【初稿】 遗传性出血性毛细血管扩张症

Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia

HHT, Osler-Weber-Rendu病
英文原文链接

, MS, CGC and , MD, PhD, FACMG.

Author Information

翻译者：于倩,易彦,施小六

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-03-19 02:17:45.

摘要

临床特点.

遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT）以全身多处动静脉畸形（arteriovenous malformations, AVMs）为特征，其动脉和静脉血管间毛细血管导致动静脉直接相通。最常见的临床表现是：平均年龄12岁开始自发性、反复鼻出血 (鼻衄)。毛细血管扩张（小AVMs）在唇、舌、颊粘膜、颜面、胸部和手指最明显。其平均出现时间通常较鼻衄晚，但可出现在童年。发生在脑、肝脏或肺的大AVMs常引起症状，出血或分流并发症可能是突发灾难 性的。约25%HHT个体有胃肠道出血，最常在50岁以后出现。

诊断/检测.

HHT的诊断依据具有以下3个或更多临床特点：鼻衄、皮肤黏膜毛细血管扩张、内脏AVMs，和/或HHT家族史。如果依据临床特点不能得出诊断结论，ACVRL1、ENG、GDF2或SMAD4中杂合致病性突变的鉴定可确立诊断。

管理.

对症治疗: 鼻 出血的治疗有：加湿、鼻腔润滑剂、止血药物、激光烧灼、硬化治疗、鼻封闭、口服或局部用药。胃肠道出血予补铁治疗，及（必要时）内镜下消融治疗、出血部位的手术切除和/或药物治疗。供养血管直径1mm或以上的肺AVMs需考虑栓塞治疗。当脑AVMs因所在位置或症状需治疗时，可行手术，栓塞治疗和/或立体定向放射外科治疗。有症状的AVMs行药物治疗；肝移植建议用于药物治疗无反应及发生肝功能衰竭的个体。 考虑妊娠的HHT妇女需筛查和治疗肺、脑AVMs；妊娠期间发现的AVMs在妊娠中期治疗。补铁是贫血的首选治疗，但是浓缩红细胞输 注对于有症状的贫血可能也是需要的。

并发症的预防: 当确诊或疑诊肺AVMs，建议在牙科或侵入性操作予抗生素预防，并在静脉输液管道中予过滤器预防气泡的意外输入。

监管:  每年进行贫血评估；儿童期每1到2年查仰卧和坐位脉搏血氧饱和度；每5年通过超声心脏造影评估肺AVMs直到10岁；婴儿期行头部MRI，青春期后通过脑 MRI再次筛查脑AVMs。定期筛查胃肠息肉和青少年息肉患者恶变。

需避免的药物/境况: 用力擤鼻；举重物；排便过于用力；电或化学烧灼治疗鼻出血；明显鼻或胃肠道出血使用抗凝和抗炎药物（包括阿司匹林）；戴呼吸器潜水，除非5年内超声心脏造影无右向左分流证据；肝活检。

亲属风险评估: 如果已鉴定出该的生殖细胞 ，可用于存在风险的成员。如未知，存在风险的成员应评估HHT的症状和体征，并且如果其诊断不能排除，存在风险的成员应行筛查。

.

HHT是以常显性模式遗传，且具有很大的家族内异质性。大多数个体都有1位受累的父（母）亲。 的每个孩子和大多数的同胞都有50%的风险遗传。如果中已知，则产前检测对于高危妊娠是可行的HHT。

 

诊断

提示性发现

H具有以下特征的个体应考虑遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT):

  • 鼻出血 (鼻衄). 自发性反复夜间鼻出血更应考虑HHT。
  • 皮肤黏膜毛细血管扩张 (压之褪色的小红点是局灶性扩张的毛细血管后微静脉，花边状红血丝由明显扩张、扭曲的小静脉组成)。其为多发性，并且位于特征性部位，包括唇、口腔、手指和鼻。手指（足趾）透照有助于检测皮肤的不明显血管病变[Mohler et al 2009]。
  • 内脏动静脉畸形(arteriovenous malformation, AVM). 动静脉畸形无毛细血管，由动脉和静脉直接相连组成。AVMs可发生在肺、脑、肝脏、脊髓、胃肠道或胰腺。 
  • 家族史. 已诊断HHT的

确立诊断

依据已发表的临床诊断标准共识，认为具有三个或以上上述特征的个体可“确诊”HHT。具有两个上述特征的个体“疑诊”HHT[Shovlin et al 2000]。如果依据临床特点不能得出诊断结论，表1中某一杂合的鉴定可确立诊断。

注: 这些临床诊断标准若用于存在HHT风险的儿童，可能会造成误导。HHT的症状和体征通常在儿童期和青春期出现，因此受累儿童常常没有鼻衄、毛细管扩张或内脏AVMs的症状(见风险亲属评估)。

方法可包括系列单检测 , 应用多平板, 和更全面的组检测。

  • 系列单检测 可予考虑。ACVRL1和ENG可首先进行。如未发现，可接着行ACVRL1和ENG/分析。
  • A 多平板包括ACVRL1、ENG、GDF2、SMAD4 以及其它感兴趣的(见鉴别诊断) 也可考虑。 注: (1) 包含的和多平板的因实验室和检测时间的不同，而不同。(2) 一些多平板可能包括与此GeneReview中讨论的疾病无关的 ；因此，临床医生需要确定：哪个多平板提供鉴定此疾病遗传学病因的最佳条件，同时费用最合理而且限制再次检查。(3)在平板中使用的方法可能包括，和/或其他非基于测序的检查。
  • 更全面的组检测 .如果系列单检测(和/或使用包含表1所列的多平板)不能确认有HHT特点个体的诊断，(如可行)可考虑组检测，其包括和。这样的检测可能提供或建议先前未考虑的诊断(例如，一个不同的突变或导致相似临床表现的突变)。有关组检测结果解读中考虑的问题，点击这里。

表1.

用于遗传性出血性毛细血管扩张症的

View in own window

1该在HHT中所占比例此方法检测出的比例 2 
3靶向  4
ACVRL125%-57% 5, 690% 610% 7
ENG39%-59% 5, 690% 610% 7
GDF23例 8~100%未知 9
SMAD41%-2% 6, 10>99% 6未知 9
未知 11, 12NANA
1.

 和蛋白质见表A.和数据库。

2.

此中发现的变异型的信息，见分子遗传学。

3.

可检测良性、可能良性、、可能致病或。可能包括小片段内或、、和剪切变异；通常，不能检测到或全或。有关结果解读中考虑的问题，点击这里。

4.

靶向检测内或。可用方法包括：、长片段PCR、多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA)和检测单个或的靶芯片。

5.
6.

ENG, ACVRL1, 和SMAD4可鉴定出大约75%HHT患病个体的[Bossler et al 2006, Prigoda et al 2006, Gedge et al 2007, Richards-Yutz et al 2010]。不常见的，及序列变异解释为者，非常常见。

7.

除了，使用将ACVRL1和ENG相关的HHT检测率提高了约10%[Bossler et al 2006, Prigoda et al 2006, McDonald et al 2011b]。

8.

在3例具有HHT特征的个体中，鉴定出GDF2[Wooderchak-Donahue et al 2013]。

9.

无关于靶向检出率的数据；但已发现一大片段与幼年型息肉病和HHT相关[Wain et al 2014]。

10.

1
1.

1例具有HHT表现和显著肺动脉高压的个体有BMPR2[Rigelsky et al 2008]。

12.

一个的连锁分析提示：位于5号5.4cm的疾病区间(HHT3) [Cole et al 2005]。另一的连锁分析提示：位于7号短臂（7p14）7Mb区间内的疾病(HHT4) [Bayrak-Toydemir et al 2006a]。 罕见的与这些中的任何一个均不相关，提示额外的异质性。

 

临床特点

临床描述

遗传性出血性毛细血管扩张症 (hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT)以全身多处动静脉畸形 (arteriovenous malformations, AVMs) 为特征，其动脉和静脉血管间毛细血管而导致动静脉直接相通。小的动静脉畸形称为毛细血管扩张。术语AVM通常指“大”的毛细血管扩张，其直径大于数毫米，有时达数厘米。引起HHT个体就医的最常见表现是鼻衄（鼻出血）。

鼻衄 (鼻出血).鼻粘膜十分脆弱，干燥的空气或反复轻微摩擦所致的轻微刺激都可能导致反复的鼻衄。鼻出血的平均发生年龄为12周岁 [Aassar et al 1991]。多达95%的受累个体最终有反复鼻衄，其中1/3在10岁前已出现，到20岁约有80%，30岁前有90%[Berg et al 2003]。然而，许多鼻出血的频率或严重程度不足以导致贫血或因此而就医或咨询。在输血治疗出现前，鼻衄是HHT患者常见的死亡原因。

毛细血管扩张 与HHT相关者主要见于唇、舌、颊粘膜、颜面部、胸部和手指。平均出现年龄通常较鼻衄晚，但可能在儿童期出现。30%受累个体称毛细血管扩张首次出现在20岁之前，2/3在40岁之前[Berg et al 2003]。 它们可为针头大小的病变或更大，甚至为有多个引流小静脉的隆起病变。毛细血管扩张轻轻按压即褪色，松开后立即（但常常慢慢）再充盈，以此区别于瘀点和血管瘤。由于其管壁薄、狭窄迂曲，靠近皮肤或粘膜表面，轻微的创伤即可导致其破裂出血。由于血管壁缺乏收缩纤维，且异常地直接与动脉相连，出血常较多且难以止血。皮肤毛细血管扩张出血的可能性明显小于鼻粘膜毛细血管扩张。

