【初稿】 MUTYH相关息肉病

MUTYH-Associated Polyposis

常染色体隐性多发结直肠息肉；MAP
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翻译者：赵子夜,蒋宇亮

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2020-01-05 10:30:50.

概述

临床特点。

MUTYH相关息肉病(MAP)是由发生于MUTYH基因的致病变异导致的单基因遗传病，表现为终生结直肠癌(CRC)发病风险大幅提升(至少43%，在缺乏及时监测的情况下几乎可以达到100%)。 通常情况下，MAP患者平均在50岁左右发生结肠息肉病（息肉数量十余枚到数百枚），然而也有一些MAP患者没有表现为息肉病却发生结肠癌。十二指肠腺瘤的发生率为17%-25%，锯齿状腺瘤、增生性/无蒂锯齿状息肉和混合型息肉（增生性+腺瘤性）也可能发生。十二指肠癌的终生风险大约是4%。同样值得注意的是晚发卵巢、膀胱、皮肤恶性肿瘤风险相对增加，也有病例提示乳腺癌、子宫内膜癌风险的增加。一些个体可发生皮脂腺肿瘤，甲状腺疾病（结节性甲状腺肿、孤立甲状腺结节和甲状腺乳头状癌）也见于最近的报道之中。

诊断/检测。

具有典型临床表现且检出MUTYH致病变异可确立诊断。

治疗。

对症治疗: 结肠镜检查中发现的可疑息肉应被切除，除非息肉过大或过多以致单纯的内镜下息肉切除术不足以控制疾病，此时应行次全结肠切除术或全大肠切除术。十二指肠息肉如果具有异型增生或绒毛结构则应当予以内镜下切除。甲状腺超声中的异常发现应当由甲状腺病专家进行评估，从而决定下一步诊疗方案，包括随访、手术和/或细针穿刺活检（FNA）。

监测: 针对具有MUTYH致病变异的个体:

  • 美国方案：从25-30岁开始，每年或每2年进行一次全结肠镜检查。在进行结肠切除之后，对剩余结直肠每年或每2年进行内镜检查。胃镜和侧视十二指肠镜应从30-35岁开始进行，随访计划根据首次内镜结果制定，参考在FAP患者中使用的Spigelman标准。对于甲状腺疾病的筛查目前没有共识意见。对于其他肠外恶性肿瘤监测目前与普通人群方法一致。
  • 欧洲方案：从18-20岁开始进行全结肠镜检查；胃镜和侧视十二指肠镜从25-30岁开始应用；随访策略根据疾病严重程度（Spigelman标准）而定。
  • 携带MUTYH致病变异的个体：根据家族史情况采取平均-中等风险肠癌筛查策略。

家系成员风险评估：应向遗传学确诊的MAP患者的所有同胞提供针对该致病变异的，通过早期诊断和治疗来降低MAP的发病率和死亡率。

遗传咨询。

MAP以模式存在。理论上，每个MAP个体的同胞有25%风险患病、50%的机会成为（肠癌风险轻度增加）以及25%的机会不携带致病变异。如果家系致病变异得到确定，则对风险亲属进行携带者检测和孕期成为可能。

诊断

提示性表现

MUTYH相关息肉病(MAP)的诊断在具有下述临床表现和肿瘤组织分子遗传学结果的患者中应该被考虑到。 

临床表现

  • 结肠腺瘤和/或增生性/无蒂锯齿状息肉的数量：
    • 1到10个（年龄<40岁）
    • 多于10个（年龄40-60岁）
    • 多于20个（年龄>60岁）
  • 结肠腺瘤和/或增生性/无蒂锯齿状息肉的数量在20到几百个
  • 结肠息肉病（息肉数>100个）却没有检出APC基因
  • 结直肠癌患者年龄低于40岁
  • 结肠癌家族史（可伴有息肉家族史）且符合模式

肿瘤的组织学和分子遗传学表现

确立诊断

MAP的诊断成立需要在体内检出MUTYH的致病变异[Al-Tassan et al 2002, Sieber et al 2003] (参见表1)。

分子检测方法包括单检测和。

Table 1.

MUTYH相关息肉病所使用的分子遗传检测方法

基因 1检测方法 2对应方法检出的携带致病变异先证者比例 3
MUTYH序列分析 4~99% 5
基因靶向缺失/重复分析 6未知 7
1.
2.

关于检测方法、特异度以及其他特点的信息可参阅网络资源 [Aretz et al 2013].

3.

