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【初稿】血管性血友病

von Willebrand Disease

血管性血友病因子缺乏

英文原文链接

Anne Goodeve, PhD and Paula James, MD, FRCPC.

Author Information

翻译者：

Initial Posting: 2017-12-02 11:21:59; Last Update: 2018-11-08 11:23:11.

摘要

临床特征.

血管性血友病 (VWD)，是由于血浆中血管性血友病因子缺乏或不足导致的一种先天性的出血性疾病，止血剂更换时出血现象可能会更明显，出血史也可能会随着年龄的增长而变得明显。

1型 VWD (~70% ) 典型特征是轻微的黏膜和皮肤出血。

2型 VWD 大约占VWD的 25% ；其亚型包括：

2A型典型特征是轻到中度的黏膜和皮肤出血;
2B型典型特征是轻到中度的黏膜和皮肤出血并包括在特定情况下会特别严重的血小板减少症；
2M型典型特征是轻中度的黏膜和皮肤出血;
2N型典型特征是手术时流血过多与轻度A型血友病类似。

3型 VWD (<5% ) 典型特征是严重的黏膜皮肤及肌肉骨骼出血。

诊断/检测

VWD 的诊断主要依据于凝血因子尤其是VWF的检测和/或致病基因VWF 的分子遗传学检测。大多数的案例诊断都需要明确的家族史。

管理

临床表征处理：患者会从复杂出血性疾病关爱项目中收益。严重的初出血状况可用静脉注射血浆来源的已灭活病毒的凝血因子浓缩剂来预防和控制，其中富含凝血因子VWF 和 FVIII；根据VWD的严重程度，轻度的出血情况可由静脉内或皮下注射去氨加压素处理。其他可以缓解症状的治疗有纤溶抑制剂及经血过多的激素类物质。有 VWF的怀孕妇女在分娩中或分娩后出血风险会增加。

初级临床表征预防: 对于有3型VWD的患者可进行 VWF/FVIII 浓缩物的注射。

二级并发症的预防: 慎重使用去氨加压素（尤其是年龄<2 岁的年龄段群体）。A，B型肝炎疫苗接种。

监督: 在中心跟进出血失调的管理经验。血管性血友病的3型:由理疗师定期评估监控关节的灵活性。

需避免的试剂/情况: 严重外伤，尤其是头部损伤，血小板功能性药物 (阿司匹林, 氯吡格雷非甾体抗炎药)；男婴的包皮环割术应在经过血液学专家会诊后决定。

亲属的风险评估：如果家族性致病位点已知，在必要情况下需要亲属进行分子遗传学检测以期尽早的进行诊断和治疗。

怀孕管理: 鉴于 VWF的水平在孕期会有所增多。VWF和FVIII 水平 >30 IU/dL的妇女一般会在分娩后达到正常水平，而基线水平 <20 IU/dL 和 VWF:RCo/VWF:Ag 比 <0.6的可能需要替代疗法；去氨加压素已在1型 VWD妇女中分娩中成功应用；延后的二次产后出血或许是个问题。

尚在研究中的疗法: 目前，重组的VWF已进入临床试验，很快就能进入应用阶段从而代替血浆来源的 VWF。

遗传咨询.

大部分的1型， 2A, 2B, 2M型 VWD是常染色体显性 (AD) 的遗传方式。2N型，3型以及部分的1型2A型VWD是常染色体隐性 (AR) 的遗传方式。

AD 遗传. 大部分患者的父母也患病。 新生突变 得发病率未知。是 AD型 VWD 的患者其每个孩子的患病率都是50% 。
AR 遗传. A从概念上讲，是AR 型VWD的患者的孩子有25% 的几率患病，50% 的几率是无症状的携带者，25% 的几率为健康人且不携带致病位点。一旦 AR型VWD 患者家族中的致病位点明确，对其家庭成员进行致病位点筛查检测就很有必要。

若家族中的致病性位点已知或者用基因间连锁分析的方法能得出可靠结论，尤其是对于3型VWD患者来说，产前检测是可行的。

GeneReview 包含

血管性血友病: 包括失调
1型血管性血友病 2A 型血管性血友病 2B 型血管性血友病 2M 型血管性血友病 2N 型血管性血友病 3 型血管性血友病

: 关于同义词及曾用名请见术语。

诊断

临床诊断

血管性血友病(VWD) 是由于血浆中血管型血友病因子 (VWF)缺乏或缺陷造成的，大型的多聚体糖蛋白通过介导血小板止血功能和稳定凝血因子VIII (FVIII)在初级止血中其关键作用。

三种类型的VWD 情况详见 [Sadler et al 2006]:

1，VWF量基本正常，局部数量缺乏；
2， VWF数量缺乏，根据VWF功能情况分为4个亚型: 2A, 2B, 2M, 2N；
3， VWF完全性数量缺乏 (几乎没有)。

在下列皮肤与粘膜过度出血的个体中高度怀疑为VWD ：

不明原因的挫伤
长时间的，复发性的流鼻血
刷牙或使用牙线后牙龈出血，或者进行口腔清洁或拔牙后长时间流血
月经过多，尤其是从初潮开始的
术后，挫伤或分娩后流血时间过长

