临床特征。

Aymé-Gripp 综合征的经典定义是双侧早期白内障、感觉神经性听力损失和特征性面部特征三联征以及神经发育异常。面部特征通常被描述为“唐氏综合症样”，包括短头畸形、扁平的面部外观、短鼻子、长人中、狭窄的嘴巴以及低位和向后旋转的耳朵。听力损失往往是先天的。其他特征可能包括出生后身材矮小、癫痫症、头部影像学上的非特异性脑异常、骨骼异常和关节受限。已发现一部分个体在新生儿或婴儿期患有心包炎或心包积液。所有受累的个体都有发育迟缓，但认知障碍的程度差异很大。其他特征包括胃肠道和内分泌异常、外胚层发育不良（即指甲营养不良和乳腺发育不全）、牙齿异常和伴有蛋白尿的慢性肾小球病已在罕见的受累个体中报告。

诊断/测试。

Aymé-Gripp 综合征的诊断建立在先证者 白内障, 感觉神经性听力丧失和特征性面部特征，由分子遗传学检测识别MAF特定区域的杂合的 致病性变异，

管理。

表现的治疗：治疗是对症的，理想情况下涉及多学科护理。用于感音神经性听力损失的助听器或人工耳蜗；分别用于白内障和屈光不正的手术干预和眼镜；对轻度关节受限的物理治疗；软骨溶解症患者的髋关节置换术；发育迟缓/认知障碍、癫痫症、脊柱侧弯、 先天的心脏缺陷/心包问题、牙少和甲状腺功能减退的标准疗法。

监测：每六个月进行一次牙科评估；每次就诊时评估新的神经系统表现、主要关节的进行性关节受限以及发育和教育需求；每次就诊时进行脊柱侧弯的临床检查，直至骨骼成熟；至少每年进行听力学和眼科评估；根据临床指征评估甲状腺功能。

遗传咨询。

Aymé-Gripp 综合征以 常染色体显性遗传方式遗传。迄今为止报告的几乎所有个体都是由de novo 致病性变异引起的 单发的病例（即，在一个家庭中的单发病例）。一旦在 先证者中确定了致病基因改变，就可以提供父母测试。 Aymé-Gripp 综合征患者的每个孩子都有 50% 的机会遗传 MAF 致病性变异。如果已知受累的家庭成员的致病性变异，则可以对高危妊娠进行产前诊断。

Aymé-Gripp 综合征的经典定义是白内障、感觉神经性听力损失和特征性面部特征三联征以及神经发育异常 [Amudhavalli et al 2018]。 Aymé-Gripp 综合征的正式临床诊断标准尚未建立。

提示性发现

具有以下主要和次要临床特征和影像学表现的个体应怀疑 Aymé-Gripp 综合征。

主要临床特征

• 独特的面部特征 (Figure 1)，通常被描述为与唐氏综合症患者相似，包括：
  • 短头畸形
  •  扁平的脸型
  •  短鼻子
  •  长人中
  •  窄口
  • 牙齿异常（小而异形的牙齿）
  •  低位和后旋的耳朵
• 感音神经性听力损失
• 白内障
• 发育迟缓/智力障碍
•  身材矮小

Figure 1. 分子确诊为 Aymé-Gripp 综合征的个体，具有特征性面部特征，包括中面后缩、高额头、扁平鼻梁、长人中和上唇薄红 个体 1 所示(more...)

次要临床特征

•      癫痫发作（多样性，从高热惊厥到癫痫）
•      先天性尺桡骨融合
•      心包积液
•      乳腺发育不全
•      外胚层异常（头皮毛发稀疏、指甲营养不良）

影像学发现

•      先天性尺桡骨融合
•      桡骨头半脱位
•      髋关节软骨溶解症（年轻成人）
•      腕骨/跗骨长骨缺损

建立诊断

Aymé-Gripp 综合征的诊断建立在先证者白内障，感觉神经性听力丧失和特别的面部，以及在 MAF 的特定区域具有杂合的 致病性变异，由 分子遗传学检测确定（见 Table 1 ）和Molecular Genetics）。

分子基因检测方法可以包括靶向基因检测（单基因检测或 multigene panel）和全基因组的检测（染色体芯片分析、外显子组测序, exome array, 基因组测序）等，具体取决于表型。