成人的毛细血管扩张在整个胃肠(GI)粘膜均常见，但最常累及胃和近端小肠（十二指肠）。大约1/4HHT个体最终因GI毛细血管扩张出血。其最常在50岁以后开始，出血缓慢但持续存在，可随着年龄增加越来越严重[Plauchu et al 1989, Kjeldsen & Kjeldsen 2000]。表现为缺铁性贫血者较常见，表现为急性GI出血者较少。 但HHT个体的缺铁性贫血的病因中，GI出血较被忽视的鼻衄少见。未证实特殊的食物、活动或药物是HHT个体GI出血的诱因。

AVMs. AVMs最常发生于肺部、肝脏和脑部。虽然出血常常是脑 AVMs的主诉，但是大多数内脏AVMs因异常血管和毛细血管床旁路的血液分流导致出现临床症状。

肺AVMs见于约30%-50%受累个体 [McDonald et al 2011a]，可随时间推移逐渐形成，但很少出现在30岁之后。通过肺AVMs的空气分流、血栓和细菌（因而绕过肺的滤过功能）可导致短暂性脑缺血发作（transient ischemic attacks, TIA）、栓塞性卒中、以及脑和其它部位脓肿。在1系列研究中，严重的神经系统事件包括TIA、卒中和脑脓肿可发生于30%-40%供血动脉直径3.0 mm或更大的肺AVMs个体 [White 1996]。 这些神经系统并发症可发生于孤立肺AVMs和动脉氧分压接近正常的个体。肺AVMs常随时间推移而增大[White 1996]。一项42例肺AVMs儿童的研究显示，儿童可因这些病变有致死性的并发症。一半以上患者表现为运动不耐受、紫绀或杵状指；尽管儿童患者神经系统并发症比成人少见，但仍见于19%的检测及治疗前患者 [Faughnan et al 2004]。偏头痛和红细胞增多症是肺AVMs的其它并发症。偶尔，肺AVMs可破裂，导致咯血。

在一项用CT行受累个体肝脏系统成像的研究中，肝脏血管畸形的发生率是74%[Ianora et al 2004]，而在另一项用超声检查的研究中为41%[Buscarini et al 2004a]。但仅少数患者(CT研究中为8% )有症状。肝脏AVMs可以表现为高输出型心脏衰竭、门静脉高压或胆道疾病[Garcia-Tsao et al 2000]。肝局灶性结节性增生也与通过这些高流量血管病变的血液分流效应有关[Buscarini et al 2004b, Brenard et al 2010]。

在脑部，AVMs通常在出生时已存在。脑AVMs见于约10%HHT个体[McDonald et al 2011a]。

脊髓动静脉畸形相对明显少见，但可能出现偏瘫。

胰腺血管病变常见，但很少成为临床问题 [Lacout et al 2010]。

贫血.鼻出血或较少见的GI出血可引起轻至重度贫血，常常需要补铁治疗，或很少数患者需输血。中年成人中，GI成为更加重要的贫血和缺铁原因。

肺动脉高压是HHT另一种肺血管畸形的表现。 虽然其远远不如肺AVMs常见，它可由肝脏内动静脉分流导致心输出量增加引起，或在临床上和组织学上与特发性肺动脉高压难以区分[Cottin et al 2007, Girerd et al 2010, Austin et al 2013] (see Pulmonary Arterial Hypertension)。

与相关

肺AVMs在ENG个体中较常见，而肝AVMs在ACVRL1个体中较常见。然而，两种类型都显然是多系统血管发育不良所致，大多数表现在两种类型中都可见到 [Kjeldsen et al 2005, Bayrak-Toydemir et al 2006b, Letteboer et al 2006, Lesca et al 2007]。

无严重血管分流的肺动脉高压（一种罕见的HHT表现），主要发生在具有ACVRL1的个体中，但其在ENG的个体中也有报道[Soubrier et al 2013]。

SMAD4已有报道见于HHT和JPS结合的综合征[Gallione et al 2004]，也见于仅有JPS 或HHT的。最近的一项研究发现，对于大多数具有SMAD4而仅仅表现为JP的，当重新专门检查HHT表现时，发现其具有HHT表现[O'Malley et al 2012]。

资料提示：在临床和特定之间不存在绝对-相关性[McDonald et al 2015]。

HHT表现为年龄相关的，患者一生中HHT表现逐渐增多。

  • 约50%的确诊个体到十岁时有鼻出血，到21岁时有80%-90%。 多达95% 的个体最终发展成反复鼻衄。
  • 颜面部、口腔和双手的毛细血管扩张个体的百分比类似于鼻衄者的百分比，但是毛细管扩张的发病年龄通常比鼻衄晚5到30年[Plauchu et al 1989, Porteous et al 1992]。
  • 脑AVMs几乎总为先天性[Faughnan et al 2011]。 继发于AVMs的颅内出血可为HHT婴儿和儿童的主诉 [Morgan et al 2002]。

早现

虽然家族内异质性相当大，但是没有逐代加重提示早现。

命名法

Sutton 于1864年最早描述了该综合征。然而，美国的Osler，英国的Parkes Weber和法国的Rendu被普遍公认，因此得名 Osler-Weber-Rendu综合征（或在法国文章中Rendu-Osler-Weber综合征）。1912年，Osler的1位住院医生提出了“遗传 性出血性毛细血管扩张症”的名称。

现在称为ACVRL1的在许多文章中称为ALK1。注：其它以前也曾被叫做ALK1。

患病率

许多项研究表明：至少在调查的人群中，HHT显著地高于原认为的患病率。 北美HHT的总发病率估计为1:10,000[Marchuk et al 1998]；然而，这可能是低估了的发病率[Guttmacher et al 2013]。例如，当一被确诊时，发现其中有多个曾经发生过鼻出血、脑栓塞或胃肠道出血，但未被诊断为HHT的亲属。这种情况并不少见。 

HHT的发生具有广泛的种族和地理分布。由于奠基者效应，这种情况在荷属安的列斯特别普遍。

遗传相关 (等位基因)疾病

ACVRL1. ACVRL1致病性变异是肺动脉高压的罕见病因[]。

ENG. 除了在此GeneReview中讨论的表型之外，没有已知表型与ENG的致病性变异相关。

GDF2.除了在此GeneReview中讨论的表型之外，没有已知表型与GDF2的致病性突变相关。

SMAD4.SMAD4致病性变异已有报道见于幼年型息肉综合征 (JPS)合并 HHT的家系中[]，也见于仅表现为JPS或HHT的家系[, , , ]。一项研究发现：行基于DNA的检测，未见ENG或ACVRL1的30例HHT患者中，3例存在 SMAD4致病性变异[]。另一项研究显示，194名行基于DNA检测的HHT患者中，2％具有SMAD4致病性变异 []。虽然仅表现为HHT的个体中，具有SMAD4致病性突变者的比例未知，但是人们怀疑所有SMAD4致病性变异使个体和家系有出现JPS和HHT症状的风险[]。迄今为止的报道表明，大多数具有SMAD4致病性变异的个体仅患有JPS，可能由于，与HHT的年龄相关的，以及未关注HHT表现的临床评价[]。

鉴别诊断

毛细血管扩张和鼻衄也可见于健康个体。

反复鼻衄 可能是多种出血性疾病的表现，包括von Willebrand病。

毛细血管扩张 发生于许多疾病:

  • 毛细血管扩张性共济失调, 其特征是始于1岁和4岁之间的进行性小脑共济失调，动眼运动异常，频繁感染，舞蹈手足徐动，结膜毛细管扩张，免疫缺陷，以及恶性肿瘤的风险增加，尤其是白血病和淋巴瘤。诊断有赖于临床发现（言语不清，躯干共济失调和动眼运动异常），家族史和神经影像学。ATM是其病因，为常隐性。
  • CRST (钙质沉着、Raynaud现象、硬皮病、毛细血管扩张) 综合征 (OMIM 181750)
  • 毛细血管畸形-动静脉畸形 (Capillary malformation-arteriovenous malformation, CM-AVM) 一些患病个体是因RASA1所致。RASA1相 关疾病的特征是存在多个小（直径1-2cm）毛细血管畸形，主要位于颜面部和四肢。大约30％患病个体还具有相关的动静脉畸形(arteriovenous malformations, AVMs)和 /或动静脉瘘(arteriovenous fistulas, AVFs)，快速血流异常通常出现在皮肤，肌肉，骨，脊髓和脑。患有 RASA1相关疾病者，也可见许多针尖样毛细血管扩张的皮肤区，其每个扩张毛细血管被白色苍白晕环绕，并且通常分布在四肢或躯干[Revencu et al 2013a]。这种扩张毛细血管的分布和围绕每个红点的“晕环”的存在不是HHT的典型表现。数个具有RASA1的个体诊断有Parkes Weber综合征（多个微小-动静脉瘘相关的皮肤毛细血管染色和受累肢体的过度软组织和骨骼生长）。
  • 遗传性良性毛细血管扩张症(OMIM 187260)，是以广泛的毛细血管扩张为主要特征，其主要在颜面部，上肢和上部躯干。扩张的毛细血管是小静脉并且与上部皮肤萎缩有关。在没有鼻出血或其他出血病史/家族史、无粘膜毛细血管扩张、动静脉畸形或HHT毛细血管扩张分布特征者，应该怀疑此病。
  • 妊娠
  • 慢性肝病 (但是，其毛细血管扩张几乎总是“蜘蛛”样，发生在颜面部、胸部和脐周。)

