【初稿】 Atelosteogenesis Type 2

Atelosteogenesis Type 2

骨发育不全症2型
英文原文链接

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Author Information

翻译者：熊慧

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-10-11 11:35:13.

摘要

临床特征

骨发育不全症2型（AO2）的临床特征包括：根状肢体骨短小、头盖骨正常、拇指竖起、胸部狭小、隆凸腹、腭裂和异质面容（中面部后移、鼻梁凹陷、内眦赘皮、小颌畸形）。其它典型的表现还有手指尺侧偏移，第一、二脚趾间隙增宽以及畸形足。由于肺发育不全和气管支气管软化，AO2在出生时即病危。

诊断/检查

对AO2的诊断基于临床、放射影像学和组织病理学特征的综合评判。SLC26A2(DTDST)是唯一的已知致病，基因的可以建立诊断。

疾病管理

对症治疗： 对于新生儿存活个体进行姑息治疗

遗传咨询

AO2为，理论上，AO2的同胞有25%概率，有50%概率为无症状，有25%概率不受累且非携带者，当有患病风险的同胞明确未受累，其有2/3概率为携带者。对于已知有致病性等位基因的家系应尽可能进行携带者筛查、产前诊断。孕期应及早进行超声检查或分子遗传学。



诊断

临床诊断

AO2通常出生时即病危，由于肺发育不良以及气管、支气管软化。出现以下临床特征应考虑诊断：

临床特征

  • 根状肢体短小、头盖骨正常
  • 拇指竖起
  • 胸部狭小
  • 隆凸腹
  • 腭裂
  • 异质面容（中面部后移、鼻梁凹陷、内眦赘皮、小颌）

其他典型的表现还有是手指尺侧偏移，第一和第二脚趾之间的间隙增宽以及畸形足

影像学提示

  • 头盖骨正常并不成比例的躯干骨骼
  • 扁椎骨、椎体发育不良、颈椎后凸畸形、上段胸椎僵化、腰椎冠状裂、低位胸椎发育不全。
  • 髂骨发育不全伴扁平髋臼，耻骨僵化。
  • 长骨短小伴干骺端增粗，远端肱骨或劈裂成V形，或尖锐、或发育不全，股骨远端圆顿、桡骨、胫骨弓形。
    注： (1) 肱骨远端尖锐呈三角形曾被认为是新的表型，后该表型作为软骨发育不全1B型achondrogenesis 1B (ACG1B)的典型特征，与 AO2类似的疾病[]。(2)  报道首例骨发育不全患者，报道三角形的尺骨和腓骨，这些患者后均被归为AO2[]。
  • 硫酸盐转运相关发育不良指（趾）端特征:
    • 竖起的拇指伴手指尺侧偏移(diastrophic dysplasia [DTD]以畸形发育不良为特征)
    • 第一和第二脚趾之间的间隙增宽 (ACG1B和DTDX线可见趾骨)
    • 掌骨发育不全 (ACG1B和DTD也可见)

检查

组织病理学检查 软骨的组织病理学类似DTD和ACG1B，反映在软骨基质中硫酸蛋白聚糖的缺失[, ]。细胞囊周由纤维物质填充，部分软骨细胞由同心圆状板层物质环绕，类似ACG1B典型的胶原环。生长骨板破坏，由毛细血管和纤维组织呈纵形增厚排列，这类软骨异常可见于长骨，也可见于气管、喉、支气管软骨，然而膜内骨化一般无异常。

生化检查 可体外培养软骨细胞或皮肤成纤维细胞，进行大分子硫酸盐渗入试验，如3H-glycine 和35S-sodium sulfate，细胞经培养纯化后，中蛋白聚糖电泳示无硫酸盐渗入[, ]，硫酸盐渗入试验可行但繁于操作，难以用于临床辅助诊断[]。

分子遗传学检测

基因 SLC26A2 (曾名为DTDST) 是唯一已知的AO2致病基因

临床检查

Table 1.

