟缓），肾脏（血管平滑肌瘤，囊肿，肾细胞癌），，一小部分TSC绝经前妇女中发生肺淋巴管平滑肌肌瘤病（LAM）。 LAM患者通常在劳累时出现呼吸困难症状，并逐渐出现肺功能丧失，这可能类似于某些FPF表现症状。
TSC的诊断基于临床发现。 TSC1和TSC2中的致病变异是致病原因。 de novo突变导致三分之二的受累的患者患有TSC。 遗传模式是 常染色体显性遗传. - Niemann-Pick disease type B(acidsphinomyelinase deficiency) B型尼曼-皮克病特征是肝脾肿大，进行性脾功能亢进和肝功能障碍，肺功能逐渐恶化和动脉粥样硬化。 进展性和/或临床上重要的神经学表现很少发生。 可以生存到成年。 B型尼曼-皮克病是由SMPD1中的致病变异引起的。 遗传模式是常染色体隐性遗传.
肺部受累的发生率未知。胸部X线摄片可显示网状或粟粒状； 已经报道有蜂窝化进程。 充满了鞘磷脂的网状内皮细胞可能充满了肺泡间隙和间质，并且可以用支气管肺泡灌洗来恢复。 尚无有效的治疗方法。 - Gaucher disease高雪氏病涵盖了五种临床亚型，其范围从围产期致死到无症状。 Gaucher疾病1型的肺部表现是由Gaucher细胞浸润到间质，填充肺泡或阻塞了肺毛细血管引起的。肺毛细血管的阻塞可能导致肺动脉高压和肺心病。 已经描述了骨髓Gaucher细胞对肺的急性致命性栓塞。 肺部感染的发生频率增加。
组织病理学检查显示Gaucher细胞浸润，但炎症和纤维化并非特征。 Gaucher细胞被PAS阳性染色并自发荧光。 高雪氏细胞可能在痰液或支气管清洗液中发现。 胸部放射线表现无特异性。 弥漫性间质浸润，偶尔有粟粒样出现，已被描述为纵隔腺样病变。 肺功能测试显示典型的限制性肺缺损，DLCO降低。
高雪氏病的诊断依赖于外周血白细胞或其他有核细胞中葡萄糖基神经酰胺酶活性不足。高雪氏病是由GBA突变引起的。遗传模式常染色体隐性遗传. - Familial hypocalciuric hypercalcemia type 1 (OMIM 145980) 家族性低钙血症性高钙血症1型（OMIM145980）是一种非常罕见的疾病，其特征是低钙血症性高钙血症，间质性肺疾病（ILD）/肺纤维化以及与相对过少的髓过氧化物酶相关的粒细胞功能障碍引起的反复呼吸道感染。该病通常在四十岁左右出现，在胸部X线检查可能会发展为蜂窝状网状浸润和限制性肺部生理学是典型的发现，疾病进展缓慢：诊断后的生存期约为十年。基于有3个ILD受累的家庭的报告，遗传模式可能是 常染色体显性遗传方式，。在这个相对较大的家庭中，所研究的38个家庭成员中有45％的DLCO降低，表明亚临床病。一些无症状的个体也有BALfluid细胞计数异常，提示活动性肺泡炎。此外，有60％的人反复出现呼吸道感染。该疾病是由CASR（编码钙敏感受体）突变引起的。
处理
初步诊断后的评估
为了确定诊断为家族性肺纤维化（FPF）的个体的疾病程度和需求，建议进行以下评估：
- 临床病史
- 胸部X光片
- 胸部高分辨率CT扫描
- 肺功能研究
- 由肺科医师进行评估，最好是具有IPF经验的医师
- 医学遗传学咨询
表型治疗
患有家族性肺纤维化（FPF）的个体的管理与间质性特发性肺炎（IIP）的管理类似，并且取决于为家庭中每个个体诊断出的IIP的类型 [AmericanThoracic Society 2000, American ThoracicSociety & European Respiratory Society 2002]。
肺移植可能是某些FPF患者的考虑因素。一般而言，对治疗无反应，功能严重受损且没有其他不适于移植的人是很好的候选人。 IPF移植后的五年生存率估计为50％-56％ [Raghu et al 2011]。
非药物治疗：
- 氧疗可以改善低氧血症患者的运动耐力。
- 对于有益处的患者，建议进行肺康复治疗。
药物干预通常没有改变IPF的过程。治疗已被分类为诸如皮质类固醇，免疫抑制/细胞毒性剂和抗纤维化剂等类别。然而，最近批准的至少两种抗纤维化药理干预措施可能是FPF患者减缓肺功能下降的一种选择。请参阅Therapies UnderInvestigation。
