临床特征.

新生儿/婴儿型（重症）海绵状脑白质营养不良的临床特点是巨头畸形，头部控制能力缺乏及发育迟缓，这些症状通常在3-5个月时被发现。随着患儿年龄的增长，肌张力低下越来越严重，患儿无法独坐、走路或讲话。低张力最终发展为痉挛。需要辅助喂食。患儿的预期寿命大概为十几岁。轻症/青少年型海绵状脑白质营养不良的临床特点是难以察觉的轻微的发育迟缓。头围可能在正常范围。

诊断/检测.

新生儿/婴儿型(严重型)海绵状脑白质营养不良的诊断依赖于尿液中可以检测到非常高浓度的N-乙酰天冬氨酸(NAA)。轻型/青少年型海绵状脑白质营养不良的NAA可能只是略微升高；因此，临床诊断依赖于对ASPA基因进行分子遗传学检测，该基因编码天冬氨酸酰基转移酶。

管理.

对症治疗: 新生儿/婴儿型(严重型)海绵状脑白质营养不良：治疗是支持性的，旨在提供充足的营养和水分，预防传染病和保护气道。物理治疗可以最大限度地减少痉挛和最大限度地提高运动能力及坐姿；特殊教育项目可以增强社交技能。可以使用抗癫痫药治疗癫痫发作。在吞咽困难时，可能需要胃造瘘术以维持足够的饮食。

监测: 新生儿/婴儿型(严重型)海绵状脑白质营养不良：每六个月随访一次，以便评估发育状况及其他新出现的问题。

遗传咨询.

海绵状脑白质营养不良呈常染色体隐性遗传。携带一个ASPA基因杂合致病突变的夫妇，每次怀孕生育的子女中均有25%的可能为患者，50%的可能为无症状携带者，25%的可能为正常人。携带者检测在德系犹太人群中是可行的。当家族中的致病突变已知时，对高危亲属进行携带者检测和对高风险的孕妇进行产前诊断是有用的。对于夫妻一方是已知的携带者，另一方携带状态未知这种情况，可以进行产前诊断检测孕16-18周时羊水中的NAA浓度。

临床诊断

婴儿出生三到五个月后，若出现肌张力障碍、巨头畸形和头部发育落后这三类症状，则提示新生儿/婴儿型（重症）海绵状脑白质营养不良。神经影像学检查可见脑白质营养不良表现。对于轻症/青少年型海绵状脑白质营养不良不良的患者，神经影像学检查帮助不大。

检测

N-乙酰天冬氨酸（NAA）

• 尿液. 可通过气相色谱-质谱法（GC-MS）检测尿液中NAA的浓度 [Michals & Matalon 2011]. 参考值为23.5±16.1μmol/ mmol肌酸酐。（n=48）
  • 新生儿/婴儿型（重症）海绵状脑白质营养不良患儿的平均NAA浓度为1440.5±873.3 µmol/mmol 肌酸酐。（n = 117）
  • 轻症/青少年型海绵状脑白质营养不良患者的NAA浓度只有轻微提高，106 µmol/mmol肌酸酐。(n=2)
    注: 尽管新生儿/婴儿型（重症）海绵状脑白质营养不良患儿的NAA浓度在血液和脑脊液中也有升高，但目前为止观察到的受累的个体数目并不多[Michals & Matalon 2011]。
• 羊水. 可以通过稳定同位素稀释法和GC-MS或液相色谱串联质谱法在羊水中测量NAA浓度[Bennett et al 1993, Al-Dirbashi et al 2009]。羊水中NAA的浓度参考值为0.30-2.55 µmol/L，而受累孕妇的可达 8.68 µmol/L[Bennett et al 1993]。

天冬酰胺水解酶的活性

• 皮肤成纤维细胞. 尽管培养的皮肤成纤维细胞中天冬氨酸酰基转移酶活性可以检测，但由于其活性受到培养条件影响，其结果可能并不可靠。
  • 重症海绵状脑白质营养不良患者的酶活性可能低至无法测量。
  • 携带者的酶活性相当于正常人的一半。[Matalon et al 1993]。
• 白细胞和血小板. 天冬氨酸酰基转移酶活性在白细胞和血小板中均不可检出。
• 羊水/绒毛.  正常羊水和绒毛中天冬氨酸酰基转移酶活性极低。产前酶活性检测不可靠[Bennett et al 1993]。