该的等位基因变异检出信息可参阅网络资源：分子遗传。

4.

序列分析检测到的变异类型分为良性、可能良性、、可能致病或确认致病。致病变异可以包括小的基因内部缺失/插入以及、无义和变异；通常来说，或全缺失/重复是不能被检测的。关于结果的解读原则问题请点击这里。

5.
6.

基因靶向缺失/重复分析能够发现基因内部缺失或重复。可应用的方法包括定量PCR、长距离PCR、多重连锁探针扩增技术(MLPA)以及设计用于单个缺失或重复的靶向芯片。

7.

或全缺失/重复引起的的检出率是较低的，目前仅有一个突变见于报道。三个研究组分别在三个不同的个体中发现了相同的包含有外显子4-16的大片段缺失(>4.2 kb)，这三个患者跟别来自西班牙、法国和巴西，提示该变异是一个来自南欧地区的 [Rouleau et al 2011, Torrezan et al 2011, Castillejo et al 2014]。

不同息肉数量患者的MUTYH致病变异检出可能性，参见表2。Table 2.

APC 变异阴性息肉病患者MUTYH双等位基因胚系致病变异检出率（按照息肉数量划分）

息肉数量双等位基因致病变异检出率
1-190% (0/1240)
10-194% (37/970)
10-495% (3/62)
10-9926% (113/435)
20-997% (233/3253)
100-9997%-14% (94/1338 1和52/370 2)
>10002% (2/119)

不同年龄肠癌患者的MUTYH致病变异检出可能性，参见表3。Table 3.

MUTYH双等位基因胚系致病变异携带患者发生肠癌比例及其诊断年龄

MUTYH双等位基因致病变异携带患者
% (n)范围肠癌诊断年龄
1.4% (48/3526)0.8%-6.2%<50岁
0.3% (28/11150)0.0%-0.6%>50岁

临床特点

临床描述

结肠息肉。大多数MUTYH相关息肉病(MAP)患者在平均50岁左右时可检查发现十余个到数百个不等的息肉。

一部分MAP患者发生了结直肠癌(CRC)却并没有发现息肉或仅有很少的息肉[Croitoru et al 2004, Farrington et al 2005, Balaguer et al 2007, Cleary et al 2009]。少部分(0%-3.7%)临床诊断的Lynch综合征或类Lynch综合征家系先证者检出了MUTYH致病变异[Nielsen et al 2011, Castillejo et al 2014]。

MAP患者可以同时发生经典腺瘤、锯齿状腺瘤、增生性/无蒂息肉以及混合性息肉(增生性+腺瘤性)[Sieber et al 2003, Chow et al 2006, Boparai et al 2008, O’Shea et al 2008]。值得注意的是，17个MAP患者中的8个检出了一个或多个增生性息肉和/或无蒂锯齿状腺瘤。这8个患者中的3个满足了锯齿状息肉病综合征的诊断标准(参见鉴别诊断) [Boparai et al 2008]。

结肠癌。在没有进行及时监测的情况下，MAP患者的CRC终生风险在43%到几乎100%之间 [Sampson et al 2003, Sieber et al 2003, Gismondi et al 2004, Farrington et al 2005, Lubbe et al 2009]。

29%-69%的MAP患者发生了右半结肠癌 [Lipton et al 2003, O’Shea et al 2008, Nielsen et al 2009a]。

异时性或同时性结肠癌发生比例为23%到27% [Lipton et al 2003, Nielsen et al 2009a]。

在一篇报道中，MAP结直肠癌患者较之对照组具有更好的生存预后，其5年生存率为78% (95%可信区间(CI): 70%-84%)，而对照组为63% (95% CI: 56%-69%) (log-rank检验, P = .002)，经过对年龄、分期、性别、部位、国家以及诊断年龄的差异校正，MAP相关CRC患者的生存预后仍然比对照组更好(死亡风险比: 0.48; 95% CI: 0.32-0.72) [Nielsen et al 2010]。

MUTYH相关息肉病其他可变特征

十二直肠息肉及癌。十二指肠息肉可在17%-25%的MAP患者中发生，十二指肠癌的终生风险大约为4% (标准化发病率比(SIR): 129; 95% CI: 16-466) [Sieber et al 2003, Aretz et al 2006, Nielsen et al 2006, Vogt et al 2009]。

胃底腺息肉和胃癌。在接受内镜监测的150名MAP患者中，17人(11%)出现胃部病变。尽管MAP患者较之一般人群有更高的胃癌风险，但趋势并不显著(3/150; SIR: 4.2; 95% CI: 0.9-12) [Vogt et al 2009]。