AO2分子遗传学检测概述

基因 1检测方法等位基因变异检测 2检测方法检出率 3
SLC26A2致病性变异靶向分析致病变异Panel检测 4见注脚 5
序列分析6序列变异>90% 7
缺失/分析 8(多个) and 全- /未知，无报道
1.

蛋白和染色体信息参见 Table A. Genes and Databases。

2.

该基因变异信息参见Molecular Genetics。

3.

在具有典型临床表现、影像学提示以及ACG1B组织病理学特征的患者中致病性等位基因的检出率。

4.

panel检测因不同实验室而各异。

5.

根据不同样本量和panel，在SLC26A2关联疾病中，最常见的4个SLC26A2基因致病性变异(p.Arg279Trp, c.-26+2T>C (IVS1+2T>C), p.Arg178Ter, and p.Cys653Ser)约占70%，而在ACG1B中，该4个变异仅占10%。

6.

序列分析检出变异分为良性、可能良性、、可能致病及致病。突变类型包括、无义nonsense和剪接位点变异。一般而言，基因整个外显子或全基因的缺失或重复不会被检出。序列分析结果解释参见此处here。

7.

90%携带等位基因变异的患者伴有硫酸盐转运相关发育不良的影像学、组织学特征[]。

8.

编码区及侧翼区域的不能检测缺失/重复变异，可另行靶基因片段的quantitative PCR、long-range PCR、multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)以及 (CMA)。

检测策略

 确认和诊断的确立

  • 诊断的确立首先基于临床表现和影像学提示
  • 推荐软骨组织病理学作为二线检查手段，尤其在影像学检查不能施行的条件。
  • 对具有典型临床表现、影像学提示以及组织病理学特征的患者进行分子遗传学检测最为适宜，在大多数情况下可以精准诊断。
  • 单基因检测，对疑似AO2进行SLC26A2基因
    • 靶向分析，首选4个最常见的SLC26A2基因致病性变异的检测，几乎所有病例均能检出其中至少1个变异 (约60%检出其中1个，约35%检出其中2个).
    • 基因整个编码区的序列分析可在仅检出1个等位基因变异或未检出变异时施行，建议对父母进行验证，大多数患者为复合杂合子。
  • 多panel，对疑似AO2进行。

硫酸盐渗入试验 少数病例可采用，如未能检出SLC26A2基因致病性变异病例。

对有患病风险亲属进行携带者筛查 前提是家系中检出已知致病性变异。

注：在模式下，携带者一般不表现疾病病理表型。

产前诊断和 (PGD) 在家系中检出已知致病性变异时可施行。


临床特征

临床描述

AO2通常在新生儿期是致死性的，由于肺发育不良、气管、支气管软化以及喉部畸形，可表现为妊娠期羊水过多并发症。

AO2临床特征类似DTD[Rossi et al 1996b]。

AO2新生儿表现为肢体短小、足内收、第一趾和第二趾间隙增宽、拇指竖立、腭裂以及异质面容。不成比例的骨骼短小与头盖骨正常是明显的特征，肢体短小主要为根肢型，还表现为典型的趾间间隙增宽、手指尺侧倾斜、竖立的拇指等硫酸盐转运相关发育不良的表现[Newbury-Ecob 1998, Superti-Furga et al 2001]。此外，还表现有颈部短小、胸腔狭小以及隆凸腹。

腭裂是固有的表现，而面容异质性表现各异，中面部后移常见，并伴鼻梁塌陷和小颌畸形、内眦赘皮、宽眼距以及低耳位。

脊柱侧凸和肘关节脱位也见于报道[Newbury-Ecob 1998]。

基因型-表型关联

基因型-关联主要表现为硫酸盐转运调控影响表型的程度[Rossi et al 1997]，从致死性的ACG1B 到表型较轻的EDM4.

