【初稿】 Smith-Lemli-Opitz Syndrome

Smith-Lemli-Opitz Syndrome

英文原文链接

, MD, FRCPC, FCCMG, FACMG
Associate Professor, Molecular Medicine & Pathology and Pediatrics
CCMG Program Director
Pediatrician and Clinical Geneticist
McMaster University
Hamilton, Canada

翻译者：王青青,侯巧芳,廖世秀

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2019-02-20 09:44:29.

摘要

临床特征

Smith-Lemli-Opitz 综合征 (SLOS) 是 多系统的异常综合征是由7-脱氢胆固醇（7-DHC）还原酶缺乏引起的胆固醇代谢异常 。它的特点是产前和产后生长迟缓，小头畸形，中度至重度智力障碍，和多种主要和次要的畸形。畸形包括明显的面部特征、腭裂、心脏缺陷、男性外生殖器发育不全、后趾多指畸形和2-3趾合指畸形。临床表型范围广泛，已描述的个体有正常发育和轻微的畸形。

诊断和检测

 SLOS 的诊断有赖于临床怀疑和7-DHC血清浓度升高的检测。虽然血清胆固醇浓度通常很低，但在大约 10%  个体中，它可能处于正常范围，这使得它成为筛查和诊断的不可靠检测。DHCR7是已知的引起SLOS的致病变异的唯一  。DHCR7的序列分析检测出大约 96% 的已知致病性突变。

管理

表型的治疗：虽然没有以随机方式进行关于胆固醇补充的饮食研究，胆固醇补充可能改善临床症状。对确定疾病的早期干预和物理/职业/言语治疗；咨询营养师；根据需要进行胃造口；常规治疗幽门狭窄，胃食管反流，便秘，中耳炎复发，白内障，上眼睑下垂和/或斜视。新生儿胆汁淤积性肝病常通过胆固醇和/或胆汁酸治疗而缓解。根据需要进行校正、肌腱松脱术或肉毒杆菌注射；使用UVA和UBV防护的合适衣物和防晒霜，以保护光敏性。

预防继发性并发症：在疾病和应激期间使用与应激相关剂量的类胆固醇治疗；注意在麻醉过程中的气道管理和其它潜在的并发症。

监测：常规健康监测，包括病史、体检、生长参数监测；适龄生长发育评估；营养评估；在生命最初几年，每三到四个月监测胆固醇、血清7-DHC和血清氨基转移酶（ALT和AST浓度），此后每年两次。

应避免的药物/情况：使用 氟哌啶醇或同一类其他药物治疗。提高7DHC的精神药物（曲唑酮、阿立哌唑）应慎用；应避免长时间日晒。评估有高风险的亲属：检查所有的兄弟姐妹，以便在出生后尽快补充胆固醇。

其他：对于严重  婴儿 ，考虑手术治疗  异常 （如腭裂、先天性心脏病、生殖器异常）以及任何其他严重的，通常是致命的疾病。

遗传咨询。

SLOS 是  ，在孕期  个体有 25%，50% 是无症状 , 25%既不受影响又不是携带者。如果已知该家族的致病性变异，就有可能进行携带者检测。已知该家族的致病性变异，可以通过生化检测或对有风险的妊娠进行产前检测。



诊断

临床诊断

 Smith-Lemli-Opitz 综合征 (SLOS)临床诊断标准尚未建立。 异常表型提示诊断。以下是最常见的临床表型。

  • 面部特征（前额狭窄、内眦赘皮、上睑下垂、下颌骨短、下颌宽度保持、鼻子短、鼻尖前倾、耳朵低）
  • 2-3脚趾的并指（最小到Y形）
  • 小头畸形
  • 生长迟缓/身材矮小
  • 智力障碍
  • 男性尿道下裂
  • 唇腭裂
  • 轴后多指趾畸形

检测

7-脱氢胆固醇还原酶活性降低导致7-DHC不能转化为胆固醇 [Irons et al 1993, Irons et al 1994, Tint et al 1994, Elias & Irons 1995]:

  • 7-DHC血清浓度. 诊断试验是根据实验室对特定病人的定义，血清7-DHC浓度升高。
    注意：（1）7-DHC浓度通常在血样中测量，但也可以在其他组织中测量。 (2) 一些服用精神药物的人，其7-DHC水平可高于药物作用水平，导致假阳性检测结果。这些人很少有SLOS的生理特征，但可能会因为神经认知问题而被诊断SLOS；需要进行和成纤维细胞检测来明确诊断。(3) 不同的实验室可以在不同的单位报告结果。美国实验室报告的结果是每分毫克或每毫升微克；欧洲实验室最常报告的结果是每升毫摩尔。因此，实验室间结果的比较需要谨慎。
  • 血清胆固醇浓度。虽然大多数  个体都有低胆固醇血症，但正常和受影响个体的血清胆固醇可能重叠，特别是当受影响的个体年龄较大或较轻时 [Kelley 1995]。由于正常的血清胆固醇浓度随年龄的变化而变化，因此必须在个体的背景下考虑其值。
  • 注意： 大多数医院实验室采用的测量总胆固醇（胆固醇加上前体）的方法测定的血清胆固醇浓度并不能识别所有患者SLOS的个体，因为总胆固醇水平可以在正常范围内。