肠外表现。根据Vogt et al [2009]的研究（包含来自181个独立家系的276名患者），MAP患者的肠外恶性病变发生率几乎是一般人群的两倍(SIR: 1.9; 95% CI: 1.4-2.5)；然而并没有发现占主导地位的肿瘤类型和显著的早发倾向。大约28%的个体患有至少以下一种肠外病变：

  • 卵巢癌。 发病率显著增加(SIR: 5.7; 95% CI: 1.2-17)，平均诊断年龄为51岁。
  • 膀胱癌。 发病率显著增加(SIR: 7.2; 95% CI: 2.0-18)，平均诊断年龄为61岁。
  • 乳腺癌。 女性的乳腺癌发生风险趋于增加，平均诊断年龄为53岁。乳腺癌也见于一名MUTYH致病变异携带的男性患者。
  • 子宫内膜癌。118名女性中有2人罹患子宫内膜癌，平均诊断年龄为51岁。
  • 皮肤表现。在98名MAP患者中，5人罹患良/恶性皮脂腺肿瘤且均具有相关结肠息肉病(多于20个腺瘤)，6人罹患皮肤癌(黑色素瘤、鳞癌和基底细胞癌) (SIR: 2.8; 95% CI: 1.5-4.8)；另有8人罹患良性皮肤肿瘤(纤维性组织细胞瘤，毛细血管瘤、毛发囊肿、皮肤纤维瘤和毛囊囊肿)。
  • 甲状腺表现
    • 在一个包含276名MAP患者的队列中有2人罹患甲状腺癌；另有一名甲状腺癌患者见于另一项报道[Ponti et al 2005, Vogt et al 2009]。然而进一步的研究是必要的。
    • Cleveland诊所的一项近期研究发现24个MUTYH致病变异携带者中的16人存在异常的甲状腺超声表现，这其中的7人为多发肿大、6人为单发结节。24人中共有3人诊断为甲状腺乳头状癌[LaGuardia et al 2011]。注意：甲状腺癌高发未见于其他研究，提示可能存在选择偏倚。
  • 牙齿异常。下颌骨囊肿发生于276名MAP患者中的11人[Vogt et al 2009]。
  • 原发性视网膜色素上皮肥大(CHRPE)。 MAP患者的CHRPE患病率估计为5.5%；然而这一估计值中可能存在误诊，因为一般人群中的视网膜色素异常是十分常见的[Vogt et al 2009]。

MUTYH杂合子。MUTYH携带者的CRC患病风险尚不清楚。一项基于人群的大型研究发现该风险仅略微增加(荟萃分析OR: 1.1-1.2)，而基于家系的研究发现MUTYH家庭成员较之一般人群存在确切的风险升高(OR: 2-3) [Jenkins et al 2006, Jones et al 2009]。另一项近期的以家系为基础的大型研究（包含9504名家庭成员）MUTYH致病变异杂合子男性、女性携带者到70岁的CRC风险分别为7.2%和5.6%，且与家族史无关。对于具有50岁之前患CRC家族史且没有确诊MAP（即未测试、无MUTYH致病变体或杂合MUTYH致病变体）的MUTYH致病变体杂合携带者，其CRC的风险在男性为12.5％、在女性为10％ [Win et al 2014]。该发现支持MUTYH致病变体杂合子携带者更应根据家族史制定筛查计划（每5年1次）。

基因型-表现型相关性

一些研究表明，与c.1187G>A纯合子相比，c.536A>G 纯合子具有更严重的和更早的发病年龄（大约提早8年） [Lubbe et al 2009, Nielsen et al 2009b, Terdiman 2009, Morak et al 2010]。

术语

MYH相关息肉病是一个过时的术语。 MYH已改称为MUTYH（参见分子遗传学，基因结构）。该术语不应再继续使用。

另一个不再合适的术语是腺瘤性息肉病。

外显率

在迄今为止检测的近20000个对照个体中，携带MUTYH致病变异仅见于一例无症状者[Lubbe et al 2009, Nielsen et al 2011]。

CRC的到60岁在MUTYH致病变异携带者中是很高的，但仍不是所有 [Farrington et al 2005, Lubbe et al 2009]。

结直肠息肉病的目前尚不清楚。CRC患者的分子遗传学检测显示，在没有息肉病的情况下，多达1/3的MUTYH致病变异携带者会发生CRC，提示不完全外显 [Croitoru et al 2004, Farrington et al 2005, Balaguer et al 2007, Cleary et al 2009]。

