临床特征.

眼皮肤白化病4型 (OCA4)的特点是头发和皮肤的色素沉着，加上其他类型的白化病都具有的眼部特征，包括:眼球震颤，虹膜半透明减少虹膜色素，视网膜色素减少造成的在眼底镜检查中脉络膜血管清晰可见，与视觉敏锐度降低有关的小凹性发育不全，与视神经传递错误相关的斜视、视野缩小和视觉诱发电位(VEP)改变。由于头发和皮肤的色素沉着减低，以及眼球震颤和斜视的眼部特征，通常在出生后的第一年里，OCA4患者就会被发现。儿童早期的视力很可能是稳定的。OCA4的皮肤色素沉着量可以从最低到接近正常。患有OCA4的新生儿头发通常有一些色素沉着，颜色从银白色到浅黄色不等。头发的颜色可能会随着时间的推移而变暗，但从童年到成年没有明显的变化。

诊断/检测.

因为OCA4的表型与其他遗传类型的白化病(眼皮肤和眼)存在重叠，因此OCA4的诊断建立需要通过分子遗传学检测明确SLC45A2基因上存在双等位基因的致病性变异。多基因组合或综合基因组的测序是这种疾病的首选分子遗传学检测方法。

管理.

对症处理: 用眼镜或隐形眼镜矫正屈光不正，提高视力。出于美容的因素可以考虑斜视手术。墨镜可以缓解畏光，但可能降低视力；带有帽檐或帽舌的帽子能最大程度地减少畏光。通过穿着防护服和定期涂抹防晒霜进行防晒保护是必不可少的。

次要并发症的预防: 患有OCA4的人在很小的时候就应该远离阳光，因为紫外线照射的累积是导致皮肤癌的主要危险因素。

监测: 每年一次的眼科检查和重新评估，以准确矫正屈光不正。建议每6个月对皮肤进行一次皮肤检查。

避免药物/环境： 长时间的日照。

遗传咨询.

OCA4是典型的常染色体隐性遗传 方式。先证者是肯定的杂合子和SLC45A2基因一个致病性变异的携带者。杂合子（携带者）是没有症状的，并且没有患病的风险，但是相对于其种族人群，色素沉着浅。理论上，受累者的同胞中有25％的概率患病，50％的概率是无症状携带者，25％的概率是不受影响且不是携带者。如果家族中致病性变异明确，在风险家庭成员中进行携带者筛查和高危孕妇的产前检测时可行的。

可疑的发现

在具有下列临床特征的个体中，应怀疑有眼白化病的4型(OCA4)：

• 皮肤和头发的色素沉着减低，从完全的脱色到棕色头发的部分脱色。在某些个体中，色素沉着在10岁之前是增加的[Suzuki & Tomita 2008]。
• 所有类型的白化病均出现的特征性眼部变化，包括在常规眼科检查中的下列发现：
  • 眼球震颤
  • 虹膜色素减少伴虹膜半透明。
  • 视网膜色素减少造成的在眼底镜检查中脉络膜血管清晰可见
  • 与视力下降相关的小凹发育不全
• 视觉异常 (由于在视神经交叉的失调) 包括:
  • 交叉性斜视
  • 立体视觉降低
  •  视觉诱发电位（VEP)改变
    注意: （1)通过VEP诊断白化病是没有必要的，因为辐射紊乱可以通过斜视和立体视觉的降低而被明确。(2)一部分患者，尤其是那些皮肤和视网膜色素接近正常人的，或者那些有黄斑中央凹发育不良但没有明显眼球震颤的，VEP对于证明视网膜到大脑枕叶投射的紊乱是一个有用的辅助方法。(3) VEP需要在专业技术设计的操作下才能明确这种选择性的紊乱。标准（常规）双眼同时VEP不会显示这种紊乱。 (4) 视神经的正常辐射通过选择性VEP证明，并排除白化病/OCA的诊断。