携带者检测

  • 由于和非携带者血清胆固醇和7-DHC的浓度范围有相当大的重叠，因此两种化合物的血清浓度都无法确定携带者状态。
  • 然而，纤维母细胞的生化检测在检测方面已经取得了成功 [Shefer et al 1997]。
  • 如果已知该家族的致病变异，通过分子遗传分析也可以进行携带者检测。

分子基因检测

DHCR7基因, 编码 7-DHC还原酶 [Fitzky et al 1998, Wassif et al 1998, Waterham et al 1998], 是已知的导致SLOS的致病变异  。

临床检测

Table 1.

Smith-Lemli-Opitz 综合征的分子遗传试验综述

基因 1检测方法变异检测 2通过测序的方法检测变异频率 3
DHCR7测序分析测序变异 496% 5, 6
选择性外显子测序分析在外显子 4-9 的测序分析4未知
致病性变异的靶向分析在panels中检测致病变异 在panels中致病变异100%
缺失/ 分析 7外显子和全-缺失/重复多个外显子缺失 8
1.

  和蛋白的基因和数据库，见表A

2.

有关等位基因变体的信息，请参阅分子遗传学。

3.

测试方法用于检测指定 中存在的变体的能力。

4.

序列分析检测到良性，可能是良性的变体,  , 可能致病性。 致病变体可包括小的基因内缺失/插入 和 , 无意义，和 变异体；通常没有检测到  或全- 缺失/重复。 有关解释 时要考虑的问题, 请单击此处。

5.
6.

大多数  个体都有两种可检测 ，罕见的个体只有一种可检测的致病性变异。[Waterham & Hennekam 2012].

7.

通过对基因组DNA的编码和侧向内含子区域的 来识别不容易检测到缺失/重复的测试 ；所使用的各种方法包括：定量PCR、远程PCR、多重连接依赖探针扩增（MLPA）和包含该基因/染色体片段 (CMA) 。

8.

测试策略

确认/建立 的诊断，其生化检验结果不确定。 DHCR7的分子遗传测试通常被认为是一种二级测试，在7-DHC的血清浓度难以解释或只有个体DNA可使用的情况下可能有用。

 对有风险的亲属进行载体检测需要，事先确定家族中的致病变异是必要的。

注意:携带者是并且杂合子，没有发展该病症的风险。

高危妊娠的产前诊断和  (PGD) 需要事先确定家族中的致病变异。


临床特征

临床描述

严重 Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS)的特点是产前和产后生长迟缓，小头畸形，中度至重度智力残疾，多种主要和轻微畸形，包括特征性面部特点, 腭裂，牙龈异常，心脏缺陷，尿道下裂，外阴性别不明男性生殖器雄性化不全),轴后多指趾畸形和2-3脚趾并趾。 [Cunniff et al 1997, Ryan et al 1998, Krajewska-Walasek et al 1999, Kelley & Hennekam 2000]。体征表现较轻的个体可能只有细微的面部特征，低张力，2-3趾并指，甚至无智力障碍。 即使在家庭中也存在临床变异性，因为据报道SLOS患有不同程度的医学和发育问题。

早产和臀先露是常见的。 新生儿常常吮吸能力差，烦躁和发育不良。 [Pinsky & DiGeorge 1965].

患有SLOS的婴儿经常出现低张力，口腔运动功能不协调和胃肠道问题，包括（消化不良，排便不畅，胃肠道反流，便秘和配方奶不耐受等）。 一般而言，较严重的婴儿有更多的喂养问题。 患有SLOS的儿童和成人通常小于平均水平。

幽门狭窄和先天性巨结肠疾病 已被报道[Dallaire & Fraser 1966, Patterson et al 1983, Lipson & Hayes 1984]. 便秘是一个常见问题。 肝脏疾病是可变的，可以从严重的胆汁淤积（通常在那些更严重受累的人）到轻度/中度稳定的血清氨基转移酶升高的范围内。 [Rossi et al 2005].

认知功能的范围从边缘智力能力到严重的智力缺陷。轻度SLOS的个体中可见智力低下。 [Mueller et al 2003, Eroglu et al 2011].