另外，成人也可随着年龄的增大，发生一处或几处皮肤毛细血管扩张。这些常常引起关注，尤其是当其也有多个樱桃血管瘤时，这种情况在老年个体中更常见并与HHT无关。

肺AVMs. 大多数肺AVM个体患有HHT；不知比例的孤立性肺AVM个体不患有HHT。

脑AVMs 最常见为孤立性发现，但可以是HHT或另一种主导的遗传性血管发育异常的表现，例如RASA1所致的毛细血管畸形-动静脉畸形 (capillary malformation-arteriovenous malformation, CM-AVM)[Eerola et al 2003, Revencu et al 2013b]。也有报道发现有存在常染色显性遗传的脑AVMs却没有其他HHT的表现。但是，存在多发脑AVMs高度提示HHT[Bharatha et al 2012]。没有家族史的反复鼻衄、存在毛细血管扩张，特别是在唇、颜面部和双手，最好将其它血管发育异常与HHT鉴别。

 

管理

初次诊断后的评估

为了明确每个被诊断为遗传性出血性毛细血管扩张（hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT）个体疾病的程度及需求，建议行以下评估[Faughnan et al 2011, McDonald et al 2011a]：

  • 病史，特别注意鼻衄和其它出血、贫血或红细胞增多、心脏、肺和肝脏疾病以及神经系统症状
  • 体格检查包括毛细血管扩张（特别是在手指、口唇、舌、口咽、面颊或结膜）视诊和腹部血管杂音听诊
  • 全血细胞计数，特别注意贫血或红细胞增多。 如果存在贫血，考虑其它原因所致的贫血是重要的，特别是当贫血与鼻出血量不成比例时。 HHT患者可能发生与HHT无关的医疗问题（例如，溃疡或结肠癌），其可导致胃肠道失血。 红细胞增多应怀疑肺动静脉畸形。
  • 超声心脏造影用于检测肺的分流/AVM和肺动脉收缩压测定（作为肺动脉高压的筛查）。当存在肺分流（或如果无法行超声心脏造影），下一步以层厚为3mm或更小的CT血管造影确定病变的大小和位置。
  • 头部MRI（用和不用钆）检测脑AVMs，应尽早进行，最好是在1岁之内。成年人，包括那些在婴儿期已行MRI筛查者，都应有一次头部MRI筛查，以发现没有料到的血管病变和隐匿的脑脓肿。
  • 如果个体有症状，例如与肝血管畸形相关的高输出性心脏衰竭，或者其它无法解释的肝功能检查指标增高，则考虑超声或CT检查肝脏AVM，另外无法解释的肝脏功能检测升高，或如果存在内脏AVM将明确HHT诊断。
    注意： 在无症状个体中，并不常规筛查肝AVMs，因为：
    • 肝AVMs通常无症状，当出现症状时，也不像肺AVMs和脑AVMs，不是突发性和灾难性的；而且
    • 肝AVMs的治疗不如肺和脑AVMs的治疗令人满意。
  • 向临床遗传学家和/或师咨询。

对症治疗

鼻出血

因鼻出血导致贫血或鼻出血的频率或持续时间显著干扰正常活动者，应考虑对鼻出血进行干预。

加湿和鼻腔润滑剂的日常使用可能会有帮助。

非处方的止血产品（纱布，海绵或粉末制品）可帮助个体自我管理严重的鼻出血。

通常在全身麻醉下行激光消融可能是控制轻至中度鼻出血最有效的治疗手段。在西班牙一项无对照研究[Morais et al 2012]和美国一项小样本回顾初步研究[Boyer et al 2011]显示门诊硬化疗法可为另一种安全、有用的治疗选择。

对以上方法的严重鼻衄，可考虑Young氏鼻封闭术[Richer et al 2012]。严重鼻出血HHT患者的手术治疗应由规律治疗HHT患者的外科医生进行。

口服药物治疗. 激素和抗激素治疗的荟萃分析研究得出结论：用于口服避孕剂量的雌激素孕酮可以消除有症状HHT的出血，是育龄妇女合理的首选考虑[Jameson & Cave 2004]。据一组病例研究报道，三苯氧胺（一种抗雌激素）可以减少鼻出血[Yaniv et al 2009]。抗纤维蛋白溶解药物例如氨甲环酸(Cyklokapron®)已经在选定个体中取得了一些成功；相关风险尚未确定[Fernandez-L et al 2007]。沙利度胺（一种血管生成抑制剂）在小样本研究中，7例患病个体中有6例降低了鼻出血的严重程度和频率[Lebrin et al 2010]。口服普萘洛尔也被认为是一种有潜力的治疗[Albiñana et al 2012]。

局 部药物治疗。当前的证据和经验提示：含药物的喷雾剂和软膏的简单加湿、保湿作用比特定的药物治疗更有帮助。一项多HHT中心随机交叉安慰剂对照试验 （NOSE试验）研究了几种药物鼻喷雾剂（贝伐单抗，雌三醇和氨甲环酸）治疗鼻衄的疗效，结果提示：所有各组，包括使用盐水喷雾的安慰剂组，鼻衄均有显著 改善。3种局部治疗中无一在减少鼻衄频率方面，优于每天两次的盐水喷雾[Whitehead et al 2016]。另一三种剂量贝伐单抗的多中心随机安慰剂对照临床试验，与NOSE试验同时刊出。结果也是：局部贝伐单抗治疗对鼻衄[Dupuis-Girod et al 2016]。病例报告或小样本研究提示这些和其他局部给药的药物（例如0.5%噻吗洛尔滴眼液）可以帮助降低HHT患者的鼻出血持续时间或频率[Flanagan et al 2012, Guldmann et al 2012, Olitsky 2012, Reh et al 2013]。

病例报告或小样本研究 [Bose et al 2009, Brinkerhoff et al 2011, Suppressa et al 2011, Dupuis-Girod et al 2012, Thompson et al 2014] 提示静脉用抗血管生成药物贝伐单抗对于严重的难治性鼻出血可能有效。

胃肠道出血

治疗是不必要的，除非积极的补铁治疗无法使血红蛋白浓度维持在正常范围。

内窥镜检查，胶囊内窥镜检查，肠系膜和腹腔血管造影和放射性核素研究可用于确定出血源及其类型[Grève et al 2010]。

使用加热器探头、双焦点或激光内窥镜是局部治疗的主要手段。

通过核医学检查确定小肠出血部位和较大的血管畸形后，可手术切除。

对于与顽固性缺铁性贫血相关的严重胃肠道出血，基于病例报告或小样本非对照研究的多种药物显示出良好的前景。口服雌激素 - 孕酮或氨甲环酸的治疗减少了输血需求[Proctor et al 2008]。许多个案报道：静脉用抗血管生成药物贝伐单抗后胃肠道出血的显著减少[Flieger et al 2006, Fodstad et al 2011]。

贫血

如果有必要，用铁替代和红细胞输注治疗贫血是合适的。

对口服铁剂不耐受或的缺铁患者，可受益于铁剂的胃肠外给药。

肺AVMs

肺AVMs的治疗指征是呼吸困难、运动不耐受和低氧血症，但最重要的是预防肺出血和神经系统并发症（脑脓肿和中风），甚至是对于那些肺功能和氧饱和无异常者。任何供血血管直径大于1.0mm的肺AVMs需考虑栓塞[Trerotola & Pyeritz 2010]。用线圈、栓塞装置(Amplatzer®)或两者都用的经导管栓塞治疗 (TCE) 是治疗的选择。 偶尔，由于病变位置或供血血管的大小，栓塞治疗可能不能达到某个小病灶。可能需要多个线圈来栓塞粗供血动脉或多个供血动脉的AVMs。

肺AVMs经导管封堵后需行长期胸部CT和/或超声心脏造影随访，因有报道发现封堵后的肺AVMs可再通，以及出现新的AVMs或未治疗肺AVMs增大[Cottin et al 2007]。通常在封堵后6至12个月进行CT随访，如果未发现再通或新的肺AVMs，则随后每隔五年进行CT随访[Trerotola & Pyeritz 2010, Faughnan et al 2011]。

肝脏AVMs

继发于肝脏AVMs的心脏衰竭或肝脏衰竭的治疗目前是成问题的。栓塞治疗可成功治疗肺AVMs，但肝脏AVMs的栓塞治疗曾导致致死性肝梗死。大多数有症状的肝脏AVMs可通过积极的药物治疗获得令人满意的控制[Buscarini et al 2011]。

肝移植已经成为肝衰竭症状对药物治疗无反应个体（通常年龄较大）的标准治疗[Buscarini et al 2006, Lerut et al 2006, Dupuis-Girod et al 2010, Lee et al 2010, Chavan et al 2013]。

病例报告和一组病例的研究显示，静脉用贝伐单抗对继发于肝AVMs的症状严重患病个体，可降低心输出量和改善心脏衰竭的症状[Mitchell et al 2008, Dupuis-Girod et al 2012]。

HHT个体应避免行肝活检 [Buscarini et al 2006]。

脑AVMs

脑AVMs 直径大于1.0cm者，通常行神经血管手术、栓塞治疗和/或立体定向放射外科治疗。

注: 对任何内脏AVMs进行治疗之前，鼓励个人和他们的医生联系最近的多学科HHT诊所，可以通过互助组 Cure HHT找到，以确保适当的诊断和治疗计划准备就绪。

肠息肉

任何被诊断为幼年型息肉病(JP) 的个体都应进行HHT症状的筛查，并且应该对成员进行息肉筛查。 任何患有胃肠息肉的HHT患者，尤其年龄较小时，应该对其进行幼年型息肉病的评估和相应的管理(见 幼年型息肉综合征)。