建立诊断

OCA4的诊断建立需要通过分子遗传学检测明确SLC45A2基因上存在双等位基因的致病性变异(见 表 1).。

分子遗传学检查方法包括使用多基因组合或全面基因组的测序。

目标基因检测需要确定涉及的是哪一个基因，而基因组的是没有必要的。因为OCA4的表型与其他遗传类型的白化病(眼皮肤和眼)存在重叠，多基因组合或综合基因组的测序是这种疾病的首选分子遗传学检测方法。单个基因检测（SLC45A2基因序列分析，后续目标基因的缺失/重复分析）很少被应用并且并不推荐使用。

• 多基因组合可以考虑纳入包括SLC45A2基因在内的其他可能与白化病(见 鉴别诊断) 相关的基因。注意：（1）包括在组合中基因和其每一基因变异的诊断敏感性需要通过实验室和时间的考验。（2）一些多基因的组合可能包括在GeneReview中与症状不相关的一些基因。因此，临床医生需要确定那个多基因组合在解释疾病表型方面是最合适的，并且价格合理，而且对于那些不能解释重要表型的基因致病性变异进行有限的鉴定。（3）被用于组合的检测方法可能包括序列分析，缺失/重复分析和/或其他的非测序的检测。
  关于多基因组合的更多信息请点击 这里。
• 全面 基因组的 测序 (有条件时) 包括 外显子组测序 和 基因组测序 可以考虑。这种检测可以提供或建议那些以前没有考虑过的诊断（如不同的或者可导致相似临床表现的基因突变。
  关于全面基因组的检测的更多信息请点击这里。

对于那种没有或者只明确一个致病性变异的疾病，包含有缺失/重复分析或者外显子组芯片的多基因组合是被推荐的。

注意: Oki 等[2017] 报道了一个多代中发生的OCA4家庭，表现为与SLC45A2基因杂合的致病性变异常相关的染色体显性遗传。 GeneReview的作者认为这可能是一种罕见的现象，但要注意的是，这并未对特定变异进行功能性分析，而且也不能排除调控区域的共存杂合致病性变异或其他(未知的)与OCA相关的基因存在。

检测特点. 关于检测敏感性和特异性的特点信息见Clinical Utility Gene Card [Grønskov et al 2014]。

临床表现

迄今为止，已经发现了广泛的临床表型 [Suzuki & Tomita 2008]。在OCA4中，皮肤色素沉着量是从最低到接近正常。 [Newton et al 2001, Inagaki et al 2004, Rundshagen et al 2004, Ikinciogullari et al 2005, Inagaki et al 2005]. 虹膜和视网膜色素含量的变化和视力的范围很广；然而，还没有OCA4的亚型被发现。

因为眼震和斜视的眼部特征，白化病患者(包括OCA4)通常在出生后的第一年就被发现。在许多家庭中，尤其是那些肤色较深的家庭，皮肤色素沉着减低在出生时很明显，可以提示白化病的诊断。

基因型-表型相关性

SLC45A2蛋白功能分析方法的缺乏和有限的SLC45A2基因分子遗传学检测数据，导致基因型-表型相关性分析很困难 [Newton et al 2001, Rundshagen et al 2004, Ikinciogullari et al 2005, Inagaki et al 2005, Konno et al 2009].

两个常见的变异等位基因 p.Asp157Asn 和 p.Gly188Val, 已经在日本人中被报道。p.Asp157Asn 等位基因 在黑色素合成中的功能活性很低；p.Gly188Val 可能还有一定的残余活性 [Inagaki et al 2004]。

近期, 一个常染色体显性遗传 的OCA4 家系已经被报道 [Oki et al 2017], 这个家系有一个新的 杂合的致病性变异: c.208T>C (p.Tyr70His)。携带这个变异的家系成员表现出相对较轻的表型，奶油色的肤色，棕黑色的头发，轻度的虹膜低色素。

目前无法预测由特定SLC45A2致病变异所导致的皮肤色素沉着、眼部色素沉着和视觉发育的程度。

命名

所有类型的眼皮肤白化病（OCA)和X连锁眼白化病 (OA1)的眼部特征都是相似的，当提到这些临床特征时，“眼白化病”和“白化病”的术语可以互换使用。 

发病率

在全世界大多数人群中，OCA4的患病率被认为是1:100,000。在日本人中可能更常见，OCA患者中24%的是OCA4 [Inagaki et al 2004, Inagaki et al 2005]。

在德国、土耳其、韩国、印度、中国、丹麦和摩洛哥的后裔中也有这样的描述。 [Newton et al 2001, Rundshagen et al 2004, Ikinciogullari et al 2005, Suzuki et al 2005, Sengupta et al 2007, Grønskov et al 2009, Konno et al 2009].