预防继发并发症
推荐以下:
- 预防和及时治疗急性加重
- 合并症的治疗（如果适用）包括:
- 肺动脉高压
- 胃食管反流病（GERD）
- 肺栓塞
- 肺癌
- 冠状动脉疾病
- 呼吸道感染
- 气胸
- 吸入
监视
对FPF患者进行随访评估的频率在很大程度上取决于患者的个人诊断和状态。 监视将遵循IPF的指南[Raghu etal 2011]或IIP的特定类型。 那些稳定的人可能每三到六个月被评估一次，而其他人则可能需要更频繁的随访。
- 肺功能研究，包括以下至连续监测疾病的过程[Raghuet al 2011]:
- 主动肺活量 (FVC)
- 肺对一氧化碳的扩散能力 (DLCO)
- 六分钟步行测试（6-MWT）距离和氧合血红蛋白饱和度变化
- 通过胸部HRCT监测疾病的进展
- 静息脉搏血氧仪测定血氧饱和度
- 怀疑存在与CTD相关的ILD潜在可能性的患者的结缔组织疾病（CTD）血清学监测
- 监测药物治疗中已知的任何副作用
- 症状控制
避免的药物/情况
吸烟是发生特发性肺纤维化（IPF）的危险因素，并且被证明是FPF家庭的独立危险因素 [Steele et al 2005].
评估处于危险亲戚
评估有风险的亲属是适当的，以便尽早确定将从开始治疗中受益的人
- 如果该家族中的 致病性变异不明，则发现简单的筛查测试对于确定处于危险中的诊断不相关因素[Watters et al 1986, Hartley et al 1994] 和肺纤维化的预后[Watters et al 1986, Schwartz et al1994a, Schwartz et al 1994b]非常敏感。
- 建议每5年对50岁以上无症状一级亲属（FPF患者）进行肺功能检查，进行HRCT胸部扫描以发现早期异常，并完成标准化问卷以评估呼吸道症状的存在。
- 如果家庭成员至少有2级呼吸困难（在平坦的表面上行走或在轻微的山坡上行走时会呼吸困难），DLCO低于预期的80％或存在以下症状，至少是国际劳工组织关于胸部X光检查的第1类发现则被认为具有阳性的筛查评估（即可能患有肺纤维化） [International Labour Office 2011]。 筛查呈阳性的家庭成员需要进一步评估（请参阅Diagnosis）。
- Kropski et al[2015]对FPF队列中无症状高危家庭成员的研究发现，超过25％的受试者存在细微的放射学和组织病理学异常，提示可能是早期的间质性肺病。 尚不清楚这些发现是否会成为受试者的症状性FPF。
有关测试高危亲属的遗传咨询问题见GeneticCounseling
正在调查的疗法
几种治疗IPF的疗法仍在研究中。 靶向成纤维细胞增殖，肺动脉高压，抗炎，抗凝，多种趋化因子和单克隆抗体等其他靶标的药物仍在研究中，作为潜在的治疗方法。 截至2014年10月，FDA最近批准了两种抗纤维化药物用于IPF，包括pirfenidone[King et al2014]和nintedanib [Richeldi等，2014]； 前者已经在日本和欧洲使用了数年作为IPF的疗法。
搜索ClinicalTrials.gov以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。
遗传咨询
遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 下一节讨论遗传风险评估以及家族史和遗传测试的使用，以阐明家庭成员的遗传状况。 本部分的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不是代替与遗传学专业人员进行咨询。 —编者。
遗传方式
家族性肺纤维化（FPF）的遗传尚不清楚。 尽管常染色体隐性遗传继承仍然有可能出现，复杂遗传（包括多因素的遗传和具有降低的外显率的 常染色体显性遗传 ）均可能出现。 迄今为止，对FPF家族的最大研究 [Steele et al2005]支持了外显率降低的常染色体显性 遗传模式。 随后的家庭研究也支持该模型[Lawson & Loyd 2006]。 Marshall et al[2000]对25个FPF家庭进行的研究也支持该模型，但不能排除常染色体隐性遗传。 必须进行进一步的研究来描述所有遗传模式。