预防主要症状

见 症状的治疗。 目前 预防的重点是：消融、封闭、切除或减少毛细血管扩张和AVMs以预防相关的发病和死亡。

预防并发症

因为右向左分流有关的脓肿风险，尤其是脑脓肿，根据美国心脏协会关于洁齿和其它“脏”操作的流程，如果超声心脏造影示肺分流阳性，即使胸部CT未显示肺AVM，推荐终生预防性使用抗生素[Dupuis-Girod et al 2007]。出于同样的原因，使用静脉管道时，建议使用空气过滤器或极其小心，不要引入气泡。

注：与这些病变相关的风险不同于亚急性细菌性心内膜炎(SBE)。

监管

建议以下方案用于所有确诊的HHT个体和依据家族史有HHT风险、但分子诊断未能排除HHT的个体 [Faughnan et al 2011]：

  • 由熟悉HHT的卫生保健人员每年评估，包括鼻衄或其它出血的间隔史、呼吸急促或运动耐力降低、以及头痛或其他神经症状
  • 定期血细胞比容/血红蛋白和铁蛋白测定及适当治疗缺铁性贫血
  • 约每间隔五年再次评估肺AVM[Nawaz et al 2008]：
    • 如果以前的超声心脏造影没有显示肺或心脏内右向左分流的证据（如果可行），继续使用超声心脏造影。
    • 如果先前的超声心脏造影显示了右向左分流的证据，则使用胸部增强CT而不是肺血管造影。
  • 再次评估脑AVM。 脑AVMs几乎总是先天性的，但有20岁前发生或形成脑AVMs的报告[Hetts et al 2014]。因此，许多HHT专家建议，即使初次在儿童期已行头部MRI，在青春期后再次行头部扫描。
  • 有幼年型息肉的患者，定期筛查胃肠息肉及其恶性变

儿童期

  • 因为肺和脑AVM的严重并发症可以发生在任何年龄[Mei-Zahav et al 2006, Curie et al 2007]，推荐在HHT的儿童中，筛查肺和脑AVMs，特别是具有ENG者[Al-Saleh et al 2009]。
  • 建议早在生命的最初几个月，行头部MRI（用和不用钆）检查[Faughnan et al 2011]。
  • 在 儿童期，推荐每隔一至两年行仰卧和坐位的脉搏血氧测定，作为肺AVMs的最基本筛查。如果坐位值比仰卧位值低几个百分点，可能引起重视。（由于大多 数肺AVMs在下叶，因为重力的影响，许多肺AVMs个体在平躺时比坐位时具有更高的氧饱和度。）低于97％的氧饱和度应该用超声心脏造影随访。许多（但不是所有）儿童期肺AVM的严重并发症发生在血氧不足的儿童。
  • 至少到10岁，应另行超声心脏造影评估，如果结果阳性，则CT随访。

需避免的药物/情况

严重鼻衄者建议避免：用力擤鼻、举重物、用力排便和用手抠鼻。一些HHT个体饮酒后出现鼻衄。

大多数有治疗HHT个体经验的耳鼻喉科医生建议，在大多数情况下，反对行电和化学烧灼，以及经导管栓塞治疗复发性鼻出血。

除非其它医疗需要，应避免使用抗凝剂如阿司匹林和干扰正常凝血的非甾体抗炎剂如布洛芬。在一项研究中，较低剂量的药物，特别是抗血小板药物，在高比例的受累个体中与出血无关。 这些发现支持，如果有非常强的用药适应症，也可以谨慎使用抗血小板或抗凝药物[Devlin et al 2013]。

除非在过去五年内的超声心脏造影无右向左分流证据，应避免戴呼吸器潜水。

HHT个体应避免肝活检 [Buscarini et al 2006]。

亲属风险评估

为了及早确定哪些个体可从预防措施 (见 主要症状的预防) 中获益，并立即启动治疗以降低发病率和死亡率，评估一受累个体的存在风险的亲属是合适的。

如已知的，用评估。

如果的未知，因此，不能用分子诊断排除HHT，存在风险成员应按对于确诊HHT个体的建议方案，同样地随访(见 监管)。

  • 40岁以上的个体，应有针对性的病史和对于HHT特征的临床检查。在仔细的体格检查时，轻度但反复发作性鼻衄以及特征部位的轻微毛细血管扩张的，予再确认。
  • 40岁及更年轻的个体，由于较年轻个体的HHT特征可能未能经病史和临床检查发现，应首先完善针对性的病史和着眼于HHT特征的临床检查，以及脑和肺部的AVMs评估。

以为目的，存在风险亲属检测相关的问题见。

妊娠管理

HHT妊娠妇女和肺AVMs未经治疗者，有肺出血和脑部空气栓塞并发症的高风险。肺AVMs已经治疗的妇女在妊娠期间，其风险不高于没有肺AVMs者。

研究中的疗法

新疗法旨在干扰异常血管连接的形成，包括沙利度胺和贝伐单抗；然而许多病例报道和小样本非对照研究夸大了疗效，需行对照试验[Flieger et al 2006, Mitchell et al 2008, Bose et al 2009, Davidson et al 2010, Lebrin et al 2010, Brinkerhoff et al 2011, Fodstad et al 2011, Suppressa et al 2011, Dupuis-Girod et al 2012]。

检索ClinicalTrials.gov，可获得大量疾病的临床研究信息。注：可能没有关于本病的临床试验。

 

遗传咨询

是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质、遗传方式和后果信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决策。以下部分涉及遗传风险评估以及利 用家族史和检测澄清家庭成员的遗传状态。本部分并不意味着解决个体可能面临的所有个人、文化或伦理问题，或代替遗传学专业人士的咨询。—ED.

遗传性出血性毛细血管扩张症 (HHT)按 常显性 模式遗传。

成员风险

的父母

的同胞. 同胞的患病风险取决于父母的遗传状态:

  • 若父母之一受累/存在，则其同胞的患病风险为 50%。
  • 若父母没有HHT临床表现，则同胞的风险较低。然而，需要注意的是，尽管HHT高，但一些患者在40岁后才出现临床症状。一些患者即使已进入成年期，其可见症状和特征也可能很轻微。
  • 如的不能在其父母任何一方的白细胞DNA中检测到，因理论上存在父母为生殖细胞体的可能性，其同胞的风险稍高于大众人群（虽然仍<1%）。

的后代. HHT个体的每个后代有50%的风险获得。

其它成员. 其它成员的患病风险取决于父母的状态，若父母之一患病或具有四个HHT相关之一的 ，则其成员也有患病风险。

相关问题

关于为了早期诊断和治疗的风险亲属评估相关信息，见“管理”的监管和风险亲属评估部分。

关于具有显见新生的思考. 当常显性疾病的父母均没有或此病的临床证据，此可能为。但其它非医学原因，包括：替代父本或母本（如，用辅助生殖）或未透露的收养，需要排查。

家庭计划

  • 判断遗传风险、探讨产前检测可用性的最佳时间是妊娠之前。
  • 向受累或有风险的年轻人提供（包括探讨后代的潜在风险及生殖选择）是合适的。

成员适于接受指导性医疗管理(见 监管)。当一临床已诊断的亲属行并发现具有HHT相关 的致病，可用于确认存在风险成员的遗传状态。

对于无症状但存在风险成员的检测，通常涉及检测前的咨询，以讨论阳性和阴性测试结果可能产生的影响。应告知那些来寻求咨询者，他们可能遇到的关于健康、 生活和残疾保险责任、就业和教育歧视以及社会和家庭关系改变等问题。应获得知情同意且记录保密。确认具有四个HHT相关之一的的个体需要长期随访和评估。尽管当家族已知时，鉴定受累亲属，可使其大大节省医疗费用，但由于各种原因，当家族已知时，有50％几率患HHT的个体常常拒绝行[Bernhardt et al 2012]。

DNA库 储存DNA（通常从血白细胞中提取），以备将来可能使用。因为将来试验技术以及对、变异、- 相关性以及疾病的认识可能会提高，所以应考虑储存受累个体的DNA。

产前检测和胎盘植入前遗传学诊断

一旦鉴定出受累的ACVRL1, ENG, SMAD4 或 GDF2，对高风险妊娠进行产前检测或胎盘植入前遗传学诊断是可能的。

是否进行产前检测，不同的家庭和医学专家在认识上可能存 在差异，尤其是，如果此检测被看作是以终止妊娠为目的，而不是为了早期诊断。尽管大多数产前检测中心认为是否进行产前检测是胎儿父母的选择，但对这个问题进行讨论也是 合适的。

 

资源

为了此病个体及其家庭的利益，GeneReviews员工挑选了以下疾病特定的和/或伞形支持组织和/或登记处。GeneReviews不为其它组织提供的信息负责。关于选择标准的信息，点击这里。

分子遗传学

分子遗传学和OMIM表格中的信息可能与GeneReview其它部分的信息不一致：表格可能包含更新的信息。 —ED.

表 A.

遗传性毛细血管扩张症：基因和数据库

基因 染色体定位 蛋白 特定座位 HGMD
ACVRL1 12q13?.13 Serine/threonine-protein kinase receptor R3 HHT Mutation Database (ACVRL1)
ACVRL1 database		 ACVRL1
ENG 9q34?.11 Endoglin HHT Mutation Database (ENG)
ENG database		 ENG
GDF2 10q11?.22 Growth/differentiation factor 2 GDF2
SMAD4 18q21?.2 Mothers against decapentaplegic homolog 4 SMAD4 Database
SMAD4 database		 SMAD4

数据依据以下标准参考编写：基因依据HGNC，染色体定位、定位名称、关键区域和互补群依据OMIM，蛋白质依据UniProt。链接提供的数据库（特定座位，HGMD）的描述，点击这里。

表 B.