流行情况（患病率）

据估计，北欧人口中的1％-2％是MUTYH子 [Al-Tassan et al 2002, Jones et al 2002, Sampson et al 2003, Sieber et al 2003, Cleary et al 2009]。从该数据推断，人群中胚系致病变异携带率应为1:40000到1:20000。

由于存在奠基者致病突变，该疾病的患病率很可能存在种族特异性。 例如在东亚群体中已报道的MUTYH致病变异携带率明显偏低 [Kim et al 2007, Yanaru-Fujisawa et al 2008]。

MAP患者估计占所有CRC的0.7％，且在伴有较少腺瘤（<15-20）的或早发CRC个体中占比高达2% [Sieber et al 2003, Cleary et al 2009, Lubbe et al 2009]。



遗传（等位基因）相关疾病

在本篇GeneReview中，除本疾病以外，尚无其他已知的MUTYH致病变异表现型存在并被讨论。


鉴别诊断

MUTYH相关息肉病(MAP)与其他遗传性息肉病和结肠癌相鉴别的依据包括临床表现、病理特点、和。需要进行鉴别的疾病包括如下内容：

APC相关息肉病，由APC基因引起，遵循模式。APC相关息肉病与MAP相似的表现型包括：

  • 衰减型腺瘤性息肉病(AFAP)是与MAP临床表现最为接近的遗传综合征，是由位于APC基因5’端或3’端的引起的。AFAP患者的结直肠腺瘤数量在0到100之间(平均30)，且多位于近段结肠，较之经典家族性腺瘤性息肉病发病偏晚。上消化道腺瘤可能存在。结肠癌风险增加，通常于四五十岁时发生。
  • 家族性腺瘤性息肉病(FAP)通常表现为超过100个结肠腺瘤，平均16岁发病。小肠和胃底腺息肉也很常见。如果不进行手术治疗，结肠癌将不可避免(平均39岁发生)。FAP患者发生小肠、胃、胰腺、甲状腺、中枢神经系统、肝脏、胆系恶性肿瘤的风险也增加。其他表现包括腹壁硬纤维瘤、多齿或缺齿、骨瘤、表皮囊肿以及CHRPE(视网膜色素上皮肥大)。

NTHL1相关息肉病（OMIM:616415），由NTHL1致病变异引起，以模式遗传。NTHL1相关息肉病是继MAP后第二常见的常染色体隐性模式结肠癌和息肉综合征；既往报道来自3个不相关家庭的7个患者罹患腺瘤性息肉病（8-50个息肉）。其中4人罹患CRC（年龄范围40-67岁）且每个人都有多原发CRC。NTHL1相关息肉病患者罹患子宫内膜癌、子宫内膜癌前病变、十二指肠腺瘤和十二指肠癌的风险也增加 [Weren et al 2015]。这种新的疾病需要进一步的研究加以描述。

Lynch综合征（遗传性非息肉病性结肠癌HNPCC）表现为结肠、子宫、卵巢、胃、小肠、胆管系统、泌尿道、脑和皮肤癌的风险增加。Lynch综合征中癌症风险最高的是结直肠癌（终生风险为52％-82％，诊断时平均年龄为44-61岁），结肠肿瘤通常具有不稳定性。最近一项关于Lynch综合征腺瘤终生累积风险的研究发现，4％的患者会罹患10个或更多的息肉 [Kalady et al 2015]。Lynch综合征是由（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）的或EPCAM 的胚系引起的，以模式遗传。

Peutz-Jeghers综合征（PJS）的特征是胃肠道多发性息肉和粘膜皮肤色素沉着。息肉最常见于小肠。粘膜皮肤色素沉着表现为深褐色至深蓝色斑点，通常随着年龄而消退。患有PJS的个体患结肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和性器官癌的风险也增加。 STK11可以在高达94％的PJS患者中检测到 [Aretz et al 2005]。遗传模式为。

幼年性息肉病综合征（JPS）的特征是胃肠道错构瘤性息肉的风险增加。 JPS的诊断标准包括超过5个结肠幼年性息肉、全消化道多发幼年性息肉或任何数量的幼年性息肉及幼年性息肉的家族史。术语“幼年性”反映的是息肉的组织学特点而不是发病年龄。错构瘤性息肉通常存在于小肠、胃、结肠和直肠中。幼年性息肉是良性的，但可能发生恶变。JPS家庭的胃肠道癌风险范围为9％至50％，且该风险主要归因于结肠癌，但胃癌、上消化道癌和胰腺癌也有报道。已知与JPS相关的基因是BMPR1A和SMAD4。大约20％的JPS患者可检测到BMPR1A；另有约20％存在SMAD4致病性变异。遗传模式为。SMAD4致病变异携带者变体的遗传性出血性毛细血管扩张症发生风险也增加。

