简介
临床特征。 伴中性粒细胞减少症（PN）皮肤异色病的特征是发炎性湿疹（6-12个月），然后感染后皮肤异色（> 2岁）和慢性非循环性中性粒细胞减少症，通常在生命的头两年反复性肺感染和（通常）支气管扩张。发生骨髓增生异常综合症的风险增加，少见的发生急性骨髓性白血病。其他外胚层发现包括指甲营养不良和手掌/足底角化过度。大多数 受累的患者也有反应性气道疾病，有些人身材矮小， 性腺功能减退，面部萎缩，角质层结皮病和皮肤溃疡不愈。
诊断/测试。PN的诊断通常可以根据临床发现（炎症后皮肤异色和先天的慢性中性粒细胞减少症）在先证者中确定。 PN诊断的明确确认依赖于在分子遗传学检测检测双等位基因的USB1致病变异。
管理。表型的治疗：皮肤症状可通过使用温和的润肤剂和防晒霜进行温和的皮肤护理来治疗；如果已排除继发性皮肤癣菌感染，可以用强效局部类固醇或局部溶角蛋白治疗非常瘙痒的手掌/足底角化过度。尽管使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）会增加中性粒细胞的绝对计数，但几乎没有证据表明其具有临床效果（例如降低感染频率）。骨髓增生异常综合症和急性粒细胞性白血病以常规方式治疗。肺，中耳和皮肤感染需要使用抗生素积极治疗。反应性气道疾病和性腺功能低下性按常规方法治疗。
预防继发并发症：年度流感疫苗；每三至六个月进行牙齿清洁和牙龈炎/龋齿评估；大量使用同时具有UVA和UVB保护作用的防晒霜，以减少皮肤癌的风险。
监视：年度评估：
- 由熟悉血细胞分类和血小板计数的 PN医生（用于贫血和/或血小板减少症-可能的骨髓增生异常综合症迹象的证据）提供；
- 由肺病专家为患有支气管扩张，慢性咳嗽和/或反应性气道疾病的患者提供；
- 由皮肤科医生（从10岁开始）进行皮肤癌筛查。
在儿童中：常规监测生长，发育，学校进度和青春期发育。
应避免的药剂/情况：过度日晒（以减少皮肤癌的风险）；接触二手烟或木头烟以及患有呼吸道疾病的人（以减少呼吸道感染的风险）。
评估有风险的亲属：评估先证者的明显无症状的同胞为宜，以便尽早发现那些将从迅速开始治疗和监测潜在并发症中受益的人。
遗传咨询。PN以 常染色体隐性遗传的方式遗传。 受累的每个同胞都有25％的发病风险，有50％的机会成为无症状的 携带者，有25％的机会不受影响也不是携带者。一旦在受影响的家庭成员中确定了USB1致病变异，就可以通过高风险亲属的携带者检测 ，风险增加的妊娠进行产前检测以及 植入前遗传诊断。
诊断
诊疑
具有以下临床表现和实验室检查结果的个体应怀疑患有皮肤异色病伴中性粒细胞减少症（PN） 。
临床皮肤
- 在6到12个月大之间，炎症性湿疹皮疹首先出现在四肢上，并逐渐发展到躯干，面部和偶发在耳廓。
- 两年后，出现炎症后皮肤异色病（色素沉着和色素沉着不足，萎缩和毛细血管扩张的区域）（Figure 1）。 注意：毛细血管扩张可能是亚临床的，仅在皮肤活检中可见（诊断并非必需）。
Figure 1.