检测策略

确认/确定新生儿/婴儿型（重症）海绵状脑白质营养不良先证者的诊断

• 神经影像学查出脑白质病变提示新生儿/婴儿型（重症）海绵状脑白质营养不良的可能。
• 诊断依赖于使用气相色谱-质谱法（GC-MS）测量尿液中N-乙酰天门冬氨酸（NAA）的浓度.
  Note: (1) 虽然新生儿/婴儿型（重症）海绵状脑白质营养不良患者血液和脑脊液（CSF）中NAA的浓度也有所提高，但尿液中NAA的浓度升高已经足够用于诊断[Michals & Matalon 2011]。(2) 由于受到培养条件的影响，天冬氨酸酰基转移酶活性测量结果可能并不可靠，因此诊断时优先采用的方法是检测疮尿液中NAA的浓度[Matalon et al 1993]。
• 分子遗传学检测可用于明确诊断结果。
  • 对于德系犹太裔：
    1.先有针对性地检测最常见的两个或者三个ASPA基因的致病性变异(p.Glu285Ala,p.Tyr231Ter,和p.Ala305Glu).
    2.若只检出一个ASPA基因的

    致病性变异或未检出，则进行序列分析。

    
    3.若在序列分析中只检出一个ASPA基因的

    致病性变异或未检出，考虑缺失/重复分析。

  • 对于非德系犹太裔：
    1.

    有针对性地检测p.Ala305Glu致病性变异.

    
    2.

    若只检出一个ASPA基因的

    致病性变异或未检出，则进行序列分析。

    
    3.

    若在序列分析中只检出一个ASPA基因的

    致病性变异或未检出，考虑缺失/重复分析。

确认/确定轻症/青少年型海绵状脑白质营养不良先证者的诊断

• 神经影像学检查通常不提示脑白质病变。
• NAA浓度只有轻微升高。
• 诊断必须依赖于上述提到的ASPA分子遗传学检测手段。

携带者检测

• 检测有风险的亲属的前提是要明确家族中致病性位点。
• 推荐德系犹太人育龄人群进行筛查[ACOG Committee on Genetics 2009]，特别是对德系犹太群体中常见的两种致病性变异的检测尤为重要。

注：这种常染色体隐性遗传疾病的杂合子携带者没有患病风险。对有风险的孕妇进行植入前遗传诊断 (PGD) 的前提是要明确家族中致病性位点。注：当家族特异性致病性变异未知时，可以通过检测羊水中NAA的浓度来完成海绵状脑白质营养不良的产前诊断。

临床描述

基因型-表型关系

由于尿液中N-乙酰天门冬氨酸（NAA）的测定和ASPA的 分子遗传学检测已成为常规，海绵状脑白质营养不良中出现了强基因型-表型相关性。

命名法

新生儿/婴儿型（重症）海绵状脑白质营养不良其他不再使用的名称包括:

• 大脑海绵状变性 (参考 鉴别诊断)
• Van Bogaert and Bertrand 病

流行病学

尽管海绵状脑白质营养不良在所有种族中都有发生，但大多数报道的个体都是德系犹太裔。携带者频率取决于样本来源：

• 在德系犹太人群中筛查两种常见的德系犹太致病性变异，显示携带者频率为1:40 [Kronn et al 1995, Matalon et al 1995]。
• Sugarman & Allitto [2001] 计算出德系犹太人群中三种最常见的致病性等位基因携带者频率总共为1:58。
• Feigenbaum et al [2004] 计算得出的携带者频率为 1:57。基于这个携带者频率计算出德系犹太裔受累的儿童的先验风险约为1：6,400至1：13,456。
• Fares et al [2008] 计算出德系犹太人群中携带者频率 of 1:82。