初步诊断后的治疗

为了在被诊断为眼皮肤白化病4型（OCA4）的患者中确定疾病的程度，如果尚未完成下列评估，则建议进行评估:

• 完整的眼科评估包括测量视力和屈光不正。
• 评估斜视
• 皮肤科医生的评估，指导家长使用防晒衣物、乳液和配方。
• 咨询临床遗传学家和/或遗传顾问。

对症治疗

眼科护理是目前对大多数患有OCA4的患者最重要的部分。

大多数白化病患者有严重的远视、近视和散光。用眼镜或隐形眼镜矫正这些屈光不正可以提高视力。除了非常罕见的个体外，因为视网膜的发育不正常，矫正屈光不正不能恢复正常的视力。

在大多数白化病患者中发现的交叉斜视通常与弱视无关。斜视手术通常情况下是不需要的，但如果斜视是明显且固定的，考虑到美容的原因可以进行手术矫正。

畏光在OCA4的个体中很常见，但不适的程度各不相同，并不完全取决于虹膜或皮肤中的黑色素含量。一般来说，不透明的隐形眼镜或深色的有色镜片不能改善视觉功能。深色眼镜可能对白化病患者有帮助，但很多人不喜欢戴墨镜，因为深色镜片会导致视力下降。一顶有帽檐的帽子(如有帽舌的棒球帽)，通常是减少畏光和防晒的最佳方法。

通过穿戴防护服和定期涂抹防晒霜避免阳光照射，对于防止晒伤和继发性性皮肤的改变，以及在以后的生活中降低皮肤癌的风险都是至关重要。建议OCA4的成年人常规进行皮肤癌的皮肤检查，尤其是在严重低色素沉着的病例中。

预防并发症

OCA4患者从小就应该远离阳光，因为紫外线照射的累积是导致皮肤癌的主要危险因素 (见 Skin Cancer Risk)。

长时间的在阳光下活动时需要用衣服(帽檐，长袖，裤子，袜子)和高SPF值的防晒霜(总的SPF值为45-50+)来皮肤保护。没有科学证据表明SPF值达到多高就是足够高；OCA4患者应该使用SPF值更高的防晒霜(45-50+)，尽可能减少紫外线对皮肤的累积效应。

监测

每年进行眼科检查和重新评估，以准确矫正屈光不正。

虽然目前还没有科学证据支持明确多长时间进行进行一次评估，但是每隔6个月进行一次皮肤癌筛查的评估是被推荐的。

药物/环境的避免

避免长时间暴露在阳光下。

亲属风险的评估

风险亲属关于以遗传咨询为目的的检测问题见 遗传咨询。

处于研究中的治疗

查阅ClinicalTrials.gov可获得关于广泛的疾病和条件的相关临床研究的信息。注意：这种疾病可能还没有临床试验。

遗传方式

OCA4属于 常染色体隐性遗传 模式

Risk to Family Members家庭成员的风险

先证者的父母

• 受累儿童的父母是肯定的携带者(也就是携带SLC45A2基因一个 致病性变异).
• 杂合子（携带者）是没有症状的，并且没有发展为患者的风险，他们的色素沉着在人群中较浅。

 先证者的同胞

• 理论上，受累的同胞中有25％的概率受累，50％的概率是无症状携带者，25％的概率是不受影响且不是携带者。
• 杂合子（携带者）是没有症状的，并且没有发展为患者的风险，虽然他们的色素沉着在人群中较浅。

Offspring of a 先证者. Unless an individual with OCA4 has children with an 受累的 individual or a 携带者, his/her offspring will be obligate heterozygotes (carriers) for a 致病性变异 in SLC45A2.

Other family members. Each sib of the 先证者's parents is at a 50% risk of being a 携带者 of a SLC45A2致病性变异.