p.Arg279Trp是芬兰地区最常见的SLC26A2基因变异（45%）， 致病时关联轻型EDM4 ，而致病时关联DTD 表型。

p.Arg178Ter为第二常见的变异（9%），关联较重表型的DTD或致死性的AO2表型，尤其与p.Arg279Trp呈反式排列trans致病时，关联表型较重的MED4/rMED和ACG1B，使其在所有4个SLC26A2相关的发育不良致病变异中出现2个。

致病性变异p.Cys653Ser和c.-26+2T>C为第三常见的变异 (8%)。

c.-26+2T>C又被认为是“芬兰变异”，因其常出现在芬兰人群，其变异导致mRNA转录低水平，关联DTD表型。

c.-26+2T>C与p.Arg178Ter构成复合杂合变异关联表型较轻的MED4/rMED和DTD或较重的AO2 和ACG1B[Bonafe, unpublished results;Dwyer et al 2010]。

p.Cys653Ser纯合致病导致 EDM4/rMED，与其它变异构成复合杂合时关联DTD，未见于 AO2或ACG1B。

其它在芬兰人群中特异性检出的还有p.Thr512Lys，纯合致病时关联AO2 (de la Chapelle dysplasia)，与另外较轻变异构成复合杂合致病时关联DTD[Bonafé et al 2008]。

上述之外的变异较少见。

在ACG1B 患者中检出的致病性变异也可见于表型较轻的EDM4和DTD，若另1个等位基因变异较轻时，实际上，跨膜结构域外的致病性错义突变通常关联等位基因变异，对于硫酸盐转运蛋白存有补救效应[Rossi & Superti-Furga 2001]。

命名

"atelosteogenesis"（骨发育不全症）由Maroteaux et al [1982]在另1种疾病中首次描述。

Sillence et al [1987]首创"atelosteogenesis type 2"（骨发育不全症2型），并在一类 "severe diastrophic dysplasia”（严重畸形发育不良）的胎儿或死胎病患中使用，原因在于患者表现为远端肱骨和腓骨发育不良（非发育不全），其与骨发育不全症1型atelosteogenesis type 1 (AO1)相似，使得这类严重的DTD不幸被重新定义为骨发育不全症2型，用以说明其与AO1和严重畸形发育不良的关系，随着后来生化及分子水平研究进展，这称谓逐渐回归到其原义，也就是说，AO2中存在严重畸形发育不良的被认为是DTD, 致死性也成为鉴别的重要依据。

De la Chapelle et al [1972]描述了一对同胞病患与AO2相似，伴有尺骨和腓骨发育不良 (de la Chapelle dysplasia) ，Whitley et al [1986]报道了另一对同胞和其他患者，组织病理学相似度同ACG1B，说明了均属于硫酸盐转运相关发育不良，再后来，de la Chapelle dysplasia型AO2可由分子水平进行确认，SLC26A2基因致病被发现 [Bonafé et al 2008]。

AO2如今被在Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders of Bone（骨性骨病的分类和分类）中分列为“硫酸盐障碍” [Warman et al 2011]。

流行率

暂无AO2流行率数据，但在硫酸盐转运相关发育不良中，AO2是极为罕见的表型。

基因相关（等位基因）疾病

三种 表型与SLC26A2基因变异相关：

鉴别诊断

在出现明显的长骨（肱骨、尺骨、桡骨、腓骨）发育不良时应予考虑AO2，而非DTD, 组织病理学二者相近，尽管DTD的软骨生长板的增生肥厚较AO2要少一些。

注意AO2与其它骨发育不全症（骨形成不全）的鉴别，包括致死性的骨性发育不良，需结合临床表现及影像学图像。

AO2与软骨发育不全综合征（achondrogenesis syndromes，包括ACG1B）的影像学鉴别在于：ACG1B骨骼骨化程度更低，肢端骨更短小，组织病理学上二者相近，但有助于与AO1鉴别。