利用得分标准临床评估工具作为VWD状况及其严重程度的诊断的一部分逐渐得到公认 [Tosetto et al 2006, Bowman et al 2008, Bowman et al 2009, Rodeghiero et al 2010].。这些工具可：评定是否会有比常人出血率高的情况；确认出血失调；量化病症的程度；提示需要临床干预的情形；也被用来提示出血性疾病的不可能性[Tosetto et al 2011]。

诊断需要止血因子的检测尤其是VWD (详见检测)和/或VWF 分子遗传学检测。

此外，确诊也需要 (大多数情况) 有明确家族史。注：对于1型 VWD，不完全外显和表型不一致可能会使家族史可能不明显。

检测

筛查检测

全部血球数(Complete blood count, CBC) 可能正常，也可能有小红细胞性贫血（若此人缺铁）也可能会血小板数量少（血小板减少症），尤其是2B型 VWD。
活化部分凝血酶时间(aPTT) 通常正常，当VIII因子水平低于30-40 (IU/dL)或严重的1型、2N型、 3型 VWD时时间会延长。 VIII 因子凝血功能正常时浓度大概为 50-150 IU/dL。
凝血酶原时间 (PT)在VWD中正常。
其它. 尽管其他实验室在怀疑VWD时，可能会做包括皮肤流血时间和血小板功能分析 (PFA 闭合时间) ，但这些检测在轻度出血患者中缺乏灵敏性。

止血因子实验. 下列几个特殊的止血因子实验 (见表 1) 即使筛选试验正常也要做 [Budde et al 2006]. 注：正常范围取决于不同实验室，因此只具有指示意义。

VWF:RCo.功能性 VWF 检测 (也叫作瑞斯西丁素辅因子活性试验)；即，VWF粘合血小板的能力由抗生素瑞斯西丁 (正常范围 ~50-200 IU/dL)发起。也有几种不同的VWF 活性检测方法已投入使用，但已发布的对比结果却不尽人意。
VWF:Ag.血浆中VWF 蛋白含量 (抗原)，用酶联免疫实验 (ELISA)检测的抗原性或乳胶实验 (LIA) [Castaman et al 2010a] (正常范围~50-200 IU/dL)。VWF:RCo/VWF:Ag比率降低 (<0.6) 可提示高分子量多具体的缺失。
VIII因子:C 水平. 功能性FVIII试验 (例：在凝血级联反应中 FVIII 活性) (正常范围~ 50-150 IU/dL)

若上述检测发现异常，专业的实验室一般会进行以下实验确认VWD的压型：

VWF 多聚体分析. SDS-琼胶电泳用来检测血浆中VWF寡聚物成份。正常的血浆包含的VWF 有二聚物到多聚物甚至有40个亚单位。多聚物的分类有低分子量 (1-5 个二聚体)，中分子量 (6-10 个二聚体)和高分子量 (≥10个多聚体) 。高分子量（HMW）多聚体在2A型、2B型VWD中含量降低或缺乏。中分子量多聚体也有可能会在 2A型 VWD中缺乏。
瑞斯西丁素血小板凝聚 (RIPA). 在瑞斯西丁浓度为 2-3时有结合血小板的能力。在低浓度时 (~0.5-0.7 mg/mL)凝集异常可能提示为2B型VWD或血小板型假VWD (PT-VWD) ，由 GPIBA基因的致病突变导致 (见鉴别诊断)，即VWF-血小板的聚集现象还是有的。
VWF结合FVIII (VWF:FVIIIB). VWF粘合FVIII的能力。鉴定2N型 VWD必须要做的一项。
胶原结合测试 (VWF:CB). VWF结合胶原的能力。用来帮助明确VWF 失调 (例：用来区分1型、 2型 VWD) [Flood et al 2013].。通常会使用胶原I/III的混合物，但是单独的缺乏与胶原VI 结合最近刚被报道 [Flood et al 2012]。正常范围大概为 50-200 IU/dL。VWF:CB/VWF:Ag 比率减少提示 HMW 多聚体缺少。

表 1. 基于特殊VWF检测的VWD分类

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VWD 类型	VWF:RCo ¹	VWF:Ag ¹	RCo/Ag	FVIII:C IU/dL ¹	多聚体模式 ²	其它
1	低	低	相等	~1.5x VWF:Ag	本质上正常
2A	低	低	VWF:RCo < VWF:Ag	低或正常	不正常的 ↓ HMW
2B	低	低	VWF:RCo < VWF:Ag	低或正常	通常不正常的 ↓ HMW	↑ RIPA ³ (↓ 血小板数)
2M	低	低	VWF:RCo << VWF:Ag	低或正常	不缺HMW
2N	正常/低	正常/低	相等	<40	大部分正常	↓ VWF:FVIIIB ⁴
3	缺乏	缺乏	NA	<10	缺乏

1.相对参考范围 (近似值); VWF:RCo (50-200 IU/dL), VWF:Ag (50-200 IU/dL), FVIII:C (50-150 IU/dL)
2.HMW 多聚体
3.低瑞斯西丁浓度时凝集增强
4.VWF 结合及保护FVIII 的能力降低。在轻度 A型血友病的男性或有症状的A型血友病携带者 VWF 和 FVIII 水平极度相似