PTEN错构瘤综合征（PHTS）包括Cowden综合征（CS）、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征（BRRB）以及PTEN相关多型综合征（PS）。CS表现为消化道多发错构瘤息肉以及乳腺癌、甲状腺癌、子宫癌、结肠癌和肾癌的风险增加。BRRS是一种以消化道息肉病、巨头畸形、皮肤脂肪瘤和龟头色素斑的特征为疾病。 PS是一种具有的疾病，但通常涉及组织错构瘤过度生长、结缔组织痣、表皮痣和骨肥大。检出PTEN致病性变异是PHTS的唯一诊断标准。遗传模式为。

遗传性混合型息肉病综合征（HMPS）是一种罕见疾病，仅在全球少数家庭中有描述。患有HMPS的个体患腺瘤性息肉、幼年性息肉、增生性息肉和成分混杂息肉的风险增加。这些人的结肠恶性肿瘤风险也增加 [Jaeger et al 2003]。 HMPS1 （OMIM）与15q13-q14区域的有关。HMPS2（OMIM）与BMPR1A的杂合有关。HMPS似乎遵循模式。

锯齿状息肉病综合征（SPS）以前称为增生性息肉病综合征，其特征为无蒂锯齿状息肉、锯齿状腺瘤或胃肠道增生性息肉，以及CRC风险增加。由WHO国际肿瘤定义分类确定的标准为全结肠分布的20个锯齿状（或增生性）息肉。尽管SPS的确切基础存在争议，但在少数SPS患者中发现了PTEN致病变异以及MUTYH胚系致病变异 [Buchanan et al 2009, Kalady et al 2011]。

治疗

初诊后评估

为了确定MUTYH相关息肉病（MAP）患者的疾病程度和具体需求，建议进行以下评估：

  • 回顾个人病史，重点是与MAP（或结直肠癌）相关的特征：结肠息肉（多数是腺瘤）、结肠癌、直肠出血、腹痛和不适、腹胀、腹泻
  • 结肠镜检查和病理学检查
  • 上消化道内镜检查和病理检查
  • 根据Cleveland 诊所研究的建议，在诊断时进行甲状腺超声检查作为基线数据 [LaGuardia et al 2011]
  • 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

对症治疗

一般而言，对胃肠道肿瘤的治疗类似于腺瘤性息肉病（FAP）和非典型家族性腺瘤性息肉病（AFAP）（参见APC相关息肉病）。

结肠息肉和结肠癌。结肠镜检查是对结肠癌的有效监测工具；应全面切除可疑的息肉（息肉切除术），直至息肉的尺寸和数量超出单纯息肉切除术可以控制的程度。 此时，应根据息肉特征和位置进行次全结肠切除术或直肠结肠切除术 [Lipton & Tomlinson 2006, Sampson & Jones 2009]。

十二指肠息肉。息肉治疗方式类似于FAP。特别注意在内窥镜检查期间切除大息肉及表现出异型增生或绒毛状变化的息肉。

甲状腺异常表现应经专科医生评估，以确定恰当的监测、手术和/或细针穿刺（FNA）组合方式 [Cleveland Clinic study: LaGuardia et al 2011]。

监测

MUTYH双等位基因胚系致病变异携带者。


美国，国家综合癌症网络（NCCN）指南 [NCCN 2012]：

  • 从25-30岁开始每隔1-2年进行一次全结肠镜检查。手术后，应每隔1-2年对参残余结肠或直肠进行1次内镜检查。

  • 从30-35岁开始，每3-5年应进行一次胃镜和侧视十二指肠镜检查。
  • 目前尚未就甲状腺异常的筛查间隔达成共识 [LaGuardia et al 2011]。
  • 对于肠外恶性肿瘤，迄今为止，建议不要提供超出现有大多数西方国家普通人群方案的特殊检查。

欧洲：

  • 根据马洛卡会议共识确定不同的筛查开始年龄 [Vasen et al 2008] （全文；需要注册或机构准入）：
    • 全结肠镜检查从18-20岁开始
    • 侧视十二指肠镜行上消化道检查从年龄25-30岁开始
  • 筛查间期的确定取决于疾病的严重程度 [Spigelman et al 1989]