相比于AO2, AO1长骨发育得更完善，脊柱骨、盆腔骨的骨化程度更高，拇指竖立和趾间宽隙以及腭裂更少见。腓骨缺如通常提示AO1，尽管腓骨发育不全程度AO2要更重些，AO1可见肱骨完全缺如。

其它与AO2鉴别的骨发育不全还包括致死性的短肋骨多指综合征（指、趾缺如），致死性侏儒thanatophoric dysplasia，其X线常可见典型的“电话听筒状股骨”，在thanatophoric dysplasia type II中，则常见三叶草形头盖骨。

疾病管理

初步诊断确立后的评估

评估AO2疾病严重程度，建议如下：

  • 全面骨骼发育评估
  • 呼吸状态评估
  • 临床遗传咨询

对症治疗

对存活新生儿个体进行姑息治疗

对有患病风险亲属的评估

参见遗传咨询Genetic Counseling。

研究中的治疗措施

参见ClinicalTrials.gov以获取更多临床试验信息，目前可能无相关临床试验。 

Genetic Counseling

遗传咨询是一个给患者及家属提供关于遗传性疾病本质、遗传特性以及影响并帮助他们做出知情的医疗决定的过程。下列段落描述遗传风险的评估以及根据家族史和基因检测判断家族成员遗传状态。本段落描述不适用于解决患者实际面对的个人、文化或伦理问题，也不能代替专业的遗传咨询。—ED.

遗传模式

AO2为。

家系成员患病风险

的父母

  • 儿童的父母一般为杂合子，携带1个SLC26A2拷贝。注：推荐常规产前诊断，一方面确认致病性变异，另一方面确认父母状态，并接受。
  • 杂合子携带者无症状，表型正常。
  • 杂合子携带者表现关节退行性变暂无证据。
  • 目前，新生突变de novo致病性变异和父母暂未见报道。

的同胞

  • 理论上，患者同胞有25%概率患病，50%概率为无症状携带者，另有25概率不受累且非携带者。 
  • 一旦患者同胞确认未受累，其有2/3的概率为。

的子代 AO2为围产期致死性的疾病，个体无子代。

家系其它成员 先证者父母的同胞有50%概率为。

携带者（杂合子）检测

家系中患者已检出致病性变异可进行携带者检测。

个体的配偶可进行携带者检测，可进行4个最常见致病性变异的筛查（p.Arg279Trp, p.Cys653Ser, p.Arg178Ter, and c.-26+2T>C）。 当该4个变异排除后，SLC26A2基因致病变异人群携带率将从1：100降至1：330。

遗传咨询相关问题

家庭计划

  • 确定遗传风险、携带状态、探讨产前诊断的最佳时机为怀孕前。
  • 给青壮年患者、携带者提供十分必要（包括子代患病风险评估和生育选择）。

DNA库 DNA 库用于存储DNA（通常为提取自白细胞DNA）已被将来之需，我们对基因、等位基因突变的理解、对疾病的认识以及检测方法都将提升，应考虑对患者DNA进行保存。

产前诊断

高风险妊娠

  • 分子遗传学检测 一旦在家系中检出致病性变异，该家系家庭计划应选择产前诊断。 
  • 超声检查 早期阴超检查可一定程度替代分子，然而检查窗口期仅在14-15周孕龄，同时需要依赖检查者的临床经验。
  • 生化检查 无相关可行的产前生化检查数据（绒毛膜或成纤维细胞硫酸盐渗入试验）。

低风险妊娠

  • 配偶一方是杂合，另一方确定未携带4个常见致病性变异，则可选超声监测后续妊娠[Canto et al 2007, Schramm et al 2009]。
  • 常规超声检查 常规产前超声可发现患病胎儿短肢、羊水过多、胸腔狭小，可疑似AO2，妊娠早期可复查超声，然而对于低风险妊娠，骨性发育不良性疾病通常在中期妊娠才被超声发现。
  • 分子遗传学检测 羊膜穿刺提取DNA以进行产前分子诊断，然而需做较多鉴别诊断(参见鉴别诊断Differential Diagnosis)。