基因靶向检测要求临床医生确定可能涉及哪些基因，而基因组的检测则不然。由于 Aymé-Gripp 综合征的表型很广泛，具有Suggestive Findings中描述的独特发现的个体很可能使用基因靶向检测进行诊断（见Option 1），反之则可使用基因组检测进行诊断（参见Option 2）。

选项1

当表型发现提示 Aymé-Gripp 综合征的诊断时，分子遗传学检测 使用可以包括单基因检测或使用multigene panel。

• 单基因测试。 MAF 的序列分析检测小的基因内缺失/插入和错义, nonsense和 剪接位点变异；通常，外显子或全基因缺失/重复未检测到异常，则进行序列分析。

          注意：没有 外显子/多外显子缺失/重复导致 Aymé-Gripp 综合征的报道。

• 智力障碍multigene panel  包括 MAF 和其他可能基因的智力障碍多基因套餐（见Differential Diagnosis）最有可能以最合理的成本识别条件的遗传原因，同时限制意义不确定基因和不能解释表型的致病性变异的出现。注：（1）panel 中包含的基因和用于每个基因的检测的诊断工具因实验室而异，并且可能随时间而变化。 (2) 一些多基因 panel 可能包含与本 GeneReview 中讨论的疾病无关的基因。 (3) 在一些实验室，panel 选项可能包括定制的实验室设计的panel 和/或定制的以表型为重点的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。 (4) panel 中使用的方法可能包括序列分析、缺失/重复分析和/或其他非基于序列的测试。
  

         有关多基因套餐的介绍，请单击here。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。

临床表现

Aymé-Gripp 综合征患者通常具有双侧早期白内障、感觉神经性听力损失和变形的面部特征三联征，这些特征通常被描述为“唐氏综合征样”面容 [Gripp et al 1996, Aymé & Philip 1997, Amudhavalli et al 2018, Niceta et al 2020]。 迄今为止，已有来自 19 个家庭的 21 名 受累的个体被报道 [Amudhavalli et al 2018, Alkhunaizi et al 2019, Niceta et al 2020]。 这些个体的临床特征总结在 Table 2中。

特征的面部特征。畸形的面部特征通常包括小头畸形（~80%）、扁平的面部轮廓、面中部后缩、短鼻子、长人中、上唇朱红色和小嘴。其他特征包括眼睛间距宽、眉毛宽/稀疏、人中长和前发际线高。

听力学表现。早发性或先天的感觉神经性听力损失除一名受累的患者外，其他所有人均有报道。一位受影响的母亲在成年后听力正常[Alkhunaizi et al 2019].

•     听力损失通常是双侧的，通常在儿童早期就被诊断出来。
•     听力损失可能从轻微到严重不等，一些受累的人需要助听器或人工耳蜗。

眼科表现。据报道，几乎所有受累的人都有先天的或早发性白内障作为表现特征。白内障早在婴儿期到青春期甚至成年期都会出现。

•     一名受累的个体，在就诊时年龄 18 个月，患有双侧视网膜出血和视盘异常[Amudhavalli et al 2018].
•     据报道，一名 受累的人在 14 个月大时被诊断出患有双侧白内障。此人患上无晶状体青光眼并在两岁时失明 [Alkhunaizi et al 2019].
•     据报道，两名 受累的父母在 40 岁后行白内障手术 [Javadiyan et al 2017, Alkhunaizi et al 2019].
  

生长。大多数受累的人有轻度至中度身材矮小，身高比同龄人的平均身高低 1.25-2 SD。身材矮小通常在出生后发育，出生身长在正常范围内。体重和头围通常在所有年龄组的正常范围内。

智力发展。已经报告了言语和粗大运动延迟。一些受累的人被诊断出患有自闭症谱系障碍。除一名受影响的个体外，其他所有人都报告了发育迟缓，但智力障碍的程度差异很大。例如，受影响的母亲和儿子只有轻微的学习延迟，并且都能够完成中学教育 [Javadiyan et al 2017],而受影响的个体年龄 29 岁，是无法使用语言的， 用手语进行交流 [Amudhavalli et al 2018]. 据报道，一名被发现有致病性 MAF 变异的父母发育正常，没有学习困难的历史，并从大学毕业并获得学士学位。

神经系统表现

• 据报道，21 名受影响的个体中有 15 人出现癫痫发作，其中 5 人患有高热惊厥 [Amudhavalli et al 2018]. 报告个体的发病年龄范围为 6 个月至 12 岁。
• 半数以上接受过脑成像的个体发现非特异性脑异常，如脑室扩大、Chiari 1 畸形、阻塞性脑积水、空蝶鞍和脑萎缩。据报道，一名患者基底节钙化 [Alkhunaizi et al 2019].