行为体征/症状包括感觉过敏，易怒，睡眠周期紊乱，自我伤害行为（手咬和/或撞头），自闭症谱系行为（46％-53％），性情失调以及社交和沟通障碍。[Tierney et al 2000, Diaz-Stransky & Tierney 2012]. 许多人需要很少的睡眠，通常每晚只有几个小时。[Zarowski et al 2011].

据报道，老年人患有抑郁症和其他精神疾病。

患有SLOS的个体通常具有涉及大脑中线和旁中线结构的异常 [Lee et al 2013].中枢神经系统的发育异常包括小头畸形（80％-84％），髓鞘形成异常，心室扩张，胼胝l体和/或小脑畸形，Dandy-Walker畸形及其变异，以及前脑无裂畸形（5％） [Ryan et al 1998, Kelley & Hennekam 2000, Caruso et al 2004, Lee et al 2013].大约5％的SLOS患者有前脑无裂畸形[Chasalow et al 1985, Kelley et al 1996, Weaver et al 2010]. 低血压症在幼儿中很常见，会影响喂养并延缓运动发育。 年龄较大的儿童常表现出强直。

在SLOS中常见的光敏性似乎是UVA介导的 [Anstey 2001].光敏性可能很严重，甚至可能因短暂暴露在阳光下而导致。 许多孩子不能容忍任何阳光照射; 如果穿着适当的衣服并使用UVA和UVB防晒霜保护，其他人可以忍受不同时期的暴露。

在50％报告的SLOS男性中发生尿道下裂和/或双侧隐睾症 [Gorlin et al 1990, Lin et al 1997]. 在46，XX女性中已经注意到双角子宫和隔膜阴道。[Lowry et al 1968]. 由于生殖器异常在男性中比女性更易于识别，因此男性比女性更有可能被评估为SLOS的诊断。 [Pinsky & DiGeorge 1965, Dallaire & Fraser 1966, Gorlin et al 1990]. 其他研究结果包括女性 XX 的持续性泌尿生殖窦和后唇阴道融合不伴阴蒂肿大。[Chemaitilly et al 2003] 和 SLOS女性早熟。 [Starck et al 1999; Irons, unpublished].

自Curry等人[1987]报道以来,人们已经认识到，许多具有严重SLOS表现的46个XY患者的外生殖器男性化极低，表现女性外生殖器（称为“性逆转”）。Lin等人 [1997] 报道说文献描述的SLOS患者中有20%-25%的人有一个46,XY 而具有女性 。

特征性面部特征包括前额狭窄，内侧褶皱，上睑下垂，短鼻子和前倾的鼻孔，下颌保持短宽度不变，以及鼻根上的毛细血管瘤，延伸到眉间。 [Nowaczyk et al 2012]. 耳朵很低并且向后旋转，但有的人可能正常[Nowaczyk et al 2012]. 据报道40%-50%个体存在腭裂。 [Johnson 1975, Cunniff et al 1997] 并可能导致喂养和生长问题。 颈部通常较短，颈背处有多余的皮肤。 在某些个体中，可能有轻微的特征性面部外观，但是当客观地评估时，即使在受影响最小的个体中也存在; 畸形特征的严重性与生化和身体异常的严重程度相关。 [Nowaczyk et al 2012].

先天性白内障存在于约20％个体中 [Finley et al 1969, Cunniff et al 1997, Lin et al 1997]. 白内障也可能急剧发展 [Goodwin et al 2008]. 其他眼科表现包括上睑下垂，斜视，视神经萎缩和视神经发育不全。 [Atchaneeyasakul et al 1998].

Cunniff等人[1997] 和Lin等人 [1997]报道，他们队列中高达50％个体患有明显的心脏缺陷 。他们还报告了与未经选择的一系列SLOS患者相比，房室管缺损和肺静脉异常返回的发生率增加。 [Park et al 1968, Lin et al 1997].

心肺或呼吸道的畸形可导致心肺功能障碍，包括气管或喉部。 在更严重个体中，肺叶分离异常和肺发育不全是常见的。 [Donnai et al 1986, Bialer et al 1987, Curry et al 1987, Quélin et al 2012]. 特别是在婴儿期和幼儿期，上呼吸道和/或下呼吸道感染的频率增加。

大约25%  个体中有肾脏异常，最常见的是肾发育不全或无分裂，肾皮质囊肿，肾积水和集合系统的结构异常 [Curry et al 1987, Ryan et al 1998, Kratz & Kelley 1999, Nowaczyk et al 2001].

第二和第三脚趾的Y形形状是最常见的，但不是普遍的。在所以个体的四分之一到一半中存在多指畸形。[Gorlin et al 1990, Cunniff et al 1997, Lin et al 1997].较少见的发现包括发育不全或短拇指和足底发育不全。 食指通常具有轻微的“锯齿状”外观，仅次于指骨的错位。 [Nowaczyk & Irons 2012].不太常见的是弯曲的，锤状趾和背屈的拇指。 [Pinsky & DiGeorge 1965, Opitz 1969].