十岁男孩的炎症后皮肤异色病； 注意色素减退和色素沉着。
反复感染（中性粒细胞减少症的证据）
- 在生命的头两年，反复性肺肺感染‒并发支气管扩张
- 青少年和成人发作的非愈合性皮肤溃疡
实验室 中度至重度先天性慢性非循环性中性粒细胞减少：
- 中性粒细胞减少症：绝对中性粒细胞计数（ANC）* 500-1000 / µL
- 严重中性粒细胞减少症：ANC <500 / µL
* ANC =白细胞计数（WBC）x中性粒细胞百分比
建立诊断
在许多情况下，临床上是在患有炎症后皮肤异色病和先天性慢性中性粒细胞减少症的先证者中诊断为中性粒细胞减少症（PN）。对疑似临床诊断或发现与PN一致的个体明确诊断依赖于证明 双等位基因的的USB1致病变异的分子遗传学检测 (Table 1) [Colombo et al 2012, Piard et al 2012, Larizza et al 2013].。
分子遗传学检测方法取决于表型，可以包括基因靶向检测（单基因检测或multigene panel）和基因组的检测（(外显子组 or 基因组测序）的组合。
以基因为目标的测试要求临床医生确定可能涉及哪些基因，而 基因组的测试则不需要。具有 Suggestive Findings 中所述独特发现的人很可能使用基因靶向检测来诊断，而那些难以明确诊断的人则更有可能通过基因组检测来诊断。
基因靶向检测
- 单基因测试。首先进行USB1（以前为C16orf57）的序列分析。迄今为止，序列分析已在所有受测个体中检测到 双等位基因的致病变异，并临床诊断为伴中性粒细胞减少性皮肤异色病。迄今为止，尚未报告USB1 外显子或全基因缺失。
- 也可以考虑包括USB1和其他感兴趣基因的multigene panel（请参阅Differential Diagnosis）。注意：（1）基因套餐中包含的基因和每个基因所用测试的诊断敏感性随实验室和时间而变化。 （2）一些多基因套餐可能包括与本GeneReview中讨论的病症无关的基因；因此，临床医生需要确定哪个多基因组能够以最合理的成本提供最佳机会，以鉴定疾病的遗传原因，同时限制无法解释潜在表型的基因中的致病变异的出现。值得注意的是，鉴于伴中性粒细胞减少性皮肤异色病很罕见，许多针对色素性皮肤病和中性粒细胞减少症的定制基因套餐可能不包括USB1。
有关多基因套餐的介绍，请单击 here。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。
基因组测试
有关全面的基因组的 测试的介绍，请单击here。 可在here.找到订购基因组测试的临床医生的更多详细信息。
Table 1.
分子遗传学检测用于伴中性粒细胞减少症皮肤异色病
| 基因 1 | 测试方法 | 具有致病变异的先证者所占比例 2 可通过此方法检测 |
|---|---|---|
| USB1 | Sequence analysis 3 | All probands reported to date 4 |
| Gene-targeted deletion/duplication analysis 5 | Unknown 6 |
- 1.
查染色体 位点 和蛋白质，见Table A. Genes and Databases.
- 2.
有关该 基因中检测到的等位基因变异的信息见Molecular Genetics .
- 3.
- 4.
Arnold et al [2010], Tanaka et al [2010], Volpi et al [2010], Walne et al [2010], Clericuzio et al [2011], Colombo et al [2012], Piard et al [2012], Farruggia et al [2014], Koparir et al [2014], Patiroglu & Akar [2015], Kilic & Cekic [2016], Suter et al [2016], Walne et al [2016], Aglaguel et al [2017]
- 5.
- 6.
临床特征
临床表现