家庭成员面临的风险—常染色体显性遗传
先证者的父母
- 大多数被诊断为FPF的人都有一个受累的父母。
- 尽管大多数被确诊为FPF的人都有一个受累的父母，但该疾病似乎跳过了一代人（即，被患者的祖父母被诊断，父母未受影响），因为外显率降低了。
- 患有FPF的先证者可能是 de novo突变的结果。但是，由新突变引起的病例的总体比例尚不清楚。
注意：某些确诊为FPF的个体的家族史可能看起来是阴性的，原因是外显率降低，无法识别家人的疾病，症状发作前父母早逝或受累的父母疾病迟发因此，除非已对先证者的父母进行了适当的评估，否则无法确认明确阴性家族史（请参阅“ Evaluation of Relatives atRisk”）。
先证者的同胞
- 先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况。
- 如果先证者的父母受累的 或已知患有aTERT，TERC，SFTPC或SFTPA2致病性变异，则同胞遗传致病变异的风险为50％。由于外显率可能降低，同胞受影响的风险小于50％。
先证者的后代在具有FPF遗传常染色体显性遗传模式和/或TERT，TERC，SFTPC或SFTPA2致病性变异的家庭中，后代有50％的机会遗传病原体。但是，由于外显率降低，形成FPF的风险小于50％。
先证者的其他家庭成员
相关的遗传咨询问题
有关为早期诊断和治疗目的而评估高危亲属的信息，请参阅《管理，Evaluation of Relatives at Risk》。
其他遗传模式。在单发的病例（即一个家庭中只有一个受累的个体的病例）和仅有患病同胞的家庭中，可能需要考虑常染色体隐性遗传。 [Marshall et al 2000]. X-linked遗传也有可能 [Kropski et al 2014]。
家庭计划
DNA库是DNA的存储（通常从白血细胞中提取），以备将来使用。因为将来测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解可能会得到改善，所以应考虑受累的个体的银行DNA。
产前检查
如果在受累的家庭成员中发现了TERT，TERC，SFTPC或SFTPA2致病性变异，则可以从提供该基因测试或 定制产前检测致病变异临床实验室进行风险增加的孕前检查。
对于成年发作的疾病（如家族性肺纤维化）不会影响智力并且可以进行某些治疗的要求进行产前检查并不常见。在医疗专业人员之间以及在家庭内部，关于使用产前检查的观点可能存在差异，特别是如果考虑将检查用于终止妊娠而不是尽早诊断的话。尽管大多数中心会考虑由父母来选择有关产前检查的决定，但是对这些问题的讨论是适当的。
对于某些已经鉴定出TERT，TERC，SFTPC或SFTPA2 致病性变异的家庭，植入前遗传学诊断（PGD）可能是一种选择。
机构
GeneReviews工作人员选择了以下特定疾病和/或雨伞支持组织和/或注册表，以保护患有该疾病的个人及其家人。 GeneReviews对其他组织提供的信息概不负责。 有关选择标准的信息，请单击 here.
- American Lung Association55 West Wacker DriveSuite 1150Chicago IL 60601Phone: 1-800-LUNGUSA
- American Thoracic Society Patient Information Series
- National Heart, Lung, and Blood Institute
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分子遗传
I分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GeneReview中的其他信息：表中可能包含最新信息. - 编者.
Table A.
家族性肺纤维化：基因和数据库
Table B.