因为胆固醇是类固醇激素的前体，包括皮质醇，醛固酮和睾酮，所以可以看到内分泌问题（包括电解质异常，低血糖和高血压）。 肾上腺功能不全可导致严重的电解质异常。[Chemaitilly et al 2003]. 在严重男性中已经观察到低血清浓度的睾酮。 [Chasalow et al 1985].

其他医学/牙科问题包括复发性中耳炎，脾肿大和听力损失（导导性和感神经性）。 癫痫可能发生，但并不比一般人群更常见。

基因型 - 表型相关性

生化。尽管血清胆固醇浓度与临床结果之间不可能存在严格的相关性，但大多数研究发现血清胆固醇浓度与临床严重程度呈负相关。 [Tint et al 1995, Cunniff et al 1997, Yu et al 2000, Waterham & Hennekam 2012]. 胆固醇浓度最低（~10 mg / dL）的人群死亡率特别高。

分子遗传学。严格的 是很困难的，因为大多数是复合杂合子。 然而，已经在纯合子中描述了两种功能性等位基因c.832-1G>C (IVS8-1G>C,  8 剪接受体) 和p.Trp151Ter 以及致病性变体p.Arg404Cys 的严重表型。[Witsch-Baumgartner et al 2000]. 对207名SLOS患者进行的详细评估显示，在具有两个无效变体的个体或在环8-9中具有两个变体的个体中观察到最严重的表型，而在环1-2中具有一个或两个致病变体或 N-末端一个具有较轻的表型。[Waterham & Hennekam 2012]. 然而，即使在具有相似致病变异体的个体中，严重程度的显着变化表明除了DHCR7致病变体之外对表型的显着影响。 [Porter 2000]. 一个重要因素可能包括在怀孕初期将胆固醇从母体转运到胎儿。 在具有APOE E2 的女性的后代中观察到更严重的表型。[Witsch-Baumgartner et al 2004, Woollett 2005], 这可能会干扰胎盘中含apo E的母体脂蛋白的结合。

命名法

Curry等人 [1987] 描述了19例患有严重SLOS的婴儿，其中包括腭裂，心脏缺陷和早期致死率。 这种疾病被称为Smith-Lemli-Opitz II型综合征。 随着SLOS实验室测试的出现，SLOS II型在生物化学上并不明显，而是代表了SLOS光谱的更严重的一端。

流行

SLOS的出生率估计约为1：20,000至1：40,000活产婴儿。 [Tint et al 1994, Nowaczyk et al 2001, Nowaczyk et al 2004]; 在北欧或中欧血统的个体中，它的变异估计也在1：10,000到1：60,000之间。 [Porter 2000]. SLOS在亚洲或非洲血统的个体中较少见。[Wright et al 2003].

在受影响的女性，由于缺乏男性身上看到生殖器异常未得到充分确认。

在对来自血斑的1503个随机血液样本的调查中，16 个样本具有 8 剪接受体. 该信息用于计算大约1:30的频率，预测的SLOS流行率在1：1,590和1：13,500之间。[Battaile et al 2001]。 个体数量高于临床观察到的数字可能是由于严重受影响的个体宫内胎儿死亡或新生儿死亡的发生率增加或者是由于较轻受影响的个体缺乏提示SLOS的身体表现而漏报。


基因相关的（等位的）疾病

除了在 GeneReview are讨论的表型之外，没有已知的表型与DHCR7中的致病变体相关。

鉴别诊断

虽然许多畸形综合征至少有一些SLOS的临床特征(如多指、尿道下裂、唇裂），但它们很少有两个以上的共同特征。特别是y型2-3趾并趾，存在于大多数SLOS患者中，在其他的疾病中很少见到。生化结果 (Clinical Diagnosis) 应该允许对SLOS患者和那些具有临床和生物化学相似条件的患者进行快速鉴别。

在生化方面，只有SLOS具有升高的7-DHC和低于正常的血浆胆固醇。其他的甾醇代谢紊乱存在明显的甾醇异常模式，一般不易于SLOS相混淆。其他的甾醇合成缺陷，只有 desmosterolosis (巨头畸形/小头畸形，鼻梁发育不全，厚牙槽脊，牙龈结节，腭裂，异常的肺静脉引流，生殖器发育不全，短肢和全身骨硬化） lathosterolosis (小头畸形，前额狭窄，低鼻梁，腭裂，肝脂肪变和血液学异常)，和 EBP 缺乏 (男性；X-linked 软骨发育不全) 可能难以在临床上区别于SLOS；然而，生化异常与SLOS中观察到的不同。