伴中性粒细胞减少症（PN）皮肤异色病样的特征是感染后皮肤异色病和慢性非循环性中性粒细胞减少症，通常与反复性肺感染和（通常）支气管扩张有关。发生骨髓增生异常综合症的风险增加，很少发生急性骨髓性白血病。其他外胚层表现包括指甲营养不良（通常是指甲增厚）和掌/足底角化过度。大多数 受累的还患有反应性气道疾病，一些人身材矮小，性腺功能低下及功能减退，面部萎缩，皮肤钙化病和皮肤溃疡不愈合[Colombo et al 2012]。
患病家族中临床表现多样：发育不全，皮肤异色和中性粒细胞减少症 [Concolino et al 2010]和肺受累[[Patiroglu & Akar 2015] ‒最重要的例子是在两个同胞之一中观察到急性骨髓性白血病 [Porter et al 1999]。
以下临床信息基于70例具有PN临床诊断的个体（迄今已发表和未发表）。
外胚层特征 皮肤。出生时皮肤是正常的。在6至12个月大时，会出现一种非瘙痒性的湿疹样皮疹，该皮疹会发展到躯干和面部。在接下来的一年左右的时间里，炎症性皮疹消退，皮肤干燥，并且色素沉着过度，萎缩和毛细血管扩张的区域变得明显，皮肤异色变得明显（Figure 1）。
Poikiloderma终生持续存在，在皮肤较黑的个体中可能更明显。
手掌/足底角化过度是常见的。
皮肤角质层结节病-小结节，可能局限于肘部，膝盖和耳廓，甚至在儿童期扩散[Chantorn & Shwayder 2012]。
儿童和成人容易发生蜂窝组织炎（中性粒细胞减少症的一种表现），可能发展为皮肤溃疡不愈。
有报道说有光敏性。
报告两例皮肤鳞状细胞癌：一个年龄14岁[Rodgers et al 2013]，另一个“年龄很小” [Walne et al 2010]。指甲 角化过度的脚趾甲很常见；可能会出现营养不良的指甲脱落 (Figure 2)。
Figure 2
A.五岁女孩的指甲营养不良B. 14岁女孩的发育不良的脚趾甲和鳞状细胞癌（蓝色箭头）
头发。眉毛和睫毛可能稀疏；头发可以干又稀。
牙齿 观察到出牙晚和脓肿。导致牙齿脱落的牙龈炎和龋齿很常见。
血液学发现 中性粒细胞减少症。中性白细胞减少症通常在婴儿期与反复性肺感染相关，通常并发支气管扩张并发。
多数非急性病的PN个体患有中性白细胞减少症。尽管有些人患有严重的中性粒细胞减少症[Van Hove et al 2005, Farruggia et al 2014]。尽管在急性感染期间中性粒细胞绝对计数（ANC）可能会上升至正常范围的下限，但始终会降低，并且随着感染的消退，恢复为基线中性粒细胞减少。
暂时性血小板减少症和贫血已有报道[Van Hove et al 2005, Walne et al 2010, Clericuzio et al 2011, Farruggia et al 2014]。
骨髓增生异常和血液系统恶性肿瘤 在26名无已知恶性肿瘤的PN患者中，骨髓研究显示：
- 24位患者发生骨髓增生异常增生变化（通常定义为<10％异常细胞），包括未成熟细胞数量增加和骨髓成熟缺陷[Van Hove et al 2005, Mostefai et al 2008, Concolino et al 2010, Tanaka et al 2010, Walne et al 2010, Clericuzio et al 2011, Farruggia et al 2014, Patiroglu & Akar 2015, Walne et al 2016]；
- 2位患者正常骨髓。
在具有PN的另外五个人中：
- 3名患有骨髓增生异常综合症[Pianigiani et al 2001, Colombo et al 2012, Walne et al 2016]；
- 两名患有急性骨髓性白血病[Porter et al 1999, Walne et al 2010]。
感染 几乎90％的PN个体患有反复性肺部感染，包括支气管扩张，肺脓肿和肺肉芽肿。慢性中耳炎和鼻窦炎常见于儿童。
在五到十岁之后，急性肺感染的频率降低，但是大多数人仍然患有支气管扩张，慢性咳嗽和反应性气道疾病。
免疫球蛋白和淋巴细胞亚群的定量检查是正常的。
面部特征 出生时面部特征正常； 然而，随着时间的流逝，通常会出现额头突出，鼻梁凹陷和中面部萎缩的颅面特征。 (Figure 3) [Concolino et al 2010, Colombo et al 2012, Koparir et al 2014].
Figure 3.