植入前遗传学诊断(PGD) 检出致病性变异家系可选。

资源

GeneReviews工作人员已经筛选了以下专科疾病和患者帮扶组织 ，注册登记能使患者及其家庭获益。 GeneReviews对该类组织提供的信息不负责，信息的筛选标准，参见此处 ( here)。

  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • Compassionate Friends
    Supporting Family After a Child Dies
    PO Box 3696
    Oak Brook IL 60522
    Phone: 877-969-0010 (toll free); 630-990-0010
    Fax: 630-990-0246
    Email: nationaloffice@compassionatefriends.org
  • Helping After Neonatal Death (HAND) - Support Groups
    PO Box 341
    Los Gatos CA 95031
    Phone: 888-908-4263
    Email: info@handonline.org
  • International Skeletal Dysplasia Registry
    UCLA
    615 Charles E. Young Drive
    South Room 410
    Los Angeles CA 90095-7358
    Phone: 310-825-8998
    Email: AZargaryan@mednet.ucla.edu
  • Skeletal Dysplasia Network, European (ESDN)
    Institute of Genetic Medicine
    Newcastle University, International Centre for Life
    Central Parkway
    Newcastle upon Tyne NE1 3BZ
    United Kingdom
    Email: info@esdn.org

分子遗传学

的信息和OMIM相关列表可能同其它GeneReview信息会有不同。（可能有更新原因）—ED.

Table A.

骨发育不全症2型: 基因和数据库

基因染色体位置蛋白HGMD
SLC26A25q32Sulfate transporterSLC26A2

数据根据以下标准参考信息编辑：名参考自 HGNC;定位、区域名、区域边界、遗传互补组信息参考自OMIM;蛋白信息参考自 UniProt；各数据库的介绍链接参见此处 here。

Table B.

OMIM收录骨发育不全症2型词条(View All in OMIM)

256050ATELOSTEOGENESIS, TYPE II; AO2
606718SOLUTE CARRIER FAMILY 26 (SULFATE TRANSPORTER), MEMBER 2; SLC26A2

分子遗传致病基础

SLC26A2 (曾称DTDST) [Dawson & Markovich 2005]致病性变异关联软骨发育不全表型，包括achondrogenesis 1B (ACG1B), diastrophic dysplasia (DTD)、 atelosteogenesis type 2 (AO2)以及recessive multiple epiphyseal dysplasia (EDM4) (参见基因相关疾病Genetically Related Disorders) [Hastbacka et al 1996, Superti-Furga et al 1996a, Rossi et al 1997, Superti-Furga et al 1999, Superti-Furga 2001, Superti-Furga et al 2001]。软骨细胞和纤维母细胞中硫酸盐转运障碍可致硫酸盐缺失型蛋白聚糖合成[Rossi et al 1998, Satoh et al 1998]，大部分原因是由于细胞间质硫酸盐的丢失[Rossi et al 1996a]。硫酸盐缺失型蛋白聚糖影响细胞外基质的组份从而导致蛋白聚糖生成障碍，最终影响软骨的形成[Corsi et al 2001, Forlino et al 2005]。发生在转运蛋白的位置决定了表型严重度[Rossi et al 1997, Cai et al 1998, Rossi & Superti-Furga 2001, Karniski 2004, Maeda et al 2006]。

基因结构 SLC26A2基因编码2个外显子，由1个长约1.8 kb分隔，另1个外显子位于5‘端，具有调控功能， c.-26+2T>C即 ("芬兰" ) 位于该区域，变异导致mRNA水平降低[Hastbacka et al 1999]。基因和蛋白信息参见表A Table A。

良性等位基因变异 p.Thr689Ser 见于或状态，属于常见良性变异 (Table 2) [Cai et al 1998, Rossi & Superti-Furga 2001]。