家族性肺纤维化OMIM条目 (View All in OMIM)
并非所有与家族性肺纤维化相关的基因座/基因都是已知的。
分子遗传机制
端粒是保护染色体末端并提供染色体完整性的DNA-蛋白质结构。它们由TTAGGG重复序列组成，这些重复序列被称为shelterin复合蛋白包裹。 DNA在有丝分裂过程中的不对称复制和随之而来的“末端复制问题”使新合成的DNA链比原始模板短，最终导致端粒随着每个细胞分裂而连续缩短，从而激活了依赖ap53的细胞周期断裂点，这标志着细胞增殖的停止，衰老和凋亡。
端粒酶通过合成新的端粒并提供端粒伸长，为染色体末端的酶促修复提供了重复性模板，从而解决了这一末端复制问题。端粒酶由端粒酶逆转录酶（TERT编码）和端粒酶RNA成分（TERC的产物）组成，端粒酶RNA组分用作合成端粒DNA的模板。端粒酶通常在出生后的体细胞中被抑制，导致端粒的渐进缩短。端粒酶逆转录酶仅在特定的胚系细胞，更新组织的增殖干细胞和永生癌细胞中高表达。端粒酶RNA成分在组织中表达[Garcia et al2007]。
端粒酶成分的致病变异首先在 dyskeratosis congenita（DC）中报道，其特征是皮肤异常，骨髓衰竭和间质疾病（例如肺纤维化）。端粒缩短是DC和骨髓衰竭综合征的共同特征，这是先前与DKC1（编码dyskerin），TERT，TERC或TINF2（阿什特林成分）的致病性变异有关的两种疾病。所有DC患者的循环白细胞中都有短的端粒，无论哪个基因发生了突变。在高达4％的再生障碍性再生障碍性贫血患者中存在TERT的致病变异，而在患有该病的人中，有34％的患者发现端粒长度较短 [Cronkhite etal 2008]。
由于端粒缩短可以由编码端粒酶复合物的基因中的致病变异引起，因此可以推测端粒缩短可以在家族性和特发性肺纤维化的发展中起作用。端粒短的存在可能解释了老年人肺纤维化发生率增加。然而，已经表明患有肺纤维化的个体的部分（20％-25％）具有较短的端粒长度，不能总是由编码端粒酶的基因中的致病变异来解释 [Cronkhite et al 2008]. Diaz de Leon et al[2010]发现，没有遗传TERT 致病性变异的亲戚中的家庭成员的端粒长度可能比对照组短，这表明除TERT 外的致病性变异以外的其他因素（例如，其他基因的致病性变异，表观遗传）可以影响端粒长度。
TERT 基因结构。TERT由16个外显子和15个内含子组成，全长35 kb。选择性剪接的转录变异编码不同的端粒酶异型体。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。
致病的等位基因变异。已经证明iTERT的致病变异与FPF / IPF表型有关，但尚未证明可引起疾病。
Tsakiri et al[2007] 在肺纤维化患者中发现了两个移码缺失和五个错义突变。 Armanios et al [2007]在其患有肺纤维化的队列个体中发现了两个缺失，两个剪接点和一个移码突变。Cronkhite et al [2008]发现了6个明显突变。 Diaz de Leon et al [2010]对Tsakiri和Cronkhite的 家族性队列研究发现了TERT6个其他致病变异。 Dai et al [2015]在散发性IPF的中国人中发现了四个新的突变，这是首次评估该人群端粒酶突变的研究。
通过 Telomerase Database中列出的这些研究和其他研究，至少报告了28种TERT致病性肺纤维化变异。迄今为止发现的致病变异分布在TERT的三个结构域中，但聚集在保守区域中。 Diaz de Leon et al[2010]报告了两个致病变异，它们在不同的无关家族中均被发现。没有其他常见的致病变异报告。
可以在Telomerase Database中找到更多信息。
正常基因产物。端粒酶是一种核糖核酸聚合酶，通过添加端粒重复序列TTAGGG来维持端粒末端。该蛋白质由1132个氨基酸和三个域组成：N末端延伸，逆转录酶和C末端延伸。
异常基因产物。认为TERT中的 功能丧失性突变会损害端粒酶在细胞分裂后修复端粒的能力。短的功能失调的端粒随后发出信号阻止细胞增殖，最终导致细胞死亡和器官衰竭。此外，TERT仅在特定的胚系细胞，更新组织的增殖干细胞和永生癌细胞中高表达。支气管肺泡上皮应不断更换，并可能依赖于局部祖细胞储备，这可能受到短端粒的限制[Armanios et al2007]。
TERC 基因结构。TERC包含一个外显子（由451 bp的DNA组成），编码端粒酶RNA成分。 TERC包含编码端粒重复序列并与端粒酶逆转录酶（TERT）结合以进行DNA合成的模板。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。
等位基因致病变异。已显示inTERC的致病变异与FPF / IPF表型相关，但尚未确定是致病原因。迄今为止，据报道在患有肺纤维化的患者中有以下TERC致病变异（见 Telomerase Database）。
- Tsakiri et al[2007] 在一个先证者的假结区域P1b螺旋末端残基中发现了一种 致病性变异。 在94个种族相匹配的对照组中未发现这种改变，但先前曾在一名患有严重再生障碍性贫血的人中报告过，该人是TERC变异的复合杂合子。
- Marrone et al[2007]在一个患有再生障碍性贫血和肺纤维化病史以及肺纤维化家族中发现一个缺失。
- Dai et al[2015] 在 散发性IPF的中国人中发现了三个新的突变，这是第一项评估该人群端粒酶突变的研究。
正常基因产物。端粒酶由具有逆转录酶活性的蛋白质组分（TERT）和由该基因编码的RNA组分（TERC）组成，该组分充当端粒重复序列的模板。TERC具有三个特征：包括模板的假结，保守区4和5（CR4-CR5），以及用于核招募的ScaRNA 结构域。在假结和CR4-CR5区域发现了与肺纤维化相关的致病变异。
基因基因产物。认为TERC中的功能丧失性突变会损害细胞分裂后端粒的修复。短的功能失调的端粒发出信号阻止细胞增殖，最终导致细胞死亡和器官衰竭。在高更新的细胞中尤其如此。
SFTPC 基因结构SFTPC由六个外显子组成，跨度约3.5 kb，已鉴定出编码不同蛋白质异型体的选择性剪接的转录变异。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。