分子遗传学检测

基因. VWF 是唯一可导致VWD的致病基因。

注:

目前的分类表中没有限制VWF的致病突变不仅仅会导致VWD 。在某些“明显的” VWD中，对全部VWF 编码区检测未发现 VWF 致病位点。最近一项研究用桑格测序分析加计量分析的方法在3型VWD患者中确认了94%的致病突变 (n=18) ，2型VWD患者中也确认了94%的致病突变 (n= 32)，但是1型VWD中检测到的候选致病突变只有68% (n= 28) [Yadegari et al 2012]。这个研究的致病位点检测率与其他研究相似。未检测出 VWF 的致病位点诊断为VWD的可能。
血小板型假VWD (PT-VWD) 是由GPIBA突变所致，但是表型与 2B型 VWD相似 (见鉴别诊断)。

临床检测. 域结构和VWF编码区每一个域都可见于图 1.

图1.

VWF 蛋白结构 [改编自 Zhou 等 2012] 以及VWF不同位置突变所能导致的不同类型 VWD 。加粗的横线表示近似位置的外显子，此处经常发生致病性变异；细线表示的外显子 (更多...)

序列分析 分析整个VWF基因编码区和外显子/内含子是可行的，虽然它很复杂包括：基因大小, 结构, 以及部分的假基因 (见分子遗传学).
连锁分析在 3型 VWD中很有用，若两个致病位点在患者中不能确认，则连锁分析可帮助围产期诊断良性突变位点有助于连锁分析，见表 4 。
删除/复制分析 可由多种方式检测拷贝数变异 [Yadegari et al 2011]，但是VWD患者中在基因范围内大片段缺失或重复的检测方法还未建立，大的杂合致病突变的检测一直被忽视。3型 VWD的大的缺失在ISTH-SSC VWF 数据库的致病突变报告中占 7% 。大的读码框内缺失在1型和2型VWD中也有报道 [Sutherland et al 2009, Casari et al 2010] 1到2个外显子的重复也在会议摘要上被报道 [Schneppenheim et al 2011, Boisseau et al 2013].
基因转换 可发生于第27个内含子的3端’到第28号外显子的 5’ 末端。 6-335 bp的转化很常见，已在1型，2B型，3型VWD中被报道过。

1型 VWD. 1型 VWD的患者中发现致病性位点的概率大概为60%-65% [Cumming et al 2006, Goodeve et al 2007, James et al 2007a, Yadegari et al 2012].

当VWF:Ag 和 VWF:RCo水平低于 25 IU/dL时，完全显性遗传的错义突变可经常发现。
不完全显性的错义突变，例如 p.Tyr1584Cys在 VWF:Ag 和 VWF:RCo 水平在 25-50 IU/dL的时候能确认50% 的人都有该突变。
VWF 致病突变的外显程度决定了出血的表型， VWF 水平高于 35 IU/dL的患者中并不清楚，这些案例中的遗传信息也很难解读 [Keeney et al 2008]。

由于1型 VWD 中大约有 50% 致病突变位于外显子 18 和 28号之间，这些外显子可优先检测。然而整个基因都应该被检测以全面确定致病突变的发生情况。

2型 VWD. 大部分的2A 和2M型以及所有的2B型VWD的致病性错义突变都位于28号外显子上；故怀疑是这三种类型疾病时应当首先检测28号外显子。

2A型 (AD) VWD. 致病性突变主要位于28号外显子上。影响A2 及 (较小程度上) A1 域. D3 区 (外显子 22 和25-27) 位置上的致病突变也很常见 [Schneppenheim et al 2010]。
2A型 VWD. 致病性的错义突变也在外显子11-16号 (AR)和52号 (AD & AR)中报道过。此外也有案例报道在其他外显子上的致病突变。
2A型 (AR) VWD. 患者通常既不是同一错义突变的纯合突变 (通常见于血缘家系) 也不是复合杂合及无效的 a等位基因。
2B型 (AD) VWD. 致病性错义突变位于第28号外显子或接近 A1 域 [Federici et al 2009]。
2M型 (AD) VWD.致病突变主要位于第28号外显子。位于A3 域上的一小部分使得与较远的结合能力减弱的突变有外显子29-32编码 [Keeling et al 2012]。
2N型 (AR) VWD. 大多数致病性错义突变位于18-20号外显子，很少有位于外显子17 和 24-25上的 [Mazurier & Hilbert 2005]。
- 一部分有自并行无义突变的患者是纯和突变，尤其是 p.Arg854Gln,，在北欧人群中只有1% 的杂合突变出现。
- 大多数患者是复合杂合突变错义突变和致病性变异导致的是无效的等位基因。及少数情况下，有两个致病性变异位点的复合杂合情况。

3型 VWD. 3型 VWD相关的致病突变位点分布于整个 VWF 编码区 (例，第 2-52号)。对整个编码进行序列分析加之删除/重复分析确定的致病位点占3 型VWD3 VWD的90%。