非犹太人群中的携带者频率尚属未知；但据估计应该比德系犹太人群要低得多。

初步诊断后的评估

为确定诊断患有新生儿/婴儿型（重症）海绵状脑白质营养不良的个体的疾病程度，建议进行以下评估：

• 脑部MRI
• 发育评估
• 营养支持

对症治疗

新生儿/婴儿海绵状脑白质营养不良

• 治疗是支持性的，旨在提供充足的营养和水分，预防传染病和保护气道。
• 儿童从康复治疗中受益，从而最大限度地减少挛缩，最大限度地提高运动能力和保持坐姿，从其他疗法中提高沟通技巧（特别是那些更加先进的临床课程），以及早期干预和特殊教育项目。
• 可使用抗癫痫药物(AEDs)治疗抽搐。
• 在吞咽困难的情况下，可能需要进行胃造瘘术以维持足够的饮食。
• 乙酰唑胺® 似乎可以降低颅内压。
• 肉毒杆菌® 注射可用于缓解痉挛状态。

轻症/青少年型海绵状脑白质营养不良. 这些人可能需要言语治疗或辅导，但不需要特殊的医疗护理。

预防继发性并发症

新生儿/婴儿海绵状脑白质营养不良

• 通过锻炼和变换姿势防止挛缩和褥疮。
• 喂食困难和癫痫发作增加了误吸的风险，可以通过使用G形管喂食来减少误吸风险。

监控

新生儿/婴儿海绵状脑白质营养不良. 以6个月的间隔跟踪评估发育状况，并提出所有新问题的证据。

轻症/青少年型海绵状脑白质营养不良. 每年例行跟进。

对亲属风险的评估

有关测试亲属风险的遗传咨询，请参阅遗传咨询部分 。

正在进行研究的治疗方法

• 使用非病毒载体对两名海绵状脑白质营养不良患儿进行转基因治疗，结果显示耐受性良好 [Leone et al 2000, Janson et al 2002]。一些生化，放射学和临床指标可能已经发生改变。然而，这些孩子临床表现发展过程仍与未经治疗者类似。
• 在10名患儿的研究中，多点注射携带ASPA的AAV2载体显示出了良好的耐受性。I[McPhee et al 2006]. 三名产生了AAV2中和性抗体。孩子们的症状没有得到改善。
• 柠檬酸锂可降低脑中的N-乙酰天门冬氨酸（NAA）浓度。 据报道，六名患有海绵状脑白质营养不良的患者服用柠檬酸锂治疗60天后，其基底神经节NAA降低，额叶白质病变轻度改善[Assadi et al 2010]。使用柠檬酸锂的临床意义尚不清楚。
• The enzyme defect in Canavan disease leads to decreased levels of acetate in the brain. In a clinical trial with glycerol triacetate in two persons with Canavan disease the compound was well tolerated; however, there was no clinical improvement 海绵状脑白质营养不良中的酶缺陷导致脑中乙酸盐水平降低。在两名患有海绵状脑白质营养不良的患者中用甘油三乙酸酯进行的临床试验中，该化合物耐受性良好。然而，患者临床表现并未得到改善[Madhavarao et al 2009]。据推测，可能需要更高剂量的甘油三乙酸酯。

动物模型

• ASPA敲除的小鼠模型已经建立，其表型与人类海绵状脑白质营养不良的表型相似[Matalon et al 2000]。 这个模型用于病理生理研究[Surendran et al 2004] 基因治疗 以及其他形式的治疗 [Matalon et al 2003]。
  • AAV2基因治疗用于海绵状脑白质营养不良小鼠模型：局部有改善，但AAV2未扩散至整个大脑[Matalon et al 2003].
  • 在与Genzyme公司合作完成的海绵状脑白质营养不良小鼠中的干细胞疗法：干细胞分化出一些少突胶质细胞，但不足以生成髓磷脂 [Surendran et al 2004]。
  • 使用天然ASPA和聚乙二醇化ASPA（即ASPA，其中聚乙二醇聚合物链的共价连接掩蔽来自宿主的酶，循环时间更长和肾清除率更低）的酶替代疗法被注射到海绵状脑白质营养不良小鼠的腹膜中。 初步结果显示酶通过血脑屏障并且脑中NAA减少。这些只是短期实验，纵向研究正在计划中[Zano et al 2011]。
• 通过使用诱变剂乙烯基亚硝基脲（ENU）将4号外显子中的第193位氨基酸残基193变为终止密码子(577C>T)建立的小鼠，拥有类似海绵状脑白质营养不良的表型。[Traka et al 2008].