MUTYH胚系致病变异杂合携带者。

NCCN指南没有针对MUTYH携带者提出具体的筛选建议。

现有数据表明，MAP患者的亲属照比一般人群在相似的年龄患结直肠癌的风险为2倍或至多3倍（参见 临床描述，MUTYH杂合子）。因此，预计它们将受益于人群筛查措施，或者可以根据其家族史接受中等风险水平的结肠直肠筛查方案 [Jones et al 2009]。

风险亲属的评估

对经明确为MAP的非发病同胞进行检测以明确其遗传学状态是必要的，该人群将从恰当的检测、早期诊断和治疗中获益，进行检测则可进一步降低其发病率和死亡率。

有关以为目的的风险亲属检测相关问题，请参阅遗遗传咨询。

在研疗法

可在ClinicalTrials.gov中搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。注意：可能没有针对该疾病的临床试验。

遗传咨询

遗传咨询通过向患者及其家人提供遗传病的自然史、遗传特点及其影响等信息，来帮助他们在医疗和个人选择上做出有依据决定。下述内章节主要关注遗传风险评估、家族史和遗传检测方法的采集和使用，进而阐明家庭成员的遗传风险。本章内容无法尽数阐明患者可能面对的个人、文化、伦理问题，也无法替代与遗传病专家进行的咨询。—ED。

遗传模式

MUTYH相关息肉病（MAP）遵循模式。

家庭成员风险

的父母

的同胞

的子女

  • 如果MAP患者的配偶不是MAP患者或者MUTYH , 他/她的子女一定是MUTYH致病变异的杂合子（携带者）。
  • 因为MUTYH的致病变异在人群中有1%-2%的携带率，所以带有一个或两个MUTYH致病变异者的子女有0.5%-1.0%的可能性遗传到2个MUTYH致病变异。

其他家庭成员. 父母的同胞有50%的可能性是MUTYH的。 

携带者(杂合子)检测

对风险亲属进行携带者检测需要预先明确家系中的MUTYH致病变异情况。

带有一个或两个MUTYH致病变异者的配偶应该进行MUTYH从而确定其MUTYH状态以便明确其子女的MAP患病风险。

相关遗传咨询问题

有关高危亲属评估以期早期诊断、治疗的相关信息，请参阅治疗、风险亲属评估。

无症状未成年个体（<18岁）检测。因为针对MAP患者和风险亲属的筛查和治疗在18岁之前尚未开始，遗传检测对他们也并不合适。

计划生育

  • 明确遗传风险、确定状态、谈论产前诊断可行性的最佳时机是在怀孕之前。
  • 尚未接受过 (包括探讨后代的潜在风险和生育选择)和的年轻人，包括个体、携带者或可能是携带者、他们的配偶，都应该接受咨询和检测以便明确其后代的MAP风险(参见携带者检测)。

DNA保藏是将DNA（通常从白细胞中提取）储存以备将来使用。因为我们的检测手段以及对基因、变异和疾病的认识很可能在未来被改变，所以需要考虑为个体进行DNA储存。

产前诊断和植入前遗传诊断

一旦MUTYH致病变异在家庭成员中被检测到，对高危孕妇的产前诊断以及对MAP患者的就是可以进行的。

医学专家和家庭成员之间可能对是否进行产前诊断存在意见分歧，尤其是当检测目的在于终止妊娠而不是早期诊断。尽管大多数医院认为产前诊断的决定权在于准父母，但是对这个问题进行讨论仍然是必要的。



相关资源

为了该疾病患者及其家人的利益，GeneReviews工作人员筛选发布了以下疾病专业组织、关爱组织和注册中心。GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。关于选择标准的相关信息请点击。

  • Hereditary Colon Cancer Takes Guts（遗传性肠癌有勇气）
  • My46 Trait Profile（My46 个性档案）
  • National Cancer Institute (NCI)（美国国家癌症研究所）
    6116 Executive Boulevard
    Suite 300
    Bethesda MD 20892-8322
    电话: 800-422-6237 (免费)
    Email: cancergovstaff@mail.nih.gov
  • American Cancer Society (ACS)（美国癌症协会）
    1599 Clifton Road Northeast
    Atlanta GA 30329-4251
    电话: 800-227-2345 (免费 24/7); 866-228-4327 (免费 24/7 TTY)
  • Colon Cancer Alliance (CCA)（美国结肠癌联盟）
    1200 G Street Northwest
    Suite 800
    Washington DC 20005
    电话: 877-422-2030 (免费热线); 202-434-8980
    传真: 866-304-9075 (免费)
  • United Ostomy Associations of America, Inc. (UOAA)（美国联合造口协会有限公司）
    PO Box 66
    Fairview TN 37062-0066
    电话: 800-826-0826 (免费)
    Email: info@uoaa.org


分子遗传学

分子遗传学及OMIM表格信息可能与GeneReview中的其他章节存在出入: 表格中可能包含更新的信息。 - ED.