OMIM关于遗传性毛细血管扩张症的入口 (在OMIM查看全部)

131195 ENDOGLIN; ENG
175050 JUVENILE POLYPOSIS/HEREDITARY HEMORRHAGIC TELANGIECTASIA SYNDROME; JPHT
187300 TELANGIECTASIA, HEREDITARY HEMORRHAGIC, OF RENDU, OSLER, AND WEBER; HHT
600376 TELANGIECTASIA, HEREDITARY HEMORRHAGIC, TYPE 2; HHT2
600993 MOTHERS AGAINST DECAPENTAPLEGIC, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 4; SMAD4
601101 TELANGIECTASIA, HEREDITARY HEMORRHAGIC, TYPE 3; HHT3
601284 ACTIVIN A RECEPTOR, TYPE II-LIKE 1; ACVRL1
605120 GROWTH/DIFFERENTIATION FACTOR 2; GDF2
610655 TELANGIECTASIA, HEREDITARY HEMORRHAGIC, TYPE 4; HHT4
615506 TELANGIECTASIA, HEREDITARY HEMORRHAGIC, TYPE 5; HHT5

分子遗传学发病机制

目前，所有已知的HHT致病基因缺陷都位于编码转化生长因子β（TGF-β）信号通路蛋白的基因。

ACVRL1

基因结构. ACVRL1 包含10个外显子，约跨14kb的DNA。关于和蛋白的详细信息见 表 A, 基因。

致病性变异.目前数据显示大约1/3的ACVRL1致病性变异是功能性等位基因[, , , ]. 没有发现常见致病性变异。致病性变异最常位于8，7和3号外显子，这些变异仅占已发现致病性变异的65%，在所有外显子中都发现过致病性变异。错义突变占致病性变异的一半以上（53%），插入、缺失和变异也有报道[, ]。 (更多信息, 见 表 A.)

正常 . 丝氨酸/苏氨酸激酶受体R3是TGF超家族配体的 I 类细胞表面受体，主要在内皮细胞表达[]。

异常 . 目前数据显示ACVRL1大部分致病变异导致蛋白表达缺失。认为HHT为所致[]。

ENG

基因结构. ENG 包含14个外显子，约跨40 kb的DNA。关于和蛋白的详细信息见 表 A, 基因.

致病性变异.  目前数据显示大约2/3的ENG致病性变异是功能 性等位基因[, , , ]。无常见致病性变异。除1，9b，12和3号外显子致病性变异较少外，每个的致病性变异总数相似。各种类型的致病性变异都有报道[]。(更多信息, 见 表 A.)

正常 . Endoglin是转化生长因子beta（TGF-beta）受体复合物的组分，主要在内皮细胞表达。

异常 .  目前数据显示绝大多数 ENG 致病性变异导致蛋白表达缺失。认为HHT为所致 []。

GDF2

基因结构. GDF2 (也称为BMP9)是一个包含2个外显子的小，转录本为1955bp(NM_016204.2)。关于和蛋白的详细信息见 表 A, 基因。

致病性变异. 在3例有HHT表型（包括鼻衄）的个体中检测到GDF2错义突变[]。

正常 . GDF2 e编码由429 个氨基酸组成的生长/分化因子2蛋白 (也称为 BMP9 或骨形成蛋白9) (NP_057288.1)。信号肽和前肽经翻译后修饰以后，成熟肽含110个氨基酸残基，为骨形成蛋白家族和TGF-beta超家族成员。此家族成员为胚胎和成人组织的生长和分化的调控因子。

异常 . 细胞培养研究显示：这3种致病性变异导致成熟蛋白和/或功能缺失。bmp9缺失的斑马鱼模型实验证实，GDF2 (BMP9)参与血管生成 []。

SMAD4

基因结构. SMAD4 包含11个外显子，为2680 bp。关于和蛋白的详细信息见 表 A, 基因。

致病性变异. 无常见致病性变异，各种类型变异都有报道。超过2/3的已报道致病性变异是功能性等位基因(见 SMAD4 数据库)。虽然JP-HHT表型个体的SMAD4致病性突变变异出MH2聚集趋势，此其它部分的致病性变异也可导致该联合综合征。任何具有SMAD4的个体，都应考虑有出现JP和HHT表现的风险[, ]。