临床表现相似的疾病包括：

  • 13三体综合征（前脑无裂畸形、唇裂、腭裂、心脏缺陷、多指畸形）
  • 18三体综合征（生长迟缓，面部特征，胸骨短，心脏缺陷，营养不良，早期致死率）
  • Dubowitz综合征（生长迟缓，上睑痉挛，脚趾并趾，湿疹，免疫缺陷）
  • Meckel-Gruber综合征（脑膨出，囊性肾病，多指）
  • Noonan 综合征（生长迟缓，下垂睑裂，颈后宽，肺动脉狭窄，尿道下裂）
  • Simpson-Golabi-Behmel 综合征（巨大儿，面部裂缝，多指）
  • 假性13综合征（前脑无裂畸形，多指）
  • Pallister-Hall 综合征（下丘脑错构瘤，多指）
  • Nguyen 综合征 [Nakane et al 2005]



管理

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有Smith-Lemli-Opitz综合征（SLOS）的个体的疾病和需要，建议进行以下评估：

  • 体格检查，特别注意生长参数，异常和神经系统检查结果（张力减退/张力过高，癫痫发作）
  • 儿童发育性评估
  • 斜视，白内障和功能性眼部疾病的眼科评估
  •  缺陷心脏评估（心电图和超声心动图）
  • 肌肉骨骼评估，用于描绘趾间，多指，音调异常以及踝足矫形器（AFO）或其他矫形器
  • 男性和女性外生殖器异常的泌尿生殖器检查
  • 评估病史评估胃肠系统功能性问题，如果有需要，研究幽门狭窄和胃食管反流。 还应特别注意大便形态，腹胀或其他可能的肠梗阻体征，尤其是较严重的儿童，因为他们患有先天性巨结肠症的风险
  • 营养评估喂养问题和体重增加不佳
  • 可能的MRI或其他头颅成像，以评估前脑无裂畸形和/或其他脑异常
  • 肾脏超声评估肾脏异常
  • 听觉评估感觉神经性或传导性听力损失
  • 实验室评估包括葡萄糖和电解质（用于肾上腺皮质功能不全），血清氨基转移酶和胆红素浓度（用于胆汁淤积性肝病）的血清浓度，以及男性的睾酮
  • 临床遗传学咨询

症状的治疗

胆固醇补充

为SLOS制定治疗策略一直很困难，因为所有影响临床的因素尚不确定。 低胆固醇水平和胆固醇前体7-DHC和8-DHC的升高可能有助于受累个体的许多临床发现。 因此，迄今为止的治疗策略集中在提供外源性胆固醇（以蛋黄或或水溶性悬浮液中结晶性胆固醇的形式存在）以提高胆固醇水平其次降低前体7-DHC的水平和8 DHC。 通常，具有更严重生化缺陷的个体需要更大剂量的胆固醇。

应该强调的是，关于胆固醇补充的饮食研究尚未以随机方式进行。

关于SLOS膳食胆固醇治疗有多种报道 [Elias et al 1997, Irons et al 1997, Linck et al 2000, Chan et al 2009]. 改善生长 [Elias et al 1997, Irons et al 1997], 降低光敏性[Azurdia et al 2001, Starck et al 2002a]增加神经传导速度[Starck et al 2002a] 已被客观记录。然而，饮食疗法似乎不会增加CSF中的胆固醇水平以实现治疗效果 [van Rooij et al 1997]. 有客观证据表明补充胆固醇可以减轻皮肤光敏性[Azurdia et al 2001]. 其他研究表明，在行走以及发育认知和行为改变方面，语气和成就得到了改善[Irons et al 1997, Tierney et al 2000, Tierney et al 2001]. 然而，这些研究没有明确的临床结果指标 [Svoboda et al 2012].

尽管如此，所有SLOS患者都应考虑补充胆固醇，因为它可能会导致临床改善并且副作用最小 [Elias et al 1997, Nwokoro & Mulvihill 1997, Battaile & Steiner 2000].

其他治疗

对于确定的残疾，通常需要转诊至适当的早期干预和物理/职业/言语治疗。

许多婴儿吸吮和/或吞咽有困难，并且可能需要胃造口术来喂养和营养师支持以帮助监测热量摄入和生长。 患有严重喂养问题的婴儿通常需要插入胃造口管和/或使用低过敏性的元素配方。 因为患有SLOS的儿童肌肉量较低，所以必须仔细监测体重增加和生长，以便过度消耗卡路里不会导致肥胖。

对于频繁呕吐或明显胃食管反流的患者，应考虑诊断为幽门狭窄，并按照一般人群进行治疗。 胃肠道反流和/或便秘需要胃肠病学家进行治疗。

新生儿胆汁淤积性肝病通常用胆固醇和/或胆汁酸治疗来缓解。

白内障，眼睑下垂和/或斜视可能需要手术修复。

手和/或脚和/或并指的可能需要手术修复。

骨科对早期肌张力减退和后期高张力的治疗包括使用AFO和其他矫形器，以及物理和职业治疗。

肌腱松脱术或肉毒杆菌治疗可能适用于患有严重高压症的年龄较大的儿童。

牙科管理可能具有挑战性。 需要考虑正确定位，选择牙科设备和镇静技术[Muzzin & Harper 2003].