表 A. MUTYH相关息肉病：基因和数据库

基因染色体定位蛋白质基因位点详细信息HGMD
MUTYH1p34 - .1腺嘌呤DNA糖苷酶MUTYH homepage - Colon cancer gene variant databasesMUTYH

数据编译自下述标准参考来源：基因信息来自HGNC；染色体定位及其名称、临界区域、互补群信息来自OMIM；蛋白质信息来自UniProt。点击此处可查询数据库具体信息（Locus Specific, HGMD）。

表 B. OMIM词目MUTYH相关息肉病 (在OMIM中查看全部信息)

604933MutY, E. COLI, HOMOLOG OF; MUTYH
608456家族性腺瘤性息肉病2型; FAP2

基因结构.MUTYH（曾用名MYH）具有包含有16个外显子总长为1.9kb的。既往曾用名包括hMYH、CYP2C、MGC4416和RP4-534D1。

已发现该 (www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4595)有多种转录变异体编码不同的蛋白。根据现行HGVS推荐，编码DNA参考序列被命名为RefSeqGene record NG008189.1，转录本alpha 5，NM_001128425.1，用以描述MUTYH的序列变异。由于将MUTYH的最长转录本（NM_001128425.1）作为参考转录本，核苷酸和氨基酸记数在第157位核苷酸（第53位氨基酸）之后可能出现多达42个核苷酸（14个氨基酸）的变异。

致病变异. 第7外显子c.536A>G (p.Tyr179Cys)和第13外显子c.1187G>A (p.Gly396Asp)是两个常见变异，均为变异，其在普通人群中的携带率约为1%-2%[Al-Tassan et al 2002, Cleary et al 2009]，至少占北欧人群中MUTYH致病变异的90%。Nielsen等[2009b]在多达70%的MAP患者体内检测到了这两个创始突变中的一个。值得注意的是，到目前为止，这两个变异还没有在韩国人、日本人以及欧洲犹太人身上检测到，这一情况支持了创始突变和人种分化理论[Miyaki et al 2005, Peterlongo et al 2006, Kim et al 2007, Yanaru-Fujisawa et al 2008]。

一些其他常见且可能是创始突变的变异也在其他人群中见于报道。(参考序列 NM_001128425.1, NP_001121897.1)：

Table 4.

部分MUTYH致病变异

DNA核苷酸改变预测蛋白质变化参考序列
c.312C>Ap.Tyr104TerNM_001128425 - .1
NP_001121897 - .1
c.536A>Gp.Tyr179Cys
c.857G>Ap.Gly286Glu
c.1118C>Tp.Ala373Val
c.1187G>Ap.Gly396Asp
c.1214C>Tp.Pro405Leu
c.1227_1228dupGGp.Glu410GlyfsTer43
c.1437_1439delGGAp.Glu480del
c.1438G>Tp.Glu480Ter
Del exons 4-16 1

变异分类注释：表中的变异列表由文章作者提供，GeneReviews工作人员没有对其进行独立的证实。


术语注释：GeneReviews遵循人类基因组变异协会(varnomen - .hgvs.org)标准命名规定。对于术语的解释请参阅快速参考。

1.

此变异表述方式不符合当前命名规则。

正常的。MUTYH蛋白（腺嘌呤DNA糖基化酶）在DNA损伤修复过程中发挥重要作用，尤其是碱基剪切修复（修复在电离辐射、多种化学氧化剂和有氧代谢中产生的活性氧导致DNA损伤）。在人类，最强的氧化损伤诱变剂是8-氧代7,8-二氢2'-脱氧鸟苷（8-oxo-dG），其倾向于与腺嘌呤（A）错配而不是通常的胞嘧啶（C）。 这将导致DNA中的G:C>T:A颠换 [Isidro et al 2004]。