Three Italian sibs with typical midfacial hypoplasia
其他发现 共同。出生时的身长和体重通常是正常的；但是，可以看到宫内生长受限（IUGR）。与生长激素缺乏症无关的出生后矮小现象很常见。据报道，一名患者对生长激素疗法无反应[Koparir et al 2014]。
几乎所有个体的病因不明的血清乳酸脱氢酶升高。有些具有氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶，铁蛋白和肌酸磷酸激酶的非特异性轻度升高。
促性腺激素低下引起性腺发育迟缓是常见的。
骨质减少和骨密度增加都有报道[Migliaccio et al 1999, Porter et al 1999, Wang et al 2003, Walne et al 2010, Colombo et al 2012, Koparir et al 2014]。相关特征包括骨脆性增加和骨质疏松症。长期随访了两个年龄超过30岁的个体，因为他们骨折愈合不佳 [Volpi et al 2010, Colombo et al 2012]。
尽管已经报告了早期发育迟缓（可能与慢性疾病有关），但尚未报告智障。
几例肌肉无力的患者的肌肉活检正常。
罕见
- 由于泪道阻塞和声带结节过度角化而导致的外溢，导致声音高音[Koparir et al 2014]
- 大头畸形和小头畸形
- 肝脾肿大
- 带有“天鹅颈畸形”的过度活动手指
基因型-表型相关
迄今为止尚未建立基因型-表型的相关性。
命名法
具有中性粒细胞减少皮肤异色病在 Clericuzio et al [1991]的出版物中被称为“免疫缺陷性皮肤异色病”，该文献首次描述了纳瓦霍人的病情。随后在非纳瓦霍人中报告该病时，该病被重命名为具有中性白细胞减少皮肤异色病[Wang et al 2003]。
在2005年，范霍夫（Van Hove）提议用中性粒细胞减少症来重命名克莱里库齐奥（Clericuzio）型皮肤异色病 [Van Hove et al 2005]。
患病率
自从在纳瓦霍美洲原住民中首次被描述[Clericuzio et al 1991]，自那时以来，在全世界的非纳瓦霍斯人中已经发现了具有中性粒细胞减少症皮肤异色病，包括大量的土耳其血统。
遗传相关（等位基因）疾病
除了带有中性粒细胞减少的皮肤异色病外，没有其他表型与USB1中双等位基因的致病变异有关。
鉴别诊断
Table 2总结了在 PN进行鉴别诊断中，对皮肤异色或中性粒细胞减少症的遗传性疾病进行了总结。 虽然PN与先天性角化不全（DC）和Rothmund-Thomson综合征（RTS）之间存在临床重叠，但PN在临床上可与这两种疾病区分开 (Table 2)。
值得注意的是，在分子遗传学检测上鉴定出双等位基因的USB1变异后，过去曾被临床误诊为DC或RTS的几名患者已被正确诊断为PN [Volpi et al 2010, Walne et al 2010, Walne et al 2016]。
T
Table 2
在中性粒细胞减少症的鉴别诊断中应该考虑的疾病
| 疾病 | 基因(s) | MOI | 特征 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 与PN共同点 | 区别 | ||||
| 疾病 | In PN | ||||
| Dyskeratosis congenita先天性角化不良 | ACD CTC1 DKC1 NHP2 NOP10 PARN RTEL1 TERC TERT TINF2 WRAP53 | XL AD AR |
|
|
|
| Rothmund-Thomson syndrome | RECQL4 | AR |
|
| |
| Hereditary fibrosing poikiloderma with tendon contractures, myopathy, and pulmonary fibrosis (POIKTMP)伴肌腱挛缩，肌病和肺纤维化（POIKTMP）的遗传性纤维化皮肤异色病 | FAM111B | AD |
|
| |
| ELANE-related neutropeniaELANE相关中性粒细胞减少症 | ELANE | AD | 先天性中性粒细胞减少 |
| |
MOI = 遗传模式
AML =急性髓性白血病
SCC = 鳞状细胞癌
处理
初步诊断后的评估
为了确定伴中性粒细胞减少皮肤异色患者的疾病程度和需求，建议进行以下评估：
- 皮肤评估，以确认皮肤异色病，评估皮肤角质层病变和掌/足底角化过度以及筛查皮肤癌
- 基线全血细胞计数，包括分类和血小板计数（如果在诊断时未做）
- 血液学/肿瘤学咨询以评估是否需要进行骨髓检查（例如，如果涉及多个细胞系）
- 基线肺评估包括对支气管扩张和肉芽肿的评估，并处理反应性气道疾病
- 耳鼻喉科评估以评估慢性中耳炎的并发症
- 对于儿童，儿科内分泌学评估可评估其生长和青春期发育
- 是否存在肝脾肿大和/或肝转氨酶升高的胃肠道评估
- 牙科评估以发现牙龈炎和/或龋齿
- 考虑双能X线骨密度仪（DXA）评估成人低骨密度
- 五岁以下儿童的发育评估
- 咨询熟悉伴中性粒细胞减少皮肤异色的临床遗传学家
表现治疗