20%是错义突变。位置包括 D1 (外显子 3-10) 和A1-A2 域 (外显子 28) (表 1).
八成无效等位基因分布在整个 VWF上 (见表A)。无效等位可为多种类型的变异。无效等位不能产生有功能的蛋白产物，因为致病性变异可导致 mRNA 或蛋白的完全缺失/不稳定或者表达无功能的基因产物 (例：不能分泌的蛋白).
删除/重复 (剂量) 分析是可行的，但是对于大片段缺失重复对VWD的影响还未完全清楚。在 ISTH-SSC VWF 数据库中大的缺失在3型VWD中占总致病性突变的 7%
如果所有的致病突变都不能被确认，3型 VWD 的家系中利用连锁遗传进行致病突变分析寻求产前诊断的十分有用。。

表 2.用于von Willebrand Disease (VWD)分子遗传学检测方法总结

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基因 ¹	VWD 类型)	此类型 VWD所占比例	测试方法	突变检测	用此检测方法检测出的先证者的比例 ²
VWF	1	~70%	所有外显子及与内含子交界处测序分析	序列变异 ³	60%-65%
			Deletion / 重复分析 ⁴	局部- 及全部-基因删除/ 重复	<5%
			指定外显子测序分析	外显子18-28的序列变异 ³	~50%
	所有2型	~25% ⁵	指定外显子测序分析	序列变异 ³	~90% ⁶
	2A (AD) 2B 2M	看注释2	指定外显子测序分析	外显子28的序列变异 ³	~70%
	2A (AR)	看注释 2		外显子 11-16, 22, 25-27 & 52的序列分析	~30%
	2N	看注释 2		外显子18-20序列变异	~80%
	3	<5% ⁷	所有外显子及与内含子交界处测序分析	序列变异 ³	~90%
	3	<5% ⁷	缺失 / 重复分析 ⁴	局部- 及全部-基因删除/ 重复	<10%
	所有类型	NA	连锁分析	NA	NA

: AD = 常染色体显性遗传
: AR = 常染色体隐性遗传
: NA = 不可用
1.染色体位置和蛋白信息见表 A. 基因和数据库或参考分子遗传学。
2.取决于检测该基因的检测方法的能力。
3.序列分析检测到的致病性变异包括小的基因内删除/插入和错义突变, 无义突变, 剪接位点变异；典型的，外显子或整个基因的缺失或重复检测不出来。在分析测序结果中需考虑的问题，点击此处。
4.用测序分析的方法检测基因组编码区或剪接区缺失/重复的方法并不分可靠，其中检测方法包括: 定量PCR, 长片段 PCR, 多重探针连接扩增 (MLPA)，以及染色体微卫星 (CMA) 检测。
5.2型占全部VWD的25%。在欧洲人群中的各亚型的相对数量为 2A>2M>2N>2B 。
6.Yadegari et al [2012]
7.在有很强血亲关系的人群中，隐性遗传的 VWD的频率或许会增加， 3 型VWD 患者所占比例也会增加。

测试特性. 更多测试特性信息包括敏感性和特异性，请见基因卡片的临床应用 [Cumming et al 2011] 。

检测策略

先证者的诊断确认. 2型 VWD的患者，VWD 凝血因子实验就可提供准确诊断，分子遗传学检测就不需要了。

以下情形中需用到VWD 的分子遗传学检测：

VWD 凝血因子实验就可帮助进行VWD分型，但基因诊断可能会提供更充分的诊断证据。
为区分2N型 VWD，轻度型血友病A (男性)，或有症状的A型血友携带者 (女性)基因检测并不能提供有力证据（VWF:FVIIIB实验也不能给出区分）。
可区分2B 型VWD与 PT-VWD，因为这两种疾病的的治疗方式不同。
患有3型 VWD 的家庭需进行产前诊断。
通过家系分析仍不清楚其遗传方式和家人患病风险的情况。

关于VWD 遗传检测的指南已被 UK Haemophilia Centre Doctors’ Organisation 发表[Keeney et al 2008]

临床特征

临床描述

血管性血友病 (VWD)是一种先天性的出血性疾病；然而有些症状只有更换止血剂时才明显，出血情况会随着年龄的增长而加重。因此，在出血问题变明显之前应该会有一段时间看上去是正常的。

初雪时间取决于疾病的严重程度；3型 VWD经常很早就表现出症状，然而轻度的1型 VWD可能一生都不会有症状，尽管可能有大出血症状。

VWD患者的主要症状是皮肤与粘膜的过度出血（挫伤，鼻出血，月经过多等），除非在 FVIII:C水平低于10 IU/dL时才会有肌肉骨骼出血的情况出现，儿这种情况在2N 或3型 VWD中可见。

1型 VWD占 VWD总人数的 70% ，患者罕有血亲的关系。典型特征是有轻度的皮肤黏膜出血；然而当 VWF 水平低于 15 IU/dL时症状会更严重。鼻出血和挫伤在儿童中十分常见。月经过多在育龄期妇女中常见 [James & Lillicrap 2006, Kadir & Chi 2006, Tosetto et al 2006].