正常 . SMAD4 编码552个氨基酸的蛋白，是TGF-beta/BMP信号通路的细胞内信号分子。

异常 . 大多数 SMAD4 致病性变异导致无蛋白表达。故HHT被认为是所致。

参考文献

引用文献

  1. Aassar OS, Friedman CM, White RI Jr. The natural history of epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Laryngoscope. 1991;101:977–80. [PubMed: 1886446]
  2. Abdalla SA, Letarte M. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: current views on genetics and mechanisms of disease. J Med Genet. 2006;43:97–110. [PMC free article: PMC2603035 ] [PubMed: 15879500]
  3. Albi?ana V, Recio-Poveda L, Zarrabeitia R, Bernabéu C, Botella LM. Propranolol as antiangiogenic candidate for the therapy of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Thromb Haemost. 2012;108:41–53. [PubMed: 22552254]
  4. Al-Saleh S, Mei-Zahav M, Faughnan ME, MacLusky IB, Carpenter S, Letarte M, Ratjen F. Screening for pulmonary and cerebral arteriovenous malformations in children with hereditary haemorrhagic telangiectasia. Eur Respir J. 2009;34:875–81. [PubMed: 19386691]
  5. Austin ED, Newman JH, Loyd JE, Phillips JA III. Heritable and idiopathic forms of pulmonary arterial hypertension. In: Rimoin DL, Pyeritz RE, Korf BR, eds. Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics. 6 ed. Chap 48. Academic Press; 2013.
  6. Bayrak-Toydemir P, McDonald J, Akarsu N, Toydemir RM, Calderon F, Tuncali T, Tang W, Miller F, Mao R. A fourth locus for hereditary hemorrhagic telangiectasia maps to chromosome 7. Am J Med Genet A. 2006a;140:2155–62. [PubMed: 16969873]
  7. Bayrak-Toydemir P, McDonald J, Markewitz B, Lewin S, Miller F, Chou LS, Gedge F, Tang W, Coon H, Mao R. Genotype-phenotype correlation in hereditary hemorrhagic telangiectasia: mutations and manifestations. Am J Med Genet A. 2006b;140:463–70. [PubMed: 16470787]
  8. Berg J, Porteous M, Reinhardt D, Gallione C, Holloway S, Umasunthar T, Lux A, McKinnon W, Marchuk D, Guttmacher A. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: a questionnaire based study to delineate the different phenotypes caused by endoglin and ALK1 mutations. J Med Genet. 2003;40:585–90. [PMC free article: PMC1735540 ] [PubMed: 12920067]
  9. Berg JN, Gallione CJ, Stenzel TT, Johnson DW, Allen WP, Schwartz CE, Jackson CE, Porteous ME, Marchuk DA. The activin receptor-like kinase 1 gene: genomic structure and mutations in hereditary hemorrhagic telangiectasia type 2. Am J Hum Genet. 1997;61:60–7. [PMC free article: PMC1715857 ] [PubMed: 9245985]
  10. Bernhardt BA, Zayac C, Trerotola SO, Asch DA, Pyeritz RE. Cost savings through molecular diagnosis for hereditary hemorrhagic telangiectasia. Genet Med. 2012;14:604–10. [PubMed: 22281938]
  11. Best DH, Vaughn C, McDonald J, Damjanovich K, Runo J, Chibuk J, Bayrak-Toydemir P. Mosaic ACVRL1 and ENG mutations in hereditary haemorrhagic telangiectasia patients. J Med Genet. 2011;48:358–360. [PubMed: 21378382]
  12. Bharatha A, Faughnan ME, Kim H, Pourmohamad T, Krings T, Bayrak-Toydemir P, Pawlikowska L, McCulloch CE, Lawton MT, Dowd CF, Young WL, Terbrugge KG. Brain arteriovenous malformation multiplicity predicts the diagnosis of hereditary hemorrhagic telangiectasia: quantitative assessment. Stroke. 2012;43:72–8. [PMC free article: PMC3727386 ] [PubMed: 22034007]
  13. Bose P, Holter JL, Selby GB. Bevacizumab in hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med. 2009;360:2143–4. [PubMed: 19439755]
  14. Bossler AD, Richards J, George C, Godmilow L, Ganguly A. Novel mutations in ENG and ACVRL1 identified in a series of 200 individuals undergoing clinical genetic testing for hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): correlation of genotype with phenotype. Hum Mutat. 2006;27:667–75. [PubMed: 16752392]
  15. Boyer H, Fernandes P, Duran O, Hunter D, Goding G. Office-based sclerotherapy for recurrent epistaxis due to hereditary hemorrhagic telangiectasia: a pilot study. Int Forum Allergy Rhinol. 2011;1:319–23. [PubMed: 22287439]
  16. Brenard R, Chapaux X, Deltenre P, Henrion J, De Maeght S, Horsmans Y, Borbath I, Leenaerts A, Van Cauter J, Francque S, Sersté T, Moreno C, Orlent H, Mengeot P, Lerut J, Sempoux C. Large spectrum of liver vascular lesions including high prevalence of focal nodular hyperplasia in patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia: the Belgian Registry based on 30 patients. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2010;22:1253–9. [PubMed: 20631626]
  17. Brinkerhoff BT, Poetker DM, Choong NW. Long-term therapy with bevacizumab in hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med. 2011;364:688–9. [PubMed: 21323562]
  18. Brusgaard K, Kjeldsen AD, Poulsen L, Moss H, Vase P, Rasmussen K, Kruse TA, H?rder M. Mutations in endoglin and in activin receptor-like kinase 1 among Danish patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia. Clin Genet. 2004;66:556–61. [PubMed: 15521985]
  19. Buscarini E, Danesino C, Olivieri C, Lupinacci G, De Grazia F, Reduzzi L, Blotta P, Gazzaniga P, Pagella F, Grosso M, Pongiglione G, Buscarini L, Plauchu H, Zambelli A. Doppler ultrasonographic grading of hepatic vascular malformations in hereditary hemorrhagic telangiectasia -- results of extensive screening. Ultraschall Med. 2004a;25:348–55. [PubMed: 15368138]
  20. Buscarini E, Danesino C, Plauchu H, de Fazio C, Olivieri C, Brambilla G, Menozzi F, Reduzzi L, Blotta P, Gazzaniga P, Pagella F, Grosso M, Pongiglione G, Cappiello J, Zambelli A. High prevalence of hepatic focal nodular hyperplasia in subjects with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ultrasound Med Biol. 2004b;30:1089–97. [PubMed: 15550313]
  21. Buscarini E, Leandro G, Conte D, Danesino C, Daina E, Manfredi G, Lupinacci G, Brambilla G, Menozzi F, De Grazia F, Gazzaniga P, Inama G, Bonardi R, Blotta P, Forner P, Olivieri C, Perna A, Grosso M, Pongiglione G, Boccardi E, Pagella F, Rossi G, Zambelli A. Natural history and outcome of hepatic vascular malformations in a large cohort of patients with hereditary hemorrhagic teleangiectasia. Dig Dis Sci. 2011;56:2166–78. [PMC free article: PMC3112486 ] [PubMed: 21290179]
  22. Buscarini E, Plauchu H, Garcia Tsao G, White RI Jr, Sabbà C, Miller F, Saurin JC, Pelage JP, Lesca G, Marion MJ, Perna A, Faughnan ME. Liver involvement in hereditary hemorrhagic telangiectasia: consensus recommendations. Liver Int. 2006;26:1040–6. [PubMed: 17032403]
  23. Chavan A, Schumann-Binarsch S, Luthe L, Nickau B, Els?sser A, Kühnel T, Geisthoff U, K?hne H. Systemic therapy with bevacizumab in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT). Vasa. 2013;42:106–10. [PubMed: 23485837]
  24. Cole SG, Begbie ME, Wallace GM, Shovlin CL. A new locus for hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT3) maps to chromosome 5. J Med Genet. 2005;42:577–82. [PMC free article: PMC1736109 ] [PubMed: 15994879]
  25. Cottin V, Dupuis-Girod S, Lesca G, Cordier JF. Pulmonary vascular manifestations of hereditary hemorrhagic telangiectasia (rendu-osler disease). Respiration. 2007;74:361–78. [PubMed: 17641482]
  26. Curie A, Lesca G, Cottin V, Edery P, Bellon G, Faughnan ME, Plauchu H. Long-term follow-up in 12 children with pulmonary arteriovenous malformations: confirmation of hereditary hemorrhagic telangiectasia in all cases. J Pediatr. 2007;151:299–306. [PubMed: 17719943]
  27. Davidson TM, Olitsky SE, Wei JL. Hereditary hemorrhagic telangiectasia/avastin. Laryngoscope. 2010;120:432–5. [PubMed: 19998344]
  28. Devlin HL, Hosman AE, Shovlin CL. Antiplatlet and anticoagulant agents in hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med. 2013;368:876–8. [PubMed: 23445111]
  29. Dupuis-Girod S, Ginon I, Saurin JC, Marion D, Guillot E, Decullier E, Roux A, Carette MF, Gilbert-Dussardier B, Hatron PY, Lacombe P, Lorcerie B, Rivière S, Corre R, Giraud S, Bailly S, Paintaud G, Ternant D, Valette PJ, Plauchu H, Faure F. Bevacizumab in patients with HHT and severe hepatic vascular malformations and high cardiac output. JAMA. 2012;307:948–55. [PubMed: 22396517]
  30. Dupuis-Girod S, Chesnais AL, Ginon I, Dumortier J, Saurin JC, Finet G, Decullier E, Marion D, Plauchu H, Boillot O. Long-term outcome of patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia and severe hepatic involvement after orthotopic liver transplantation: a single-center study. Liver Transpl. 2010;16:340–7. [PubMed: 20209594]
  31. Dupuis-Girod S, Giraud S, Decullier E, Lesca G, Cottin V, Faure F, Merrot O, Saurin JC, Cordier JF, Plauchu H. Hemorrhagic hereditary telangiectasia (Rendu-Osler disease) and infectious diseases: an underestimated association. Clin Infect Dis. 2007;44:841–5. [PubMed: 17304458]
  32. Dupuis-Girod S, Ambrun A, Decullier E, Fargeton A-E, Roux A, Bréant V, Colombet B, Rivière S, Cartier C, Lacombe P, Chinet R, Bilvet S, Blondel J-H, Gilvert-Dussardier B, Dufour X, Michel J, Harle J-R, Dessi P, Faure F. Effect of bevacizumab nasal spray on epistaxis duration in hereditary hemorrhagic telangiectasia: a randomized clinic trial. JAMA. 2016;316:934–42. [PubMed: 27599328]
  33. Eerola I, Boon LM, Mulliken JB, Burrows PE, Dompmartin A, Watanabe S, Vanwijck R, Vikkula M. Capillary malformation-arteriovenous malformation, a new clinical and genetic disorder caused by RASA1 mutations. Am J Hum Genet. 2003;73:1240–9. [PMC free article: PMC1180390 ] [PubMed: 14639529]
  34. Faughnan ME, Palda VA, Garcia-Tsao G, Geisthoff UW, McDonald J, Proctor DD, Spears J, Brown DH, Buscarini E, Chesnutt MS, Cottin V, Ganguly A, Gossage JR, Guttmacher AE, Hyland RH, Kennedy SJ, Korzenik J, Mager JJ, Ozanne AP, Piccirillo JF, Picus D, Plauchu H, Porteous ME, Pyeritz RE, Ross DA, Sabba C, Swanson K, Terry P, Wallace MC, Westermann CJ, White RI, Young LH, Zarrabeitia R. International guidelines for the diagnosis and management of hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Med Genet. 2011;48:73–87. [PubMed: 19553198]
  35. Faughnan ME, Thabet A, Mei-Zahav M, Colombo M, Maclusky I, Hyland RH, Pugash RA, Chait P, Henderson KJ, White RI Jr. Pulmonary arteriovenous malformations in children: outcomes of transcatheter embolotherapy. J Pediatr. 2004;145:826–31. [PubMed: 15580209]
  36. Fernandez-L A, Garrido-Martin EM, Sanz-Rodriguez F, Ramirez JR, Morales-Angulo C, Zarrabeitia R, Perez-Molino A, Bernabéu C, Botella LM. Therapeutic action of tranexamic acid in hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT): regulation of ALK-1/endoglin pathway in endothelial cells. Thromb Haemost. 2007;97:254–62. [PubMed: 17264955]
  37. Flanagan BA, Collins C, Parra S. Intranasal tranexamic acid for the treatment of HHT: a case report and review of treatment options. Cutis. 2012;89:69–72. [PubMed: 22474728]
  38. Flieger D, Hainke S, Fischbach W. Dramatic improvement in HHT after treatment with the vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist bevacizumab. Ann Hematol. 2006;85:631–2. [PubMed: 16807748]
  39. Fodstad P, Dheyauldeen S, Rinde M, Bachmann-Harildstad G. Anti-VEGF with 3-week intervals is effective on anemia in a patient with severe HHT. Ann Hematol. 2011;90:611–2. [PMC free article: PMC3070877 ] [PubMed: 20824275]
  40. Gallione C, Aylsworth AS, Beis J, Berk T, Bernhardt B, Clark RD, Clericuzio C, Danesino C, Drautz J, Fahl J, Fan Z, Faughnan M, Ganguly A, Garvie J, Henderson K, Kini U, Leedom T, Ludman M, Lux A, Maisenbacher M, Maxxucco S, Olivieri C, Ploos van Amstel JK, Prigoda-Lee N, Pyeritz RE, Reardon W, Vandeznade K, Wladman JD, White RI, Williams CA, Marchuk DA. Overlapping spectra of SMAD4 mutations in juvenile polyposis and JP-HHT syndrome. Am J Med Genet. 2010;152A:333–9. [PubMed: 20101697]
  41. Gallione CJ, Klaus DJ, Yeh EY, Stenzel TT, Xue Y, Anthony KB, McAllister KA, Baldwin MA, Berg JN, Lux A, Smith JD, Vary CP, Craigen WJ, Westermann CJ, Warner ML, Miller YE, Jackson CE, Guttmacher AE, Marchuk DA. Mutation and expression analysis of the endoglin gene in hereditary hemorrhagic telangiectasia reveals null alleles. Hum Mutat. 1998;11:286–94. [PubMed: 9554745]
  42. Gallione CJ, Repetto GM, Legius E, Rustgi AK, Schelley SL, Tejpar S, Mitchell G, Drouin E, Westermann CJ, Marchuk DA. A combined syndrome of juvenile polyposis and hereditary haemorrhagic telangiectasia associated with mutations in MADH4 (SMAD4). Lancet. 2004;363:852–9. [PubMed: 15031030]
  43. Gallione CJ, Richards JA, Letteboer TG, Rushlow D, Prigoda NL, Leedom TP, Ganguly A, Castells A, Ploos van Amstel JK, Westermann CJ, Pyeritz RE, Marchuk DA. SMAD4 mutations found in unselected HHT patients. J Med Genet. 2006;43:793–7. [PMC free article: PMC2563178 ] [PubMed: 16613914]
  44. Garcia-Tsao G, Korzenik JR, Young L, Henderson KJ, Jain D, Byrd B, Pollak JS, White RI Jr. Liver disease in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med. 2000;343:931–6. [PubMed: 11006369]
  45. Gedge F, McDonald J, Phansalkar A, Chou LS, Calderon F, Mao R, Lyon E, Bayrak-Toydemir P. Clinical and analytical sensitivities in hereditary hemorrhagic telangiectasia testing and a report of de novo mutations. J Mol Diagn. 2007;9:258–65. [PMC free article: PMC1867450 ] [PubMed: 17384219]
  46. Girerd B, Montani D, Coulet F, Sztrymf B, Yaici A, Ja?s X, Tregouet D, Reis A, Drouin-Garraud V, Fraisse A, Sitbon O, O'Callaghan DS, Simonneau G, Soubrier F, Humbert M. Clinical outcomes of pulmonary arterial hypertension in patients carrying an ACVRL1 (ALK1) mutation. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181:851–61. [PubMed: 20056902]
  47. Grève E, Moussata D, Gaudin JL, Lapalus MG, Giraud S, Dupuis-Girod S, Calender A, Plauchu H, Saurin JC. High diagnostic and clinical impact of small-bowel capsule endoscopy in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia with overt digestive bleeding and/or severe anemia. Gastrointest Endosc. 2010;71:760–7. [PubMed: 20170910]