有证据表明p.Arg492Trp是1个罕见的，在芬兰（7/200）和非芬兰（5/150）正常人群中出现，体外实验证实其不会影硫酸转运蛋白表达活性[Bonafé et al 2008]，而该曾被认为是致病性的变异[Rossi & Superti-Furga 2001。见Table 2。

致病性的变异 SLC26A2基因有4个常见致病性变异：p.Arg279Trp, p.Cys653Ser, p.Arg178Ter, and c.-26+2T>C.，约占致病变异总数的70%。见Table 2。

p.Arg279Trp、p.Arg178Te和c.-26+2T>C关联AO2 [Superti-Furga et al 1996c, Rossi & Superti-Furga 2001]。在AO2患者中，p.Arg279Trp常与严重变异或结构变异构成复合杂合（如p.Arg178Ter, p.Leu131CysfsTer41 [Rossi et al 1996b], p.Asn425Asp [Rossi et al 1997] or c.1724delA) [Hastbacka et al 1996] ），如果第2个等位基因为非严重变异，携带AO2中相同变异也可见于DTD表型，而第2个等位基因变异较重，则可表现为ACG1B [Rossi & Superti-Furga 2001]。

AO2变异“de la Chapelle dysplasia型”由芬兰特异性纯合变异导致 p.Thr512Lys ） [Bonafé et al 2008]。

Table 2.

本文收录列举的SLC26A2变异

变异分级DNA核酸改变
(Alias 1)		预测蛋白改变参考序列
良性的c.1474C>Tp.Arg492TrpNM_000112??.3
NP_000103??.2
c.2065A>Tp.Thr689Ser
致病性变异关联AO2 c.-26+2T>C
(IVS1+2T>C)		See footnote 2
c.391delC
(delC418)		p.Leu131CysfsTer41 2
c.532C>Tp.Arg178Ter 2
c.835C>Tp.Arg279Trp 2
c.1535C>Ap.Thr512Lys 2
c.1273A>Gp.Asn425Asp 2
c.1724delA
(c.1751delA)		p.Lys575SerfsTer10
致病性变异关联SLC26A2相关表型 2c.1957T>Ap.Cys653Ser 2

变异的分级：列表中变异由作者提供， GeneReviews工作人员未对变异进行独立分级。


命名: GeneReviews遵循人类组变异协会（Human Genome Variation Society ( varnomen ​.hgvs.org)）原则。命名的解释参见 Quick Reference。

1.

某些变异书写与现行规范不一定一致

2.

参见基因型-表型关联Genotype-Phenotype Correlations

正常的 硫酸盐转运基因SLC26A2编码蛋白有739个氨基酸，具有12个跨膜区域和1个羧基末端、胞质区域、中度疏水 [Hastbacka et al 1994]。该蛋白转运硫酸盐入软骨细胞维持充分的蛋白聚糖硫酸化，该蛋白属于硫酸通透酶家族，其12个跨膜区与其它2个阴离子交换剂结构重叠：(1) PDS，一类氯化物-碘化物转运蛋白，关联Pendred syndrome；(2) CLD，一类关联氯腹泻。SLC26A2羧基末端功能尚未知。SLC26A2基因在胚胎软骨发育中表达，也表达于其它组织[Hastbacka et al 1994, Hastbacka et al 1999]。

异常的 大部分SLC26A2致病性变异导致蛋白多肽链截断或发生在跨膜区结构或位于基因高度同源区域（人、小鼠、大鼠）。患者携带的“芬兰” c.-26+2T>C导致编码序列mRNA水平降低[Rossi et al 1996b]。因此，该变异被认为干扰或mRNA加工及转运[Hastbacka et al 1994, Hastbacka et al 1999]。体外实验证明，在AO2和DTD患者中，“芬兰变异”p.Thr512Lys则影响硫酸转运蛋白表达活性 [Bonafé et al 2008]。

p.Arg178Ter在非洲爪蟾蜍卵母细胞以及HEK-293细胞模型中已被证实影响硫酸转运蛋白活性[Karniski 2001][Karniski 2004]。

参考文献

文献引用

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