关节和骨骼表现。在大多数受累的个体中都有关节表现，从先天的尺桡骨关节骨结合症伴前臂缩短到活动范围的轻度受限。有关 Aymé-Gripp 综合征中所见骨骼特征的深入分析，请参阅 Niceta et al [2020].

•     先天性尺桡骨关节融合、桡骨头半脱位和前臂缩短作为个体或各种组合是最常见的关节表现。
•     Clino/campto/短指，漏斗胸，脊柱侧弯、漏斗胸、无椎体异常的脊柱侧凸、骨骼成熟延迟和腕骨/跗骨缺损、第四跖骨短和髋关节软骨溶解也有报道。
•     据报道，需要手术修复的冠状面颅缝早闭是一种罕见的特征。
•     据报道，一名受累的个体出现生长板早期融合、自发性骨折和外生骨疣 [Niceta et al 2020].
•     一些受累的成年人需要髋关节置换来治疗髋关节软骨溶解。

心脏表现

•     21 人中至少有 8 人在新生儿期或婴儿期出现心包炎或心包积液：
  • 4 名受累的个体在新生儿期出现心脏杂音，对其进行了超声心动图检查，显示心包积液 [Amudhavalli et al 2018, Niceta et al 2020].
  • 其中一名受累的婴儿持续积液并进行了积液抽吸，最终形成了心包窗。
• 房间隔缺损和动脉导管未闭均在单个个体中报告。

外胚层表现

•     女性可见双侧乳腺发育不全。
•     头发。据报道，儿童和成人都有稀疏的头皮毛发。一些受累的成年人出现轻度至中度的过早脱发。
•     指甲。已经观察到营养不良或双指甲（在现有指甲上生长的初级或辅指甲）[Javadiyan et al 2017, Niceta et al 2020].
•     牙齿异常可能包括小牙齿、异常形状的牙齿和/或少牙，存在于略少于一半的受累的个体中

甲状腺功能减退症  15 名受累的中有 3 名出现甲状腺功能减退症。甲状腺功能减退症本质上不是先天的，而是在儿童时期被诊断出来且对甲状腺激素替代疗法有疗效。很少有其他内分泌异常报道。

罕见的表现可能包括以下内容：

•     裂孔疝和膈疝
•     一过性血尿
•     蛋白尿和/或微量白蛋白尿（报告为迟发性特征）
•     肾小球肾病
•     肾病综合征（泼尼松治疗后不复发）

基因型-表型相关性

MAF 有一个 N 端反式激活结构域和一个 C 端 DNA 结合域（参见Molecular Pathogenesis）。

•     导致 Aymé-Gripp 综合征的致病变异发生在 N 末端反式激活结构域中的丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸残基 结构域 [Niceta et al 2015].
•     C末端DNA结合结构域中的一部分致病变异与 孤立的 先天的白内障有关 [Anand et al 2018]（参见Genetically Related Disorders）。

外显率

对于这种障碍，外显率是100%；然而，如Javadiyan et al [2017]和 Alkhunaizi et al [2019] 的报告所示，表现形式存在差异，其中受累的母亲的表型比她的孩子要温和得多。

患病率

这种疾病是罕见的，确切的患病率估计是未知的。文献中仅报道了代表 19 个家庭的 21 个人。

为了确定被诊断患有 Aymé-Gripp 综合征的个体的疾病程度和需求，建议进行Table 5中总结的评估（如果未作为导致诊断的评估的一部分进行）。

治疗表现

这种疾病的治疗是对症治疗，理想情况下涉及多学科护理，其中可能包括眼科医生、耳鼻喉科医生、发育和行为专家、言语治疗师、职业治疗师、物理治疗师、骨科医生、内分泌科医生、心脏病专家和神经科医生，具体取决于受累的患者的具体需求 .