  48. Guldmann R, Dupret A, Nivoix Y, Schultz P, Debry Cl. Bevacizumab nasal spray: noninvasive treatment of epistaxis in patients with Rendu-Olser disease. Laryngoscope. 2012;122:953–5. [PubMed: 22447341]
  49. Guttmacher AE, Marchuck D, Trerotola SO, Pyeritz RE. Hereditary hemorrhagic telangiectasia. In: Rimoin DL, Pyeritz RE, Korf BR, eds. Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics. 6 ed. Chap 49. Academic Press; 2013.
  50. Hetts SW, Cooke DL, Nelson J, Gupta N, Fullerton H, Amans MR, Narvid JA, Moftakhar P, McSwain H, Dowd CF, Higashida RT, Halbach VV, Lawton MT, Kim H. Influence of patient age on angioarchitecture of brain arteriovenous malformations. Am J Neuroradiol. 2014;35:1376–80. [PMC free article: PMC4102659 ] [PubMed: 24627452]
  51. Howe JR, Sayed MG, Ahmed AF, Ringold J, Larsen-Haidle J, Merg A, Mitros FA, Vaccaro CA, Petersen GM, Giardiello FM, Tinley ST, Aaltonen LA, Lynch HT. The prevalence of MADH4 and BMPR1A mutations in juvenile polyposis and absence of BMPR2, BMPR1B, and ACVR1 mutations. J Med Genet. 2004;41:484–91. [PMC free article: PMC1735829 ] [PubMed: 15235019]
  52. Ianora AA, Memeo M, Sabba C, Cirulli A, Rotondo A, Angelelli G. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: multi-detector row helical CT assessment of hepatic involvement. Radiology. 2004;230:250–9. [PubMed: 14645886]
  53. Jameson JJ, Cave DR. Hormonal and antihormonal therapy for epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Laryngoscope. 2004;114:705–9. [PubMed: 15064628]
  54. Kjeldsen AD, Kjeldsen J. Gastrointestinal bleeding in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Gastroenterol. 2000;95:415–8. [PubMed: 10685743]
  55. Kjeldsen AD, M?ller TR, Brusgaard K, Vase P, Andersen PE. Clinical symptoms according to genotype amongst patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Intern Med. 2005;258:349–55. [PubMed: 16164574]
  56. Lacout A, Pelage JP, Lesur G, Chinet T, Beauchet A, Roume J, Lacombe P. Pancreatic involvement in hereditary hemorrhagic telangiectasia: assessment with multidetector helical CT. Radiology. 2010;254:479–84. [PubMed: 20093519]
  57. Lebrin F, Srun S, Raymond K, Martin S, van den Brink S, Freitas C, Bréant C, Mathivet T, Larrivée B, Thomas JL, Arthur HM, Westermann CJ, Disch F, Mager JJ, Snijder RJ, Eichmann A, Mummery CL. Thalidomide stimulates vessel maturation and reduces epistaxis in individuals with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Nat Med. 2010;16:420–8. [PubMed: 20364125]
  58. Lee M, Sze DY, Bonham CA, Daugherty TJ. Hepatic arteriovenous malformations from hereditary hemorrhagic telangiectasia: treatment with liver transplantation. Dig Dis Sci. 2010;55:3059–62. [PubMed: 20844961]
  59. Lenato GM, Lastella P, Di Giacomo MC, Resta N, Suppressa P, Pasculli G, Sabbà C, Guanti G. DHPLC-based mutation analysis of ENG and ALK-1 genes in HHT Italian population. Hum Mutat. 2006;27:213–4. [PubMed: 16429404]
  60. Lerut J, Orlando G, Adam R, Sabbà C, Pfitzmann R, Klempnauer J, Belghiti J, Pirenne J, Thevenot T, Hillert C, Brown CM, Gonze D, Karam V, Boillot O, et al. Liver transplantation for hereditary hemorrhagic telangiectasia: Report of the European liver transplant registry. Ann Surg. 2006;244:854–62. [PMC free article: PMC1856634 ] [PubMed: 17122610]
  61. Lesca G, Burnichon N, Raux G, Tosi M, Pinson S, Marion MJ, Babin E, Gilbert-Dussardier B, Rivière S, Goizet C, Faivre L, Plauchu H, Frébourg T, Calender A, Giraud S, et al. Distribution of ENG and ACVRL1 (ALK1) mutations in French HHT patients. Hum Mutat. 2006;27:598. [PubMed: 16705692]
  62. Lesca G, Olivieri C, Burnichon N, Pagella F, Carette MF, Gilbert-Dussardier B, Goizet C, Roume J, Rabilloud M, Saurin JC, Cottin V, Honnorat J, Coulet F, Giraud S, Calender A, Danesino C, Buscarini E, Plauchu H, et al. Genotype-phenotype correlations in hereditary hemorrhagic telangiectasia: data from the French-Italian HHT network. Genet Med. 2007;9:14–22. [PubMed: 17224686]
  63. Letteboer TG, Mager JJ, Snijder RJ, Koeleman BP, Lindhout D, Ploos van Amstel JK, Westermann CJ. Genotype-phenotype relationship in hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Med Genet. 2006;43:371–7. [PMC free article: PMC2563220 ] [PubMed: 16155196]
  64. Letteboer TG, Zewald RA, Kamping EJ, de Haas G, Mager JJ, Snijder RJ, Lindhout D, Hennekam FA, Westermann CJ, Ploos van Amstel JK. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: ENG and ALK-1 mutations in Dutch patients. Hum Genet. 2005;116:8–16. [PubMed: 15517393]
  65. Marchuk DA, Guttmacher AE, Penner JA, Ganguly P. Report on the workshop on Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia, July 10-11, 1997. Am J Med Genet. 1998;76:269–73. [PubMed: 9508248]
  66. McDonald J, Bayrak-Toydemir P, Pyeritz RE. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: An overview of diagnosis, management and pathogenesis. Genet Med. 2011a;13:607–16. [PubMed: 21546842]
  67. McDonald J, Damjanovich K, Millson A, Wooderchak W, Chibuk JM, Stevenson DA, Gedge F, Bayrak-Toydemir P. Molecular diagnosis in hereditary hemorrhagic telangiectasia: findings in a series tested simultaneously by sequencing and deletion/duplication analysis. Clin Genet. 2011b;79:335–44. [PubMed: 21158752]
  68. McDonald J, Wooderchak-Donahue W, VanSant Webb C, Whitehead K, Stevenson DA, Bayrak-Toydemir P. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: genetics and molecular diagnostics in a new era. Front Genet. 2015;6:1. [PMC free article: PMC4306304 ] [PubMed: 25674101]
  69. Mei-Zahav M, Letarte M, Faughnan ME, Abdalla SA, Cymerman U, MacLusky IB. Symptomatic Children with Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160:596–601. [PubMed: 16754821]
  70. Mitchell A, Adams LA, MacQuillan G, Tibballs J. vanden Driesen R, Delriviere L. Bevacizumab reverses need for liver transplantation in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Liver Transpl. 2008;14:210–3. [PubMed: 18236396]
  71. Mohler ER III, Doriswamy V, Sibley A, Bernhardt BA, Pyeritz RE. Transillumination of the fingers for vascular anomalies: a novel method for evaluating hereditary hemorrhagic telangiectasia. Genet Med. 2009;11:356–8. [PubMed: 19365270]
  72. Morais D, Millás T, Zarrabeitia R, Botella LM, Almaraz A. Local sclerotherapy with Polydocanol for the treatment of Epistaxis in HHT: 15 years of experience. Rhinology. 2012;50:80–6. [PubMed: 22469609]
  73. Morgan T, McDonald J, Anderson C, Ismail M, Miller F, Mao R, Madan A, Barnes P, Hudgins L, Manning M. Intracranial hemorrhage in infants and children with hereditary hemorrhagic telangiectasia (Osler-Weber-Rendu syndrome). Pediatrics. 2002;109:E12. [PubMed: 11773580]
  74. Nawaz A, Litt HI, Stavropoulos SW, Charagundla SR, Shlansky-Goldberg RD, Freiman DB, Chittams J, Pyeritz RE, Trerotola SO. Digital subtraction pulmonary arteriography versus multidetector CT in the detection of pulmonary arteriovenous malformations. J Vasc Interv Radiol. 2008;19:1582–8. [PubMed: 18774307]
  75. Olitsky SE. Topical timolol for the treatment of epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Otolaryngol. 2012;33:375–6. [PubMed: 22079094]
  76. Olivieri C, Pagella F, Semino L, Lanzarini L, Valacca C, Pilotto A, Corno S, Scappaticci S, Manfredi G, Buscarini E, Danesino C. Analysis of ENG and ACVRL1 genes in 137 HHT Italian families identifies 76 different mutations (24 novel). Comparison with other European studies. J Hum Genet. 2007;52:820–9. [PubMed: 17786384]
  77. O'Malley M, LaGuardia L, Kalady MF, Parambil J, Heald B, Eng C, Church J, Burke CA. The prevalence of hereditary hemorrhagic telangiectasia in juvenile polyposis syndrome. Dis Colon Rectum. 2012;55:886–92. [PubMed: 22810475]
  78. Suppressa P, Liso A, Sabbà C. Low dose intravenous bevacizumab for the treatment of anaemia in hereditary haemorrhagic telangiectasia. Br J Haematol. 2011;152:365. [PubMed: 21265821]
  79. Pece N, Vera S, Cymerman U, White RI Jr, Wrana JL, Letarte M. Mutant endoglin in hereditary hemorrhagic telangiectasia type 1 is transiently expressed intracellularly and is not a dominant negative. J Clin Invest. 1997;100:2568–79. [PMC free article: PMC508458 ] [PubMed: 9366572]
  80. Plauchu H, de Chadarévian JP, Bideau A, Robert JM. Age-related clinical profile of hereditary hemorrhagic telangiectasia in an epidemiologically recruited population. Am J Med Genet. 1989;32:291–7. [PubMed: 2729347]
  81. Porteous ME, Burn J, Proctor SJ. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: a clinical analysis. J Med Genet. 1992;29:527–30. [PMC free article: PMC1016055 ] [PubMed: 1518020]
  82. Prigoda NL, Savas S, Abdalla SA, Piovesan B, Rushlow D, Vandezande K, Zhang E, Ozcelik H, Gallie BL, Letarte M. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: mutation detection, test sensitivity and novel mutations. J Med Genet. 2006;43:722–8. [PMC free article: PMC2564570 ] [PubMed: 16690726]
  83. Proctor DD, Henderson KJ, Dziura JD, White RI Jr. Hormonal therapy for the treatment of gastrointestinal bleeding in hereditary hemorrhagic telangiectasia. J Clin Gastroenterol. 2008;42:756–7. [PubMed: 18496387]
  84. Reh DD, Hur K, Merlo CA. Efficacy of a topical sesame/rose geranium oil compound in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia associated epistaxis. Laryngoscope. 2013;123:820–2. [PubMed: 23401038]
  85. Revencu N, Boon LM, Mendola A, Cordisco MR, Dubois J, Clapuyt P, Hammer F, Amor DJ, Irvine AD, Baselga E, Dompmartin A, Syed S, Martin-Santiago A, Ades L, Collins F, Smith J, Sandaradura S, Barrio VR, Burrows PE, Blei F, Cozzolino M, Brunetti-Pierri N, Vicente A, Abramowicz M, Désir J, Vilain C, Chung WK, Wilson A, Gardiner CA, Dwight Y, Lord DJ, Fishman L, Cytrynbaum C, Chamlin S, Ghali F, Gilaberte Y, Joss S, Boente Mdel C, Léauté-Labrèze C, Delrue MA, Bayliss S, Martorell L, González-Ense?at MA, Mazereeuw-Hautier J, O'Donnell B, Bessis D, Pyeritz RE, Salhi A, Tan OT, Wargon O, Mulliken JB, Vikkula M. RASA1 mutations and associated phenotypes in 68 families with capillary malformation-arteriovenous malformations. Hum Mutat. 2013a;34:1632–41. [PubMed: 24038909]
  86. Revencu N, Boon LM, Vikkula M. Capillary malformation/arteriovenous malformation. In: Rimoin DL, Pyeritz RE, Korf BR, eds. Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics. 6 ed. Chap 57. Academic Press; 2013b.
  87. Richer SL, Geisthoff UW, Livada N, Ward PD, Johnson L, Mainka A, Henderson KJ, Maune S, White RI Jr, Ross DA. The Young's procedure for severe epistaxis from HHT. Am J Rhinol Allergy. 2012;26:401–4. [PubMed: 23168156]
  88. Richards-Yutz J, Grant K, Chao EC, Walther SE, Ganguly A. Update on molecular diagnosis of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Hum Genet. 2010;128:61–77. [PubMed: 20414677]
  89. Rigelsky CM, Jennings C, Lehtonen R, Minai OA, Eng C, Aldred MA. BMPR2 mutation in a patient with pulmonary arterial hypertension and suspected hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Med Genet A. 2008;146A:2551–6. [PubMed: 18792970]
  90. Schulte C, Geisthoff U, Lux A, Kupka S, Zenner HP, Blin N, Pfister M. High frequency of ENG and ALK1/ACVRL1 mutations in German HHT patients. Hum Mutat. 2005;25:595. [PubMed: 15880681]
  91. Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, Faughnan ME, Hyland RH, Westermann CJ, Kjeldsen AD, Plauchu H. Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet. 2000;91:66–7. [PubMed: 10751092]
  92. Soubrier F, Chung WK, Machado R, Grünig E, Aldred M, Geraci M, Loyd JE, Elliott CG, Trembath RC, Newman JH, Humbert M. Genetics and Genomics of Pulmonary Arterial Hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62:D13–21. [PubMed: 24355637]
  93. Thompson AB, Ross DA, Berard P, Figueroa-Bodine J, Livada N, Richer SL. Very low dose bevacizumab for the treatment of epistaxis in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Allergy Rhinol (Providence) 2014;5:91–5. [PMC free article: PMC4124584 ] [PubMed: 25199101]
  94. Trerotola SO, Pyeritz RE. PAVM embolization: an update. AJR Am J Roentgenol. 2010;195:837–45. [PubMed: 20858807]
  95. Wain KE, Ellingson MS, McDonald J, Gammon A, Roberts M, Pichurin P, Winship I, Riegert-Johnson DL, Weitzel JN, Lindor NM. Appreciating the broad clinical features of SMAD4 mutation carriers: a multicenter chart review. Genet Med. 2014;16:588–93. [PMC free article: PMC4125531 ] [PubMed: 24525918]
  96. White RI Jr. Pulmonary arteriovenous malformations and hereditary hemorrhagic telangiectasia: embolotherapy using balloons and coils. Arch Intern Med. 1996;156:2627–8. [PubMed: 8951309]
  97. Whitehead KJ, Sautter NB, McWilliams JP, Chakinala MM, Merlo CA, Johnson MH, James M, Everett EM, Clancy MS, Faughnan ME, Oh SP, Olitsky SE, Pyeritz RE, Gossage JR. Effect of topical intranasal therapy on epistaxis frequency in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia: a randomized clinical trial. JAMA. 2016;316:943–51. [PubMed: 27599329]
  98. Wooderchak-Donahue WL, McDonald J, O'Fallon B, Upton PD, Li W, Roman BL, Young S, Plant P, Fül?p GT, Langa C, Morrell NW, Botella LM, Bernabeu C, Stevenson DA, Runo JR, Bayrak-Toydemir P. BMP9 mutations cause a vascular-anomaly syndrome with phenotypic overlap with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Hum Genet. 2013;93:530–7. [PMC free article: PMC3769931 ] [PubMed: 23972370]
  99. Yaniv E, Preis M, Hadar T, Shvero J, Haddad M. Antiestrogen therapy for hereditary hemorrhagic telangiectasia: a double-blind placebo-controlled clinical trial. Laryngoscope. 2009;119:284–8. [PubMed: 19160429]