DNA碱基切除修复的关键步骤由一系列酶承担，它们协同作用以抵抗8-oxo-dG引起的诱变作用。这些酶包括三磷酸核苷酸NUDT1（或MTH1）和DNA糖基化酶OGG1和MUTYH。 NUDT1通过从核苷酸库中去除8-oxodGTP来防止氧化型鸟嘌呤核苷酸在DNA复制过程中被掺入，而OGG1检测并切除已错误掺入DNA的8-oxo-dG加合物。 MUTYH识别并切除错误掺入的腺嘌呤碱基以防止G:C>T:A发生颠换。在识别到错配的8-oxo-dG-A后，MUTYH募集人类检查点夹钳复合物Rad9-Rad1-Hus1（9-1-1），通过组装下游蛋白APE1、PCNA、polλ等来协调进一步的酶促步骤，而RPA1负责修复诱变脱碱基位点 [Parker & Eshleman 2003, Isidro et al 2004, Shi et al 2006, Luncsford et al 2013, Markkanen et al 2013]。

在氧化应激下，MUTYH作为分子开关调控程序性细胞死亡从而抑制肿瘤发生 [Markkanen et al 2013, Oka et al 2014]。此外，MUTYH转录受到TP53调节，表明MUTYH是p53肿瘤抑制功能的潜在中间介质 [Oka et al 2015]。

前mRNA的大量可变剪接以及可变转录起始位点和多腺苷酸化位点导致MUTYH蛋白存在多种异型体，主要有α、β和γ三种主要的转录本，其5'端序列存在差异 [Ohtsubo et al 2000]。在这些转录本中，由1和外显子3可变剪切产生的转录本超过15种 [Oka & Nakabeppu 2011]，蛋白异构体（含429-549个氨基酸）至少10种[Out et al 2010, Markkanen et al 2013] (参见www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4595)。

最长转录本NM_001128425.1 (alpha 5) 用作编码DNA参考转录本。

各蛋白在N端存在差异，该区域含有线粒体定位信号（MLS）。推测的核定位信号（NLS）位于N端和C端均存在。MUTYH中MLS和NLS的功能意义尚不完全清楚。可变剪切产物和蛋白异构体的功能仍不清楚 [Markkanen et al 2013]。它们有可能具有不同的糖基化酶活性水平和/或在不同组织中的表达水平差别 [Ma et al 2004]。

异常的. 缺少功能正常的MUTYH蛋白将导致复制后姊妹DNA双链中G:C>T:A颠换的积累。研究表明，这种颠换在MAP患者的结直肠肿瘤DNA中是常见的。这些致病变异导致mRNA中形成新的终止密码子，继而产生截短的蛋白质产物​​​​​​​ [Lipton & Tomlinson 2004]。

癌症

多种癌症相关基因的体细胞致病变异已在MAP肿瘤中被报道 [Nielsen et al 2009a]；然而，KRAS致病变异是最普遍的（存在于64％的结肠癌）。KRAS (OMIM 190070)主要参与调节细胞分裂，并且是多种不同人类肿瘤中经常被活化的癌基因。 KRAS活化变体通过损害内源性GTP酶活性并赋予其对GTP酶活化蛋白的抗性从而使Ras在活性GTP结合状态中得到积累 [Zenker et al 2007]。KRAS用于致癌活化的关键区域包括密码子12、13、59、61和63 [Grimmond et al 1992]。MAP结肠癌中存在KRAS密码子12的特异性GGT> TGT颠换，这一偏好（而不是密码子12中的另一个G>T颠换或其他密码子）出现的原因尚不清楚。

值得注意的是，已发现14％-83％的MAP相关结肠癌中存在APC体细胞致病变异 [Nielsen et al 2009a]，且其在AGAA或TGAA基序中发生的频率明显高于其他基序 [Jones et al 2002]。这些特定序列中G>T转换的偏好可能反映了这些基序对鸟嘌呤氧化、缺陷识别和/或倍突变型MUTYH修复的更高敏感性 [Jones et al 2002]；这些猜测还有待被澄清。

此外，KRAS中的高频率G>T颠换（在肿瘤发展早期突变）不存在于TP53和SMAD4中（涉及肿瘤进展），可能表明MUTYH在癌变早期存在主要效应 [Nielsen et al 2009a]。

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本章注释

鸣谢

本文作者向Beth Dudley, MS, MPH, CGC表示由衷感谢，感谢她在本篇GeneReview上提供的协助编辑和宝贵意见。

修订历史

  • 2015年9月24日(me) 全面更新
  • 2012年10月4日(me) 修订上线
  • 2011年6月21日(ei) 首次上传