评估有风险的亲属

有关为 遗传咨询目的而对高危亲属进行测试的相关问题，请参阅Genetic Counseling。

正在研究的疗法

在美国和 EU Clinical Trials Register中搜索ClinicalTrials.gov ，以获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。 注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。

遗传模式

Aymé-Gripp 综合征以常染色体显性遗传 模式遗传。

家庭成员风险

先证者的父母

• 大多数被诊断为 Aymé-Gripp 综合征的个体由于新发 MAF 致病性变异而患有该疾病。

• 在迄今为止报道的两个家庭中，一名患有 Aymé-Gripp 综合征的先证者患有这种疾病，原因是从他轻度受累的母亲那里遗传了 MAF 致病性变异[Javadiyan et al 2017, Alkhunaizi et al 2019].
• 分子遗传学推荐用于具有可识别 MAF 致病性变异检测的先证者的父母。

• 如果在先证者中发现的致病性变异不能在父母任何一方的白细胞 DNA 中检测到，则致病性变异很可能是先证者中的 de novo变异。另一种可能的解释是父母的 胚系嵌合。尽管理论上可能，但没有报道先证者从明显未受影响的具有生殖系（或体细胞）嵌合体的父母那里继承致病性变异的情况。
• 尽管几乎所有患有 Aymé-Gripp 综合征的个体都是单发的病例（即家庭中唯一受累的个体），但由于未能识别轻度受影响的家庭成员的疾病特征，家族史可能看起来是阴性的。因此，除非对先证者的父母进行了分子遗传学检测，否则无法确认明显的阴性家族史。

先证者的同胞。先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况：

•     如果 先证者的父母有 MAF 致病性变异，则同胞遗传该变异的风险为 50%。
•     如果在先证者中鉴定的 MAF 致病性变异不能在父母任一方的白细胞 DNA 中检测到，则由于理论上存在父母胚系嵌合的可能性，估计同胞再发风险的可能性为 1%[Rahbari et al 2016].
•     如果父母未进行 MAF 致病性变异检测，似乎在临床上未受影响，则 先证者同胞的风险似乎较低但高于一般人群，因为可能杂合的父母非常轻度表型或父母 胚系嵌合的理论可能性。
  

先证者的后代。 Aymé-Gripp 综合征患者的每个孩子都有 50% 的机会遗传 MAF 致病性变异。

其他家庭成员。对其他家庭成员的风险取决于先证者'父母的状况：如果父母患有 MAF 致病性变异，他或她的家庭成员可能处于危险之中。

相关遗传咨询问题

具有明显de novo 致病性变异的家族的注意事项。当具有 常染色体显性遗传的先证者的父母都没有在先证者或疾病的临床证据中发现的致病性变异时，致病性变异很可能是新发的。然而，也可以探索非医学解释，包括 非生物学父亲或生育（例如，辅助生殖）和未公开的收养。

家庭计划

•     确定遗传风险和讨论产前检测可用性的最佳时间是在怀孕前。
•     向受累的或有风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是合适的。

DNA 银行是存储 DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。因为将来测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，所以应该考虑储存 受累的个体的 DNA。

产前检测和胚胎植入前基因检测

一旦在受累的家庭成员中鉴定出 MAF 致病性变异，就可以进行高危妊娠的产前检测和preimplantation genetic testing 。

医疗专业人员和家庭内部对于产前检测的使用可能存在观点差异，特别是如果考虑进行检测是为了终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会认为有关产前检查的决定是父母的选择，但讨论这些问题是适当的。

分子发病机制

MAF 编码Maf (MAF) 转录因子，包含 AP1 家族的基础亮氨酸zipper结构(b-ZIP) [Niceta et al 2015]。 MAF 373-氨基酸蛋白在晶状体和眼睛发育中很重要，但也控制胚胎发育过程中的多个生理过程，包括软骨细胞和皮肤细胞分化。 MAF 被 GSK3 磷酸化 [Niceta et al 2015].