Suggested Reading

  1. Aretz S, Stienen D, Uhlhaas S, Stolte M, Entius MM, Loff S, Back W, Kaufmann A, Keller KM, Blaas SH, Siebert R, Vogt S, Spranger S, Holinski-Feder E, Sunde L, Propping P, Friedl W. High proportion of large genomic deletions and a genotype phenotype update in 80 unrelated families with juvenile polyposis syndrome. J Med Genet. 2007;44:702–9. [PMC free article: PMC2752176 ] [PubMed: 17873119]
  2. Marchuk DA, Lux A. Hereditary hemorrhagic telangiectasia. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). Chap 212. New York, NY: McGraw-Hill. Available online.

章节注释

致谢

Robert I White, MD
School of Medicine, Yale University

Alan Guttmacher, MD
National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health

作者履历

Alan Guttmacher, MD; National Institutes of Health (2000-2009)
Jamie McDonald, MS, CGC (2000至今)
Reed E Pyeritz, MD, PhD, FACMG (2009至今)

R修订沿革

  • 2017/2/2 (sw) 全面更新实时发布
  • 2014/7/24 (me) 全面更新实时发布
  • 2012/1/5 (me) 全面更新实时发布
  • 2009/5/19 (me) 全面更新实时发布
  • 2005/11/22 (me) 全面更新发布到实时网站
  • 2004/5/16 (cd) 修订版: 
  • 2004/2/26 (cd) 修订版:加入 实验方法
  • 2003/8/4 (cd) 修订版
  • 2003/6/17 (ca) 全面更新发布到实时网站
  • 2000/6/26 (me) 综述实时发布
  • 2000年1月 (jm) 首稿