掌/足底角化过度 如果非常瘙痒‒并且没有继发性皮肤真菌感染的证据 ‒可以短期使用强力的局部类固醇（例如fluocinonide或clobetasol软膏）每天治疗两次或三次。其他可能的治疗方法包括局部溶角蛋白，例如40％尿素，混合在奶油中的复合水杨酸或丙二醇。
肺，中耳和皮肤感染应使用抗生素积极治疗，直到临床消退和炎症标记正常化为止。
对于患有反复性肺感染的个体，在冬季使用预防性抗生素可能会减少感染的频率[作者，个人观察]。
在没有低免疫球蛋白水平的情况下，没有理由进行免疫球蛋白治疗。
中性粒细胞减少。尽管对PN患者使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）会增加绝对中性粒细胞计数（ANC），但迄今为止尚无报道显示确切获益 [Migliaccio et al 1999, Van Hove et al 2005, Colombo et al 2012, Rodgers et al 2013]。基于缺乏明确获益的证据，仅在患有与中性粒细胞计数非常低相关的严重感染的患者中才考虑使用G-CSF。
骨髓异常（例如骨髓增生异常改变）应由咨询血液科医生/肿瘤科医生进行跟踪和处理。常规处理骨髓增生异常综合症和急性骨髓性白血病。
性腺功能低下引起的青春期延迟应由专门从事这种情况的内分泌学家处理，并可能包括激素替代疗法。
成长。没有证据表明生长激素疗法可促进生长。
预防继发并发症
以下是适当的：
- 根据标准的使用年度流感疫苗
- 每3-6个月进行一次牙齿清洁和牙龈炎/龋齿评估
- 使用同时具有UVA和UVB保护作用的防晒霜以减少皮肤癌的风险
监视
以下措施是适当的:
- 年度评估
- 熟悉PN的医师
- 贫血和/或血小板减少症（可能的骨髓增生异常综合症的迹象），血细胞分类和血小板计数异常 ， 转诊至血液科医生/肿瘤科医生进行骨髓检查
- 由呼吸科医生针对支气管扩张，慢性咳嗽和/或反应性气道疾病的患者评估
- 由皮肤科医生（从10岁开始）进行皮肤癌筛查
- 儿童常规监测。 成长，发育，学校进度和青春期发育
避免的药物/情况
避免以下情况：
- 过度暴露于阳光下（以减少患皮肤癌的风险）
- 接触二手烟或木烟以及患有呼吸道疾病的人（以减少呼吸道感染的风险）
评估处于危险中亲戚
评估先证者的明显无症状的同胞 ，以便尽早发现那些将从迅速开始治疗和监测潜在并发症中受益的人。
评估可以包括：
- 进行分子遗传学测试，以确定该家族中的USB1致病变异；
- 如果该家族中的致病变异未知，则显示以下信息：
- 由熟悉中风白细胞减少症的临床医生进行检查，以评估皮肤特征性变化
- CBC分类和血小板计数，尤其是在未表现出皮疹的新生同胞中
有关与遗传咨询目的有关的高危亲属测试的问题，请参见Genetic Counseling。
正在调查的疗法
搜索美国的ClinicalTrials.gov 和欧洲的 www.ClinicalTrialsRegister.eu，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。注意：可能没有针对该疾病的临床试验。
遗传咨询
遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 下一节介绍遗传风险评估以及家族史和基因检测的使用，以阐明家族成员的遗传状况。 本节的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不能替代遗传专家的咨询。 —编者。
遗传方式
伴中性粒细胞减少皮肤异色病以常染色体隐性遗传的方式遗传。
家庭成员的风险
先证者的父母
先证者的同胞
先证者的后代。伴中性粒细胞减少症皮肤异色病的个体的后代是USB1中 致病性变异的肯定杂合子（携带者）。
其他家庭成员。 先证者’父母的每个同胞都有被USB1 致病性变异 携带者 的风险。
携带者（杂合子）检测
对高危亲属进行携带者测试需要事先鉴定该家族中的USB1致病变异。
相关的遗传咨询问题
有关评估以早期诊断和治疗为目的的高风险亲戚的信息，请参阅《管理，Evaluation of Relatives at Risk 》。
家庭计划
DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。因为将来测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，所以应考虑 受累的DNA银行。
产前检查和植入前遗传学诊断
一旦在一个受累的家庭成员中发现了USB1致病变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检测，并可以对皮肤异色病进行植入前遗传诊断。
在医疗专业人员之间以及在家庭内部，关于使用产前检查的观点可能存在差异，特别是如果考虑将检查用于终止妊娠而不是早期诊断的时候。尽管大多数中心将有关产前检查的决定视为父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。
资源
GeneReviews工作人员选择了以下特定疾病和/或综合保护组织和/或注册表，以保护患有这种疾病的个人及其家人。 GeneReviews对其他组织提供的信息概不负责。 有关选择标准的信息，请单击 here.