MAF 有一个 C 端扩展同源区、一个 b-ZIP 结构域介导 DNA 结合，以及一个转录和调节活性所需的 N 端反式激活结构域 [Niceta et al 2015]。迄今为止特别报道的导致 Aymé-Gripp 综合征的 MAF 致病变异影响位于 N 末端反式激活结构域的 GSK3 识别基序内的残基，包括：p.Ser54、p.Ser57、p.Thr58、p.Pro59、p.Thr62、 p.Pro63、p.Ser66、p.Pro69（另见 Genotype-Phenotype Correlations）。迄今为止，最常受影响的残基是 p.Pro59：p.Pro59His 已在三个不相关的个​​体中报告，p.Pro59Leu 在两个不相关的个​​体中个人，以及两个相关个人中的 p.Pro59Arg。

GSK3 结合位点的磷酸化受损会影响 MAF 泛素化，进而会损害蛋白质降解 [Niceta et al 2015].该结构域中的致病性变异被假定会破坏二聚化、蛋白质稳定性和功能，从而导致 综合征性 表型 [Anand et al 2018].

引用文献

• Alkhunaizi E, Koenekoop RK, Saint-Martin C, Russell L. Maternally inherited MAF variant associated with variable expression of Aymé-Gripp syndrome. Am J Med Genet A. 2019;179:2233 - 6. [PubMed: 31390148]
• Amudhavalli SM, Hanson R, Angle B, Bontempo K, Gripp KW. Further delineation of Aymé-Gripp syndrome and use of automated facial analysis tool. Am J Med Genet A. 2018;176:1648 - 56. [PubMed: 30160832]
• Anand D, Agrawal SA, Slavotinek A, Lachke SA. Mutation update of transcription factor genes FOXE3,HSF4, MAF, and PITX3 causing cataracts and other developmental ocular defects. Hum Mutat. 2018;39:471 - 94. [PMC free article: PMC5839989] [PubMed: 29314435]
• Aymé S, Philip N. Apparently new syndrome of congenital cataracts, sensorineural deafness, Down syndrome-like facial appearance, short stature, and mental retardation. Am J Med Genet. 1997;70:333 - 5. [PubMed: 9188678]
• Gripp KW, Nicholson L, Scott CI Jr. Apparently new syndrome of congenital cataracts, sensorineural deafness, Down syndrome-like facial appearance, short stature, and mental retardation. Am J Med Genet. 1996;61:382 - 6. [PubMed: 8834052]
• Jamieson RV, Perveen R, Kerr B, Carette M, Yardley J, Heon E, Wirth MG, van Heyningen V, Donnai D, Munier F, Black GC. Domain disruption and mutation of the bZIP transcription factor, MAF, associated with cataract, ocular anterior segment dysgenesis and coloboma. Hum Mol Genet. 2002;11:33 - 42. [PubMed: 11772997]
• Javadiyan S, Craig JE, Sharma S, Lower KM, Casey T, Haan E, Souzeau E, Burdon KP. Novel missense mutation in the bZIP transcription factor, MAF, associated with congenital cataract, developmental delay, seizures and hearing loss (Aymé-Gripp syndrome). BMC Med Genet. 2017;18:52. [PMC free article: PMC5422868] [PubMed: 28482824]
• Niceta M, Barbuti D, Gupta N, Ruggiero C, Tizzano EF, Graul-Neumann L, Barresi S, Nishimura G, Valenzuela I, Grondona FL, Fernandez Alvarez P, Leoni C, Zweier C, Tzschach A, Stellacci E, Del Fattore A, Dallapiccola B, Zampino G, Tartaglia M. Skeletal abnormalities are common features in Aymé-Gripp syndrome. Clin Genet. 2020;97:362 - 9. [PubMed: 31600839]
• Niceta M, Stellacci E, Gripp KW, Zampino G, Kousi M, Anselmi M, Traversa A, Ciolfi A, Stabley D, Bruselles A, Caputo V. Mutations impairing GSK3-mediated MAF phosphorylation cause cataract, deafness, intellectual disability, seizures, and a Down syndrome-like facies. Am J Hum Genet. 2015;96:816 - 25. [PMC free article: PMC4570552] [PubMed: 25865493]
• Rahbari R, Wuster A, Lindsay SJ, Hardwick RJ, Alexandrov LB, Turki SA, Dominiczak A, Morris A, Porteous D, Smith B, Stratton MR. UK10K Consortium, Hurles ME. Timing, rates and spectra of human germline mutation. Nat Genet. 2016;48:126 - 33. [PMC free article: PMC4731925] [PubMed: 26656846]

更新史

• 2020 年 2 月 6 日 (ma) 综述发布评论
  
• 2019 年 3 月 7 日 (sma) 初稿提交