等位基因致病变异。该基因的多种致病变异导致由表面活性剂蛋白C缺乏症引起的2型肺表面活性物质代谢功能障碍（也称为肺泡蛋白沉着症），并与年龄较大的婴儿，儿童和成人中的间质性肺疾病相关，仅报道了一些与FPF相关的致病变异。
- p.Ile73Thr致病性变异是迄今为止报道的最普遍的SFTPC致病变异，可de novo或遗传。
- Nogeeet al [2001]在表面活性剂代谢功能障碍和表面活性剂蛋白C缺乏导致呼吸机能不全的婴儿和母亲中，在内含子4的剪接供体位点鉴定出杂合的 致病性变异，导致显性负效效应。
- Thomas et al[2002] 报道了成人和儿童期间质性肺疾病的一种大种类的致病性变异 。
- Guillot et al[2009]在表面活性剂蛋白C缺乏的家庭的受累的成员中发现了一种新型致病性变异。先证者在两个月大时发作间质性肺疾病；成人发展为肺纤维化。
- van Moorsel et al[2010]在一个荷兰队列研究中，在20名FPF无关个体中，有5人具有SFTPC致病变异，这是目前报道的SFTPC致病变异的最高频率。
正常基因产物。肺相关表面活性剂蛋白C（SPC）是一种极其疏水的表面活性剂蛋白，对出生后的肺功能和体内稳态至关重要。肺表面活性剂是一种表面活性的脂蛋白复合物，由90％的脂质和10％的蛋白组成，包括血浆蛋白和载脂蛋白SPA，SPB，SPC和SPD，表面活性剂由肺泡细胞分泌，通过减少肺泡的覆盖肺部的液体的表面张力来维持肺组织的稳定性。 SPC合成为197个氨基酸的前蛋白（proSP-C），需要经过多个处理步骤才能形成35个氨基酸的成熟SP-C肽，最终与其他表面活性剂蛋白和磷脂相关的肺泡中释放 [Guillot et al 2009]。
异常基因产物。针对引起扩散性肺疾病的SFTPC致病变异提出的机制包括SP-C代谢改变或SP-C完全缺乏。
SFTPA2 基因结构。SFTPA2由五个外显子组成，并编码表面活性剂相关蛋白SPA的同工型。 SFTPA2在编码区和非编码区与附近的SFTPA1共享90％以上的同一性，附近的SFTPA1编码蛋白质SPA的另一种同种型，即SPA1。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。
等位基因致病变异。Wang et al [2009]在一个FPF和肺癌的家庭中使用连锁分析，导致在SFTPA2中发现罕见的杂合的 错义突变c.692G> T（Gly231Val），该突变在FPF和/或肺癌均有发现。对他们的家族性队列中的58个先证者的进一步调查显示，在具有IPF和肺癌的 先证者中，SFTPA2中存在另一个杂合突变（c.593T> C，Phe198Ser）。没有发现其他受累的家族。在对1,000多个种族匹配的受试者进行的分析中，没有发现这些突变。
正常基因产物。SFTPA2编码248个氨基酸的蛋白质。它包括胶原蛋白样区域，颈部结构域和C端碳水化合物识别域。
异常基因产物.Wang et al [2009]表明，这两个错义突变位于C末端碳水化合物识别凝集素结构域（CRD）的高度保守区域，最有可能干扰蛋白质折叠和细胞运输。
参考文献
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建议阅读
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本章节注解
作者备注
David Schwartz is a professor of medicine and immunology at the University ofColorado and National Jewish Health, and is serving as the Robert Schrier Chairof the Department of Medicine at the University of Colorado. Throughout hiscareer, Dr. Schwartz has made numerous contributions toward understanding therole that biological and genetic determinants play in the onset of diseases thatare influenced by the environment. These efforts have provided new insights intothe genetics, epigenetics, and genomics of interstitial lung disease, asthma,and innate immunity. His work has led to the recognition that geneticsusceptibility, and specifically MUC5B, plays a role in theetiology of pulmonary fibrosis. Dr. Schwartz’s lab was the first to clone thehumanTLR4 基因 and demonstrate that variation in this genedecreased immune responsiveness to endotoxin, enhanced the risk of Gram negativesepsis, and protected individuals from the development of coronary arterydisease. In addition, the Schwartz lab demonstrated the potential importance of位点-specific DNA 甲基化 in the development of allergic airway disease inmice and young children by directing the maturation of T