复发性中耳炎可能需要鼓室造口置管。

光敏性可能很严重，许多儿童不能忍受任何阳光照射; 如果穿着适当的衣服并使用UVA和UVB防晒霜保护，其他人可以忍受不同的暴露时间。

预防继发性并发症

在严重个体中, 治疗肾上腺皮质增生(见 21-Hydroxylase-Deficient Congenital Adrenal Hyperplasia) 时，建议在疾病、压力或口服摄入量长期下降时使用应激类固醇。[Bianconi et al 2011].

已经报道了包括肌肉僵硬和恶性高热在内的麻醉问题[Choi & Nowaczyk 2000].麻醉期间的气道管理可能具有挑战性，使用喉罩气道已经成功[Leal-Pavey 2004, Matveevskii et al 2006].

监督

熟悉SLOS，以及并发症及其治疗医生进行常规的健康咨询包括以下内容：

  • 病史，体格检查和生长参数监测，其频率取决于儿童病情的严重程度
  • 适合年龄的发育评估，每年至少两次，直到三岁，之后每年一次
  • 营养评估至少每三到四个月一次，直到两岁，之后每年两次
  • 在出生后的最初几年内每三到四个月监测胆固醇，血清7-DHC的血清浓度和血清氨基转移酶（ALT和AST），之后每年两次

要避免的情况/因素

氟哌啶醇对DHCR7底物结合位点具有高亲和力，使用氟哌啶醇治疗可能会加剧SLOS患者的生化甾醇异常，并导致症状加重。 这类中的其他药物可能也会导致甾醇水平的相同变化 [Kelley & Hennekam 2000]. 其他被证明提高7DHC的精神药物是曲唑酮和阿立哌唑（Abilify®） [Hall et al 2013]. 因此，必须权衡这些药物的益处与潜在的副作用。 由于许多SLOS患者确实需要精神药物治疗，因此建议密切监测7-DHC的临床体征/症状和血清浓度。

光敏性可能很严重，应避免长时间暴晒，因为严重的晒伤只能在有限的暴露下发生; 然而，只要穿着防护服并且使用具有UVA和UVB特性的防晒剂，对于一些个体可能接受有限的阳光照射。

评估有风险的亲属

所有同胞应通过测量血浆或羊水中的7DHC浓度（产前）进行测试。 在边界7DHC浓度的情况下，需要进行  。在解释氟哌啶醇，阿立哌唑和tradozone治疗的个体中7DHC浓度升高时必须谨慎 [Hall et al 2013].

有关咨询检测有风险亲属的相关问题，请。

孕期管理

目前没有关于SLOS孕妇管理的指导方针，因为迄今为止只确定了一名成功怀孕孕妇 [Ellingson et al 2014].

试验性疗法

Jira等人[2000] 使用HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀治疗两个 受累的患者14和23个月，导致胆固醇水平正常化和血浆前体减少28％和33％。 还发现了脑脊液中前体/胆固醇比率的改善。 两组患者的形态测量参数均有所改善，未观察到不良副作用。 然而，Hass等人[2007] 和Chan等人 [2009]的后续调查并没有重复这些研究。

Starck等人[2002b]用辛伐他汀，胆固醇补充剂和胆汁酸治疗两名患者，发现7-DHC的绝对和相对血清浓度降低。 然而，其中一名患者，在肝毒性副作用后观察到辛伐他汀停止并且观察到光敏性增加。

在ClinicalTrials.gov中搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。

其他的

对于患有SLOS的更严重婴儿，需要考虑先天性异常（例如腭裂，先天性心脏病和生殖器异常）的手术治疗，因为会出现在任何一个患有严重受到，通常是致命疾病的婴儿身上。

对具有46,XY 和女性生殖器的婴儿进行抚养性别的重新分配可能并不总是合适的，因为大多数人会早死，性别重新分配的过程可能对已经应对困难问题的家庭造成极大的破坏。  




遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。 以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况。 本节不是为了解决个人可能面临的所有个人，文化和伦理问题，也不是用遗传专业人员代替咨询

遗传模式

Smith-Lemli-Opitz 综合征 (SLOS) 是一种。

家庭成员风险

父母

 同胞

  • 在受孕时，个体的每个同胞有25％的机会受到影响，有50％的几率成为无症状的携带者，25％的机会既不受影响也不是。
  • 一旦知道，先证者的同胞不受影响，他是 的风险是2/3。
  • 杂合子（携带者）无症状。

的后代。尚未报道有严重SLOS的个体生育; 然而，患有SLOS的轻度个体的生育能力似乎没有降低。 一名患有SLOS的女性，直到她怀孕时才被诊断出患有SLOS，这样可以生出一个正常的孩子 [Ellingson et al 2014].