Carrier (Heterozygote) Detection携带者（杂合子）检测

如果明确了家庭中的致病变异，就有可能对高危家庭成员进行携带者检测。

相关的遗传咨询问题

计划生育

• 在怀孕之前，需确定遗传风险，明确携带者情况，讨论可用的产前检测方法。
• 给受累的、携带者或者可能是携带者的高风险年轻人提供适当的遗传咨询(包括讨论潜在的后代风险和生育选择)。

DNA银行是指保存DNA (通常从血细胞提取)以满足未来的需要。由于检测方法学以及我们对基因，突变和疾病的理解可能会在将来得到改善，所以应该考虑将受累者的DNA保存在DNA银行。

产前诊断和植入前遗传学诊断

一旦受累的家庭成员的致病性变异被确定，高危孕妇的产前诊断和OCA2患者的植入前遗传诊断是可能的。

胎儿的皮肤活检不会提供一个准确的诊断且不适合于OCA4的产前诊断。

在医学专业人士和家庭中，在产前诊断的看法上可能存在差异，尤其是当考虑到测试只是为了终止妊娠而不是早期诊断。虽然大部分的中心认为产前检测的决定是由父母来选择，但是关于这些问题讨论仍然是适当的。

分子遗传病理学

在小鼠中Slc45a2基因一个致病性变异杂合子导致的低色素沉着的表型，这种情况类似于在人类中常染色体显性遗传方式的白化病。最近报道了在一个日本家庭中呈常染色体显性遗传的OCA4[Oki et al 2017]。

基因结构.SLC45A2基因有7个外显子，在染色体 5p13.3跨越40kb (NM_016180.3)。

致病性变异. 见 国际白化病主页. 已经报道了53个SLC45A2基因致病性变异 。大部分是 错义 变异， 但一个或几个碱基的缺失和内含子的碱基置换也被检测到过。 [Newton et al 2001, Inagaki et al 2004, Rundshagen et al 2004, Ikinciogullari et al 2005, Inagaki et al 2005, Suzuki et al 2005, Sengupta et al 2007, Grønskov et al 2009, Konno et al 2009]. 日本人中最常见的SLC45A2致病性变异 是错义突变p.Asp157Asn，占致病性等位基因的39%。[Inagaki et al 2004].

大部分患者是SLC45A2基因致病性变异的复合杂合子。大约17%的已报到的日本患者和 来自于印度的队列显示只有一个致病性变异被鉴定; 第二个变异采用现在的方法并没有被检测到[Inagaki et al 2004, Sengupta et al 2007]。(更多的信息 见表A).

正常基因产物. MATP蛋白由530个氨基酸组成，包含12个跨膜域，仅在黑色素细胞中表达。(NP_057264.3) [Newton et al 2001]. MATP蛋白的确切功能尚未阐明，尽管它似乎在酪氨酸酶处理、酪氨酸酶的胞内转运和黑素酶的调控中发挥了作用，并通过控制黑素pH调节酪氨酸酶活性[Costin et al 2003, Bin et al 2015]。
异常基因产物. 异常蛋白改变细胞合成黑色素的能力机制是未知的。然而，OCA1相关的黑色素合成的限速酶-酪氨酸酶，在SLC45A2纯合性致病等位基因突变小鼠的黑色素细胞中出现错误的定位 [Costin et al 2003]。这个表型与含有OCA2致病性变异的黑色素细胞是相同的，OCA2基因与OCA2相关[Toyofuku et al 2002]。

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作者史

Murray H Brilliant, PhD; University of Wisconsin School of Medicine (2005-2011)
Masahiro Hayashi, MD, PhD (2011-present)
Tamio Suzuki, MD, PhD (2011-present)

修订史

• 2017年9月7日(下)全面更新上线。
• 2011年9月15日(cd)修订:SCL45A2在临床上的缺失/重复分析。
• 2011年5月5日(me)全面更新发布现场。
• 2007年6月14日(cd)修订:序列分析和产前诊断临床上可用
• 2005年11月17日(me)在网站上发表评论。
• 2005年4月21日(mb)原始提交。