lymphocytes toward aTh2 表型. Prior to moving to Denver, Dr. Schwartz served as Director of theNational Institute of Environmental Health Sciences at the NIH. While at theNIH, he developed the Genes, Environment and Health Initiative, the EpigenomicsRoadmap Initiative, and a program in translational research in environmentalsciences. Between 2000 and 2005, Dr. Schwartz served at Duke University, wherehe held concurrent positions as Vice Chair for Research and Director ofPulmonary and Critical Care Medicine. While at Duke, Dr. Schwartz establishedthree interdisciplinary Centers in Environmental Health Sciences, EnvironmentalGenomics, and Environmental Asthma, illustrating his commitment to criticalbiomedical concerns and public health issues. He is a member of the AmericanSociety for Clinical Investigation, the Association of American Physicians, andthe American Clinical and Climatological Association, and a recipient of the2003 ATS Scientific Accomplishment Award, the 2013 ATS Amberson LectureshipAward, and the 2014 Bonfils-Stanton Science and Medicine Award.
Janet Talbert earned her Bachelor of Science (BS) at Tennessee TechnologicalUniversity and her Master of Science (MS) in Biophysics and Genetics at theUniversity of Colorado Denver Health Sciences Center. She became a certifiedgenetic counselor through board certification by the Diplomate of the AmericanBoard of Genetic Counselors (ABGC) in 2009. She is a member of the NationalSociety of Genetic Counselors (NSGC). After laboratory experience for geneticidentity testing and genetic research, she turned her focus to clinicalresearch. She has been part of the Interstitial Lung Disease Program at NationalJewish Health since 2003 in roles that include coordinating a Familial PulmonaryFibrosis study and providing 遗传咨询 services for the institution atlarge and to patients and families with IPF. She is the director of the FamilialPulmonary Fibrosis Genetic Counseling telephone line at National Jewish Healthwhich is supported by the Coalition for Pulmonary Fibrosis (CPF) and thePulmonary Fibrosis Foundation (PFF). She serves on the medical advisory board ofthe PFF and is part of an education outreach Ambassador Program for the PFF.
作者历史
Janet Talbert, MS, CGC (2010-present)
David Schwartz, MD(2005-present)
Anastasia Wise, PhD; National Jewish Health(2005-2010)
更新历史
19 March 2015 (me) 系统性更新发布到公开网页上
19 October 2010 (me) 系统性更新发布到公开网页上
3 February 2009 (cd) 修订：临床可用的TERT和TERC突变的产前检测
2 October 2007 (cd)修订：据报道，TERT和TERC中的突变“增加了对成人IPF的易感性” [Armanios et al 2007, Tsakiri et al 2007]; 可在临床上对TERT和TERC突变进行分子检测，但检测的预测价值尚不清楚。
11 June 2007 (me) 系统性更新发布到公开网页上
21 January 2005 (me) 内容发布到公开网页上
8 April 2004 (ds) 最早稿件