- National Neutropenia Network: North America Patient and Family Support GroupPO Box 1693Brighton MI 48116Phone: 877-326-7117Email: kate@neutropenianet.org
- Neutropenia Support Association Inc.: Canada Patient and Family Support Group971 Corydon AvenueP.O. Box 243Winnipeg Manitoba R3M 3SRCanadaPhone: 204-489-8454; 800-663-8876 (within Canada and U.S.)Email: stevensl@neutropenia.ca
- European Society for Immunodeficiencies (ESID) RegistryDr. Gerhard KindleUniversity Medical Center Freiburg Centre of Chronic ImmunodeficiencyEngesserstr. 479106 FreiburgGermanyPhone: 49-761-270-34450Email: esid-registry@uniklinik-freiburg.de
- Severe Chronic Neutropenia International Registry: Australia, India, and Southeast AsiaSt. Vincent’s Hospital, Department of MedicineFitzroy Victoria 3065AustraliaPhone: 61-3-9231-2574Email: ffirkin@bigpond.net.au
- Severe Chronic Neutropenia International Registry: Europe, Africa, and Middle EastCarl-Neuberg-Str., 30625HannoverGermanyPhone: 49-511-546-0918Fax: 49-511-557-106Email: zeidler.cornelia@mh-hannover.de
- Severe Chronic Neutropenia International Registry: North and South America1107 Northeast 45th StreetSuite 345Seattle WA 98105Phone: 206-543-9749; 800-726-4463 (within U.S.)Fax: 206-543-3668Email: bolyard@uw.edu
分子遗传
分子遗传学和OMIM表中的信息可能与GeneReview中其他地方的信息不同：表可能包含最新信息。 —编者
Table A.
Table A
伴中性粒细胞减少皮肤异色病：基因和数据库
| 基因 | 染色体定位 | 蛋白 | 数据库 | HGMD | ClinVar |
|---|---|---|---|---|---|
| USB1 | 16q21 | U6 snRNA phosphodiesterase | USB1 database | USB1 | USB1 |
伴中性粒细胞减少皮肤异色病OMIM条目 (View All in OMIM)
基因结构 USB1（以前称为C16orf57）大小约为20 kb，包含七个外显子(NG_027698.1)。 主要转录本USB1-001 (ENST00000219281.7)编码一个265个氨基酸的蛋白质，称为USB1或hMPN1（在PN 1中突变）。 除经典转录本外，还表达了几种异型体，其中替代USB1-004(ENST00000423271)转录本包含前三个外显子和第四个替代外显子4的，编码186个氨基酸的蛋白质在黑素细胞，角质形成细胞和成纤维细胞中表达 [Arnold et al 2010]。 有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见 Table A,，基因。
致病变异。 迄今为止，已经报道了23种致病变异。 它们包括移码（7）和 nonsense （7），剪接（6）和 错义（3）变异（请参见
Figure 4) [Larizza et al 2013, Suter et al 2016, Walne et al 2016, Aglaguel et al 2017].
迄今为止，所有报道的致病变异似乎都通过功能丧失性机制起作用。这也适用于p.His208Arg错义变异导致的第二个基序His208-Leu-Ser210-Leu的“签名”组氨酸的，改变了催化位点，还适用于c.502A> G变异，该变异干扰了剪接，导致越过 外显子。
由于在PN个体的父母中观察到的近亲婚配比率很高，大多数受累的 （50/56; 89％）是USB1致病变异的纯合性，只有少数（6/56; 11％）是 复合杂合。这一发现反映了由 建立者效应驱动的变异体的地理聚类，应在不同人群的分子诊断中予以考虑。
实际上，已经在特定种族的多个家庭中发现了几种致病变异：
- c.531delA。 12个不相关的土耳其家庭[Walne et al 2010, Colombo et al 2012, Koparir et al 2014, Patiroglu & Akar 2015, Kilic & Cekic 2016. Walne et al 2016]。
- c.499delA。四个Athabaskan家庭 [Clericuzio et al 2011]。
- p.(Trp81Ter)。北欧的三个家庭[Arnold et al 2010, Walne et al 2010, Piard et al 2012]。
Table 3Table 3.