2型 VWD 占VWD总人数的25% 。在欧洲人群中其亚型发生的相对频率是 2A>2M>2N>2B 。

2A型 VWD. 2A型 VWD 患者通常表现出轻中度的皮肤黏膜出血。
2B型 VWD.患者通常会表现出轻到中度的皮肤黏膜出血。也可能会出现血小板减少症。 2B型 VWD的一个显著特征是血小板减少症的严重程度会受压力状态影响，例如感染，手术，怀孕或经去氨加压素治疗。
2M型VWD. 患者通常会表现出轻到中度的皮肤黏膜出血，但是出血情况会更严重，尤其是在VWF:RCo值极低或近乎为0的情况下 [Castaman et al 2012]。
2N型VWD. 症状基本上与轻度的A性血友病相同，包括手术出血时间的延长，且二者的都是由于FVIII:C值低导致的。

3型VWD 占VWD总患者人数的5% ，在部分地区患者中血亲的关系比较常见。主要特征是严重的出血包括过度的皮肤黏膜出血及肌肉骨骼出血 [Metjian et al 2009]。

基因型-表型关系

一般来说，VWF水平与出血严重程度之间的关系是相反的 [Tosetto et al 2006]。出血分数(Bleeding scores ,BS)与不同的VWD类型及具体的变异位点之间的关系已经在许多文章中讨论过：

表 3.

不同VWD类型的出血分数

患者类型	研究	病例数s	BS 中值	BS 范围
1型	Goodeve et al [2007]	150	9	-1-24
2A型	Castaman et al [2012]	46	11	6-16
2B型	Federici et al [2009]	40	5	4-24
2M型	Castaman et al [2012]	61	7	4-28
3型	Solimando et al [2012]	9	15	6-26
3型	Bowman et al [2013]	42	13	3-30

: 出血分数越高，出血程度越严重。
: 注: 虽然这些研究都用的相似的出血评估工具，但评估工具或应用的细微差异也可能会导致最终分数的不同。

2N型 VWD. 致病性错义突变降低VWF 结合及保护 FVIII的能力。 VWF 和 FVIII水平在轻度男血友病A型患者或无症状的女性A型血友病携带者中水平十分相近。

ABO 血型. 不同血型对血浆VWF的影响力大概占 25%；ABO糖基化的 VWF 影响其清除率 [Jenkins & O'Donnell 2006]。非O型血的人VWF水平更高， AB型VWF水平最高。 ABO 血型对外显度及1型VWD的VWF水平低有重要影响 [Goodeve et al 2007, James et al 2007a]，并已发现一个常见致病性突变 p.Tyr1584Cys[O'Brien et al 2003, Davies et al 2007].

外显度

VWD 1型 (AD). 致病突变在导致血浆中VWF 水平低于 25 IU/dL 的类型是完全外显的。VWF水平比这高的通常是不完全外显。

致病性突变导致的其它AD 类型， 2A，2B和 2M 都成完全显性。

术语

术语的变化：

von Willebrand's disease已更名为 von Willebrand disease。
vWF 更改为VWF。
vWD 更改为VWD。
RiCof 瑞斯西丁辅因子活性) 更改为 VWF:RCo [Mazurier & Rodeghiero 2001]；参考ISTH VWF Web site可见术语解释。
FVIII RAg (FVIII 相关抗原) 更改为 VWF:Ag。
Platelet-type pseudo von Willebrand disease (PT-VWD)，又叫做 pseudo-VWD，一种 GP1BA 突变导致的疾病，不在归类于 VWD中 (见鉴别诊断)。
Acquired von Willebrand syndrome (AVWS), 以前叫做 acquired VWD，是一个更倾向于表达 VWF 浓度，结构，功能的缺陷，这种缺陷既不是遗传来的也不能反映出 VWF基因上有致病突变，而属于其他状况 (对 AVWS 的简单讨论，请见鉴别诊断)。

发病率

VWD 在人群中的发病率是 0.1% 到1%；10,000人中有一人需要寻求三级转诊。

3型VWD的发病率是每百万人群会有0.5 到6人发病，会受血亲的关系影响。

遗传相关的 (等位基因) 疾病

在GeneReview处讨论的几种表型都未发现 VWF的致病相关突变。

鉴别诊断

以下两种疾病在表型上很难与血管性血友病相区分:

轻度 A型血友病, 是由 F8基因上的致病突变导致的，低的 FVIII:C (~5-40 IU/dL)水平和处于下边界线处的VWF水平都类似于2N型 VWD。用来提示VWF与FVIII的结合能力的VWF:FVIIIB 检测可用来区别这两种疾病 [Casonato et al 2007]，目前已有商品化试剂盒可用 [Veyradier et al 2011]；当然，这种检测能力有限。因此，分子遗传学检测也可用来区分这两种疾病。

IFVIII:C水平降低的家系中， X-连锁的遗传方式可帮助鉴定轻度A型血友病。当家系信息未知的时应先对F8进行序列分析，即使有症状的女性为单一式案例 (例，在家庭中单发)，因为 F8 致病位点加之 X-染色体失活经常是致病原因。在这些案例中，应寻找 F8 染色体内反转和DNA测序分析或检测 F8 的1-26 号外显子。在女性中，应对F8 进行计量分析以确是部分的/完全的基因删除/复制及其纯合状态。在怀疑为2N型 VWD或A型血友病的案例中找到致病位点占50%以上，若未发现 F8 致病位点，应接着分析 VWF 的外显子区。
PT-VWD (又叫做VWD) (OMIM 177820)，由 GP1BA上的致病突变引起，与 2B型 VWD易混淆。这两种疾病可以由混合的患病/正常血浆分析哪个成份缺乏 [Favaloro et al 2007, Favaloro 2008, Franchini et al 2008]。当VWF的第28号外显子上无致病性突变时，或许可以从GP1BA 的2号外显子上发现致病位点。

PT-VWD 很有可能误诊。误诊则会引起治疗的不当。VWF 浓度应当被矫正，但如果有明显的血小板缺乏症状的话血小板输入也是需要的。由于跟正常的GpIbα结合，更换的VWF半衰期会变短，因此需要比VWD更频繁的检测 VWF 浓度。对 GP1BA 的分子遗传学检测可能会发现被诊断为2B型 VWD的患者中有错义突变或读码框内变异者高达15% [Hamilton et al 2011].