 的其他家庭成员.。先证者父母的每个同胞都有50％的风险成为。

携带者检测

不能通过血清生化测试诊断SLOS的携带者。

当在家庭成员中鉴定出两种DHCR7致病变体时，在有风险的亲属中可以进行携带者检测。

相关遗传咨询问题

有关为早期诊断和治疗目的评估高危亲属的信息，请参阅管理，评估风险亲属。

计划生育

  • 确定遗传风险、阐明状况和讨论产前检测是否可行的最佳时间是在怀孕前进行的。
  • 将（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）提供给年轻的携带者或有携带者风险的成年人是合适的。

DNA库 是DNA的储存（通常从白血细胞中提取），以备将来使用。 因为测试方法和我们对基因，等位基因变体和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑个体的建立DNA库。

产前检查

高危妊娠.对于已知基于家族史的SLOS风险为25％的妊娠，通过羊膜穿刺术获得的羊水中7-DHC水平异常浓度的发现通常在妊娠大约15至18周时进行 [Abuelo et al 1995, Dallaire et al 1995, Rossiter et al 1995, Griffiths et al 2008]或者在妊娠约10至12周从绒毛膜绒毛样品（CVS）获得的组织中 [Mills et al 1996, Sharp et al 1997]是诊断性的。 在诊断具有轻度变异形式SLOS家族史的个体时应谨慎。 在这种情况下，需要证明培养的羊水细胞中的酶缺乏。

如果在中已经鉴定出DHCR7中的两种致病变体，则可以使用来代替生化测试或澄清不确定的结果。 [Loeffler et al 2002, Waye et al 2007].

在具有多个先天异常胎儿中，SLOS的超声产前检测是可能的。 胎儿宫内发育迟缓（IUGR）在患有SLOS的胎儿中很常见。 早在妊娠18周就可以观察到SLOS的面部特征。[Nowaczyk & Irons 2012, Quelin et al 2012]. 然而，超声检查可能是正常的，特别是在轻度SLOS的情况下 [Goldenberg et al 2004].

注意：孕周是从最后一次正常月经的第一天开始计算的月经周或通过超声测量计算。

低风险妊娠。在没有SLOS家族史的怀孕中，胎儿的某些发现可能会促使人们考虑SLOS。 例如：

  • 低浓度未结合的雌三醇，HCG和甲胎蛋白的组合 在妊娠15至20周的常规母体血清检测可能提示可能的SLOS诊断[ [Rossiter et al 1995]. 然而，当母体血清筛查试验的结果异常时，数据目前还不足以提出关于哪些怀孕要调查SLOS的具体建议。 Palomaki et al [2002] 检查了基于孕中期母体血清浓度的甲胎蛋白，人绒毛膜促性腺激素和未结合的雌三醇的产前筛查模型。 他们发现1/50的临界风险水平，可以检测到62％的妊娠，而0.34％的正常妊娠会显示阳性。 这种筛查试验的阳性预测值约为1％（1/90）。
  • 孕妇中未结合的雌三醇血清浓度低。 可能值得进一步研究，特别是当与提示SLOS的异常超声检查结果相关时。
  • 胎儿超声检查。SLOS的产前发现可能包括宫内发育迟缓，大脑，心脏，肾脏或四肢的主要畸形，以及模糊的生殖器，尤其XY胎儿出女性生殖器或严重尿道下裂。 其他非特异性发现可能包括颈部半透明增加，囊性水肿，非免疫性水肿和腭裂。 然而，虽然在SLOS胎儿中可以看到超声检查的异常发现，但没有特征性的异常表现。Golderberd等人 [2004] 发现67%胎儿发现宫内生长受限（IUGR） 这是超声最常见的发现，IUGR是一个发现，占45%至少与55%的异常中一个相关。超声检查被认为是正常的17％; 多发畸形的早期发现仅在10％中被发现Goldenberg等人 2004. Quélin等人[2012]发现被诊断患有SLOS的胎儿的异常模式与出生后诊断的个体不同。

胚胎植入前遗传学诊断 (PGD) 对于已经鉴定出致病变体的一些家庭，可能是一种选择 [Liss et al 2008].

资源

GeneReviews的工作人员选择了以下疾病特异性和/或伞式支持组织和/或登记处，以使这种疾病患者及其家人受益。 GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。 有关selectioncriteria的信息，请单击此处。

分子遗传学

Molecular Genetics和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同：表格可能包含更多最新信息。

Table A.