本 GeneReview中讨论的USB1致病变异
| DNA核苷酸变化 1 | 预测的蛋白质变化 1 | 参考序列 |
|---|---|---|
| c.179delC | p.(Pro60LeufsTer55) | NM_024598 NP_078874 |
| c.243G>A | p.(Trp81Ter) | |
| c.499delA | p.(Thr167ProfsTer98) | |
| c.502A>G 2 | p.(Phe151_Arg168del) | |
| c.504-2A>C | p.(Thr169IlefsTer61) | |
| c.531delA | p.(His179MetfsTer86) | |
| c.541C>T | p.(Gln181Ter) | |
| c.623A>G | p.(His208Arg) | |
| c.673C>T | p.(Gln225Ter) | |
| c.683_693+1del12 3 | p.(Asp204_Gln231del) | |
| c.693+1G>T | p.(Asp204_Gln231del) |
- 1.
- 2.
通过转录本分析发现明显的 错义变异影响 剪接 [Volpi et al 2010]。
- 3.
通过转录本分析确定明显的移码变化影响 剪接 [Volpi et al 2010]。
关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews员工尚未独立验证变异的分类。
关于术语的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会 (varnomen- .hgvs.org )的标准命名约定。 有关命名法的说明，请参见 Quick Reference。
正常基因产物。USB1编码265个氨基酸的蛋白质，称为USB1（Mpn1），属于2H-磷酸二酯酶家族成员， 其具有中央活性位点的双重假对称结构和两个保守的四肽基序（His120LeuSer122Leu和His208LeuSer210Leu ）构架催化位点[Colombo et al 2012]。
USB1是一种3'-5'RNA核酸外切酶，能够裂解并保护U6的3'端免受外来体损害，U6是剪接过程中一个高度保守的小核RNA [Mroczek et al 2012, Shchepachev et al 2012, Hilcenko et al 2013]。
USB1在正常造血中的关键作用是通过在USB1缺失斑马鱼模型中以PN建模来表明的， 其中显示嗜中性粒细胞祖细胞的定型和分化受损 [Colombo et al 2015]，以及“髓样”基因的 剪接缺陷[Patil et al 2015]。
异常基因产物 USB1致病变异基因通过功能丧失性 机制引起疾病。可检测到异常USB1等位基因的转录本，包括早期截短变异产生的转录本，相对稳定且可翻译[Volpi et al 2010, Clericuzio et al 2011, Colombo et al 2012，未公开数据]。
所有报道的致病变异都直接或间接影响蛋白质的酶结构域，通过删除一个或两个关键的组氨酸-丝氨酸基序（His120 / 208 -X-Ser122 / 210 -X，其中X表示疏水性残基）或破坏蛋白质的折叠和对称结构。
PN基本（即U6 snRNA异常寡聚腺苷酸引发的级联事件）的机制尚待阐明 [Mason & Bessler 2013]。组织特异性异型体可能是辨别皮肤和造血组织敏感性差异的关键，可能揭示它们对体质性疾病和癌症的贡献。
斑马鱼Usb1突变中的短暂性血小板减少症和各种贫血已被发现[Colombo et al 2015]，这表明PN有更多的骨髓因素参与。
参考文献
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本章节注解
作者备注
Dr Wang is a pediatric oncologist at Texas Children's Cancer Center with particular interest in treating children with solid tumors, particularly osteosarcoma. She has a longstanding interest in Rothmund-Thomson syndrome and related disorders.
Dr Clericuzio is a clinical geneticist/dysmorphologist at University of New Mexico Health Sciences Center with an interest in cancer syndromes. She was the first to identify PN as a unique disorder in 1991.
Dr Larizza is a former professor of Medical Genetics at the University of Milan with a long-lasting interest in rare diseases, particularly cancer-predisposing syndromes. In 2010 her group identified C16orf57/USB1 as the 基因 involved in Clericuzio-type poikiloderma with neutropenia.
致谢
We thank Dr D Concolino for providing the patient photographs in Figure 3 and the families who have generously shared their information.
We thank Dr EA Colombo (curator of the USB1 LOVD) for assistance in updating the USB1 pathogenic variants.
更新历史
- 26 October 2017 (bp) 实时发布
- 19 December 2016 (lw) 提交最早稿件