获得性血管性血友病综合征 (AVWS)是一种轻到中度的出血性疾病，可有多种状况导致 [Federici 2006, Nichols et al 2008, Sucker et al 2009, Federici et al 2013] 但并不是VWF基因突变。经常出现于40岁以上且无明显出血史的人群。AVWS有多种病理机制，主要有：

淋巴组织或浆细胞增生性疾病，异型(球)蛋白血症(意义不明的单克隆丙种球蛋白病[MGUS])，多发性骨髓瘤，原发性巨球蛋白血症。抗VWF的物质已在这些案例中发现。
自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮 (SLE)，抗磷脂抗体综合症及严重性硬皮病。
剪切力诱导的 VWF 构型改变导致VWF 水解增多 (例，主动脉瓣狭窄，房间隔缺损 )。
血小板数量显著增多 (例，原发性血小板过多症或其他骨髓性疾病)。
由异常的肿瘤细胞导致血液中的VWF移除(例，威廉姆斯肿瘤的或某些淋巴增殖性疾病)。
VWF合成减少 (例，甲状腺功能减退)。
特定药物 (例，丙戊酸、环丙沙星、灰黄霉素、羟乙基淀粉)。

管理

初步诊断后评估

对患有血管性血友病(VWD)的病人进行程度评估，推荐以下标准：

个人和家族的出血史可以帮助判断病情及治疗方式。用初学评估工具有利于标准话评估此疾病 [International Society on Thrombosis and Haemostasis 2011, Tosetto et al 2011]。
3 型 VWD需进行关节和肌肉的评估 (肌肉骨骼出血在1型和2型VWD中很少见)。
如果诊断是3型血管性血友病需要输入血浆制品或其他血小板来源的凝集因子的话需进行乙肝和丙肝以及艾滋病毒筛查。
需对基线血清铁和铁蛋白的浓度评估，以评估铁储量，因为许多血管性血友病患者(尤其是女性月经过多)都缺铁。
需对妇女月经过多进行妇科评估 [Demers et al 2005]。
医学遗传学咨询。

对症治疗

治疗指南请参见 Nichols et al [2008] (全文) 和 Castaman et al [2013] (全文) 。

VWD患者会从全面的出血障碍项目中收益，包括教育，治疗，遗传咨询。

两种主要的治疗方式为：去氨加压素 (1-deamino-8-D-arginine vasopressin [DDAVP])，含有VWF 和 FVIII (VWF/FVIII 浓缩液)凝血因子浓缩物。 VWD患者若出现严重的流血事件应接受及时的治疗。

去氨加压素

大多数的1型 VWD及部分的2型 VWD 会对静脉或皮下注射去氨加压素有反应[Castaman et al 2008, Federici 2008, Leissinger et al 2014]，从而从今储存的VWF释放时期水平升到原本的3,4倍，鼻腔吸入也是可以的。

急性出血和手术时需要去氨加压素进行治疗。.

去氨加压素已成功应用到1型及部分2型VWD女性过程 [Castaman et al 2010b] (见孕期管理)。

对于不耐受去氨加压素或者低VWF 反应的患者，需要用到凝集因子浓缩物。

对于有心血管疾病和年龄大于70岁的患者来说使用去氨加压素时有禁忌的，因此需要用到凝集因子浓缩物。

注: 由于去氨加压素可导致低钠症 (可导致癫痫和昏迷)，按照管理规范，液体注射应控制在24小时内，以规避这种风险。

静脉内注射VWF/FVIII 凝血因子浓缩物

对于使用去氨加压素无反应或者有使用禁忌的患者，在出血期可以通过静脉内注射病毒灭活的血浆来源的含有VWF 和FVIII的凝血因子浓缩物来进行控制和预防 [Federici 2007]。这些浓缩物是经众多献血者的血液分离来的。病毒的灭活可消除潜在的病原体。

间接管理

除了直接降低VWF 水平的治疗方式，VWD患者还可以进行间接得止血治疗，包括：

抗纤溶治疗 (例，在出血期用氨甲环酸进行治疗或预防）；
激素治疗 (例，联合口服避孕药治疗月经过多)。

按VWD类型管理

1型 VWD.直接增加VWF水平的治疗方式 (例，去氨加压素或凝血因子浓缩物) 通常只需要用在治疗和预防严重的出血事件如重大外伤和手术。

使用抗纤溶剂或激素等的间接治疗一般就可以了。

2A型 VWD. 凝血因子浓缩物治疗通常只用在治疗或预防手术期间严重出血事件时。

去氨加压素反性不同，在个治疗前应确认使用。

间接治疗有效。

2B型 VWD. 凝血因子浓缩物治疗通常只用在治疗或预防手术期间严重出血事件时。

去氨加压素治疗应该谨慎，因为它可以导致更严重的血小板减少症。致病突变相关的轻度或非典型2B型VWD的患者，在使用去氨加压素的时候不会加重血小板减少症的症状 [Federici et al 2009]。