搜索ClinicalTrials.gov 获取更多的相关临床研究的信息。

遗传方式

海绵状脑白质营养不良以常染色体隐性遗传 方式遗传.

家庭成员风险

先证者的父母

• The parents of an 受累的孩子的父母是杂合子，即携带ASPA一个拷贝的致病性变异。
• 杂合子没有症状。

先证者的同胞

• 理论上，受累患者的每个同胞都有25%的几率也是患者，50%的几率是无症状携带者，25%的几率是不携带致病性变异的正常人，与该家族成员表型一致。
• 一旦该同胞确定并未受累，则其是携带者的概率为2/3。
• 杂合子 (携带者) 没有症状。

先证者的后代. 未见重症患者能够生育. 轻症/青少年型海绵状脑白质营养不良患者或许能够生育，但目前未见报道。

先证者的其他家庭成员. 先证者父母的同胞均有50%的几率是携带者。

携带者检查

一旦在家族中鉴定出致病性变异，就可以使用分子遗传学检测来鉴定处于风险中的家族成员中的携带者。通常不使用生物化学测定法的检查携带者，因为该方法依赖于培养的皮肤成纤维细胞中的复杂酶的测定。

人群筛查

德系犹太裔. 由于在德系犹太人中携带者频率相对较高，以及遗传咨询和产前诊断的可行性，在美国一些州已经开始对育龄德系犹太妇女进行筛查。该方法在已发表的指南中得到推荐(American College of Medical Genetics, American College of Obstetricians and Gynecologists) [ACOG Committee on Genetics 2009]。通过这种筛查方案，夫妻双方携带携带者可以在生育出受累的孩子之前了解自己的状况和风险。 然后，通过遗传咨询和产前检查，这些家庭可以选择仅孕育未受累的胎儿。在德系犹太人群筛查中，一种包含两到三个位点（p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter, 和p.Ala305Glu）的方案有望检出99%的杂合子。

辅助生殖技术. 参与辅助生殖者，包括配子（卵子或者精子）捐赠者，以及由于家族史或者种族背景使得携带ASPA杂合致病性变异概率风险增加的个人需要进行筛查。如果配子接受者是携带者，则可以筛选潜在配子供体以确定携带者状态。

相关的遗传咨询问题

家庭计划

• 妊娠前确定遗传风险的最佳时机，携带者状态的明确以及产前检查可行性的讨论。
• 向携带者或有携带者风险的青年提供遗传咨询（包括讨论对后代和生殖选择的潜在风险）是适当的。

DNA银行 提供DNA的储存（通常从白细胞中提取）以备将来使用。 由于测试方法学和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解在将来可能会有所改善，因此受累的个体的DNA信息存储是有必要的。

产前检查

分子遗传学检测. 通过分析从妊娠大约10至12周的绒毛膜绒毛样本（CVS）获得的胎儿细胞提取的DNA，或通常在怀孕大约15至18周时进行的羊膜穿刺术，可以对孕育患儿风险为25％的孕妇进行产前检测。在进行产前检查之前，家庭中存在的两个致病性变异都必须明确必须确定。注：妊娠年龄表示为月经周，可以从最后一次正常月经期的第一天或通过超声测量。

生化遗传学检测. 对于已知一个伴侣为携带者而另一个伴侣的遗传状态未知的夫妻，可以通过测量怀孕15至18周时羊水中的NAA水平来进行产前检测 [Bennett et al 1993, Al-Dirbashi et al 2009].

植入前遗传学诊断 (PGD) 可能适用于致病性变异已经明确了的家庭[Yaron et al 2005]。

已发布的指南/共识声明

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推荐阅读

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修订记录

• 11 August 2011 (me) 即时发布全面更新
• 1 October 2009 (me) 即时发布全面更新
• 15 March 2006 (cd) 修订: 缺失/重复分析可用于临床
• 30 December 2005 (me) 全面更新发布到网站
• 7 November 2003 (me) 全面更新发布到网站
• 3 October 2001 (me) 全面更新发布到网站
• 16 September 1999 (pb) 网站发布评阅信息
• 17 April 1999 (rm) 提交原始文档