Smith-Lemli-Opitz 综合征: 基因和数据库

基因染色体位置蛋白质Locus-Specific 数据库HGMDClinVar
DHCR711q13 - .47-脱氢胆固醇还原酶DHCR7 数据库DHCR7DHCR7

数据来自以下标准参考：来自HGNC的基因; 来自OMIM的染色体位点，基因座名称，关键区域，互补组; 来自UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD，ClinVar）的描述，请单击此处

Table B.

Smith-Lemli-Opitz综合症的OMIM条目（在OMIM中查看）

270400SMITH-LEMLI-OPITZ SYNDROME; SLOS
6028587-@DEHYDROCHOLESTEROL REDUCTASE; DHCR7

基因结构。DHCR7含有9个外显子和8个内含子，跨越14,100个碱基对; 外显子3-9编码蛋白质7-脱氢胆固醇还原酶[Witsch-Baumgartner et al 2001].该 有1425个核苷酸的。

致病性变异。 已经描述了超过150种致病变体 [Waterham & Hennekam 2012] (参见表 2)。它们包括130个, 8个无意和5个 变异, 8个缺失，2个插入，和一个 。

最常发现的异常 (28.2%) 是 c.832-1G>C (IVS8-1G>C), 是内含子8最后一个碱基上的的一个变体。它导致了上游的隐蔽剪接受体位点替代。结果在DHCR7 的mRNA了134 个碱基序列，导致了移码和过早终止密码子。产生的蛋白质产品是非功能性的（空变型）。

其他常见的异常等位基因及其估计频率包括 p.Thr93Met (10.4%), p.Trp151Ter (6.0%), p.Arg404Cys (5.2%), p.Val326Leu (5.0%), p.Arg352Trp (3.2%), p.Glu448Lys (3.2%), p.Gly410Ser (2.2%), p.Arg242Cys (1.8%), p.Ser169Leu (1.7%), p.Phe302Leu (1.3%), and p.Arg242His (1.0%). 12种致病变异体占报告等位基因的69.2％ [Correa-Cerro & Porter 2005].

大约84%的致病变体是分布在所有编码外显子中的变体，此外还有相对较少的无异变异，缺陷，插入和缺失，这可能导致酶活性尚失并代表功能性无效等位基因。 [Waterham & Hennekam 2012].据推测，常规检测方法未发现的致病变体是影响DHCR7 mRNA转录或稳定性的调节变体。 [Correa-Cerro & Porter 2005].

Table 2.

DHCR7致病变异在此GeneReview中描述

DNA 核苷酸变化预测蛋白质的变化参考序列
c.278C>Tp.Thr93MetNM_001360 - .2
c.452G>Ap.Trp151Ter
c.506C>Tp.Ser169Leu
c.724C>Tp.Arg242Cys
c.725G>Ap.Arg242His
c.906C>Gp.Phe302Leu
c.976G>Tp.Val326Leu
c.1054C>Tp.Arg352Trp
c.1210C>Tp.Arg404Cys
c.1228G>Ap.Gly410Ser
c.832-1G>C
(IVS8-1G>C)		--
c.1342G>Ap.Glu448Lys

关于变体分类的注意事项：表中列出的变体由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立验证变体的分类。


关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会（varnomen  -  .hgvs.org）的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见快速参考。

1.

变体名称不符合当前的命名约定

正常。 该基因具有1425个核苷酸的 ，编码475个氨基酸的多肽，测量分子量为54.5 kd。 [Porter 2000]. 正常基因产物是7-脱氢胆固醇（7-DHC）还原酶（3β-羟基类固醇-Δ7-还原酶），是胆固醇生物合成的最后一个酶促步骤[Irons et al 1993, Irons et al 1994, Tint et al 1994, Elias & Irons 1995],催化7-DHC转化为胆固醇。

 异常 7-DHC还原酶的功能降低不能将7-DHC转化为胆固醇，导致胆固醇前体7-DHC和8-DHC升高，并且通常降低胆固醇水平。



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Chapter Notes

Author History

Christopher M Cunniff, MD, FACMG; University of Arizona Colleges of Medicine and Science (1998-2007)
Mira Irons, MD, FACMG, FAAP; Harvard Medical School (2007-2013)
Tracey L Kurtzman; University of Arizona College of Medicine (1998-2001)
Malgorzata JM Nowaczyk, MD, FRCPC, FCCMG, FACMG (2013-present)

Revision History

  • 20 June 2013 (me) Comprehensive update posted live
  • 24 October 2007 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 11 February 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 6 November 2001 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 13 November 1998 (pb) Review posted to live Web site
  • 20 April 1998 (cc) Original submission by TL Kurtzman, BA and C Cunniff, MD