间接治疗(如，抗纤溶治疗)是有效的。

2M型 VWD. 由于去氨加压素的反应性不高，因此需要 VWF/FVIII 浓缩物进行治疗。

2N型 VWD. 去氨加压素可用于轻微出血，但由于FVIII水平将迅速下降(如FVIII不受VWF保护)，因此术中需要包含VWF以及FVIII的浓缩物。

3型 VWD. 需要重复进行 VWF/FVIII凝血因子浓缩物治疗 [Franchini et al 2007]。

去氨加压素对于3型 VWD无效。

间接治疗也可能是有效的。

儿科问题

对于VWD的婴儿和儿童患者，需要特别注意以下几点：

男婴行割礼时应先咨询儿科止血专家。
去氨加压素治疗应该谨慎，尤其是对于小于2岁的患者，因为在这个年龄段限制体液流动很难。
VWF在新生儿期水平较高；因此检测温和型的血管性血友病应该推迟到儿童晚期。

一级预防

3型 VWD 通常会预防性的输入 VWF/FVIII浓缩物以防止肌肉骨骼出血及潜在的关节损伤。

二级并发症的预防

去氨加压素治疗应该谨慎，尤其是对于小于2岁的患者，因为在这个年龄段限制体液流动很难。

VWD患者应接种甲肝和乙肝疫苗 [Nichols et al 2008, Castaman et al 2013].

3型 VWD患者要注意预防慢性关节疾病；然而，针对具体预防方案的时间表以及使用剂量仍存在争议。一个研究预防性治疗这些症状包括关节出血，鼻出血，月经过多的临床试验总结说进行预防性治疗的患者出血率明显降低 [Berntorp et al 2010, Abshire et al 2013].

监管

轻度 VWD的患者可通过参与有经验的治疗中心的项目受益。

3型 VWD 的患者应该听从有经验的治疗中心的管理，由理疗师定期评估关节灵活性。

应避免的试剂/情形

活动与创伤的风险很高，尤其是头部受伤，应该尽量避免。

影响血小板功能的药物(ASA, clopidogrel, 或 NSAIDs) 应当避免，因为这会加剧出血的症状。

男婴行割礼时应先咨询儿科止血专家。

亲属的风险评估

一旦家族性的致病突变(s) 被确认，有患病风险的亲属就应该进行致病性突变位点的序列分析，以期尽早的进行诊断和治疗 et al 2008].

有患病风险的亲属检测问题请参见遗传咨询。

孕期管理

VWF水平在孕期会增加并在怀孕晚期达到峰值。尽管如此，有VWF的孕妇仍有出血的风险，应由由围产期出血管理经验的医疗中心看护 [James & Jamison 2007, Varughese & Cohen 2007, James et al 2009]。

若妇女的 VWF与 FVIII水平>30 IU/dL的话，在分娩时有可能达正常水平但基线水平 <20 IU/dL 以及VWF:RCo/VWF:Ag 比值 <0.6 通常需要替代疗法[Castaman et al 2013]。

生产时需要依据于产科指证，量化时采用最低标准 [Demers et al 2005].

延迟的二次产后出血也会是个问题。VWF水平会随着生产过程变回到怀孕前水平 [Castaman et al 2013].

仍在研究中的治疗策略

重组的VWF仍处于临床试验阶段，期望近期即可适用于患者。像已有的 FVIII 和 FIX 重组产品一样，可以大量的替代血浆来源的VWF[Turacek et al 2010, Mannucci et al 2013].

搜索 ClinicalTrials.gov 获取更多种疾病的临床研究信息。

遗传咨询

遗传咨询是一个为个人和家庭提供有关疾病信息，遗传，和遗传病的影响的过程,以帮助他们做出明智的医疗和个人决策。以下部分是关于使用家族史和基因检测来阐明家族成员遗传状态的遗传风险评估。本节并不能解决个人所可能遇到的私人、文化或伦理问题。 —ED.

遗传模式

大多数的1型，2A，2B，2M型VWD呈常染色体显性的遗传方式。

2N型，3型，部分的1型和2A型呈常染色体隐性的遗传方式。

有一个单亲二倍体的3型 VWD被报道过。致病性突变的两个拷贝都来源于母亲一方 [Boisseau et al 2011]。

家庭成员风险 – 常染色体显性遗传方式

先证者的父母

大多数诊断为AD型的 VWD 患者通常都会有患病的父母。
AD型的 VWD 先证者也有可能是新发基因致病性变异。新发突变的比例未知。
如果先证者是AD型的 VWD且在双方父母中未检测到VWF 致病性突变，则会有两种可能的解释父母的体细胞嵌合或先证者是 新发突变 。
诊断为AD型的 VWD 患者的家族史可能是阴性的，原因可能是对家系成员疾病状态识别不清或者在发病前去世或患者父母在晚期才出现中大出血状况。因此，阴性家族史不能提供准确依据，除非有适当的评估方法 [例，VWD 止血因子实验和/或分子遗传学检测 (若先证者致病突变已知)] 。

先证者的子代

子代的风险取决于先证者父母的遗传状态。
若患者的一方父母患病，患者子代的的患病风险是50%。
先证者即使无患病父母，其子代的患病风险依然比常人高，因为其父母可能是由于低外显表型。
若先证者有VWF致病性突变，但双方父母的白细胞DNA中未发现，患病风险会变低，但仍比常人高，因为存在发生体细胞嵌和的可能性。

先证者后代 每个有AD型 VWD的后代都有50%的几率遗传到 VWF 致病性位点。

先证者的其它家人 其他人的患病风险取决于患者的父母是否也患病。

家庭成员风险 – 常染色体隐性遗传方式

先证者的父母

AR型 VWD患者的父母必然是杂合状态(例，携带一个 VWF 致病性位点)。
3型 VWD杂合子 (携带者)通常是无症状的。然而，有 15% 到 50% 的人会出现轻度出血症状而被诊断为 1型 VWD [Nichols et al 2008, Bowman et al 2013]。
2N型 VWD杂合子 (携带者)通常是无症状的。然而也有少数人会出现轻度出血症状而被诊断为 1型 VWD。

先证者的子代

当双方父母都携带同一VWF 致病性位点，AR型 VWD患者的每一个孩子的患病率都是 25%，50% 的可能是携带者，25% 的可能是不携带致病位点的健康人。
如果确定患者的孩子体健，则她/他是携带者的概率为 2/3。
若只有父母的一方是携带者 (在单亲家庭中 [Boisseau et al 2011])，先证者子代的患病率是未知的，但一般会比较低 (<1%)。然而，每个孩子都有50% 的几率携带该位点，50%的几率是不携带致病位点的健康人。
3型 VWD 杂合子 (携带者) 通常是无症状的。然而，有15% 到50% 的患者呈轻度出血症状因此会被诊断呈1型VWD [Nichols et al 2008, Bowman et al 2013]。

先证者后代 每个有AR型 VWD的后代都是携带VWF 致病性位点的杂合子。

先证者的其它家人 先证者每个兄弟姊妹也携带VWF 致病性位点的概率是50%。

携带者检测

若一个家族中的致病性位点明确，那么对其家庭成员进行携带者筛查是可行的。

遗传咨询相关问题

针对其亲属早期诊断和治疗而进行风险评估的更多信息请参见：管理，亲属风险评估。

有明显新发致病性变异家庭需要注意的问题若先证者的父母无常染色体显性的致病突变，也没有此类疾病的临床依据，先证者极有可能会带有新发突变。当然一些非医学的解释包括非亲生父亲或母亲 (如：辅助生殖) 或为公开的收养都是有可能的。

家庭计划

T确定遗传风险，查明携带者状态，以及讨论对父母进行检测的可用性的最佳时间是在受孕前。
给年轻患者，携带者，或有携带风险者提供遗传咨询 (包括讨论潜在的风险和生殖选择)是切当的。

DNA 库 是存储DNA (主要是从白细胞中提取的) 以备将来使用。因为检测方法，对基因、等位变异的理解和疾病的认识在将来可能会有改善，基于这些考虑应该将患者的DNA储存到库中。

产前诊断

一旦VWF 致病性位点在患者家人中被确认，产前检测或植入前基因诊断 (一般指的是3型 VWD) 则对于备孕的夫妇来说十分必要。

如果检测的最终目的是终止妊娠而不是早期诊断，那么可治疗性疾病的产前诊断是有争议的。尽管大多数中心将认为选择权在于父母。

资源

为了患病个体及其家庭的利益，GeneReviews的工作人员选择了下列疾病特异性和/或保护组织和/或登记备案系统。GeneReviews对于其他组织提供的任何信息都不承担责任。对于选择标准的相关信息，请点击这里。

Medline Plus
von Willebrand disease
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分子遗传学

分子遗传学和OMIM数据库表格中的信息可能与GeneReview其他地方有差别：表格可能包含更新的信息 —ED

A.

血管性血友病: 基因和数据库

基因	染色体定位	蛋白	位点特异性	HGMD
VWF	12p13.31	血光管性血友病因子	血管性血友病因子的数据库 ISTH-SSC VWF 在线数据库 - VWF	VWF

: 数据参考一下标准编辑: 来自于 HGNC的基因，染色体位置，位点名称，关键区域，来源于 OMIM的互补组，来源于 UniProt的蛋白信息。

表B.

血管型血友病的OMIM词条 (在OMIM中查看详细信息)

193400	VON WILLEBRAND DISEASE, TYPE 1; VWD1
277480	VON WILLEBRAND DISEASE, TYPE 3; VWD3
613160	VON WILLEBRAND FACTOR; VWF
613554	VON WILLEBRAND DISEASE, TYPE 2; VWD2

基因结构. VWF 长 178 kb ，有52个外显子， mRNA 长度为8.8-kb，可翻译成2813个氨基酸的蛋白 [Sadler 1998]。更多具体的基因和蛋白信息总结，见表 A，基因。

良性等位突变.良性突变及其常见。一般来说，一个外显子会有超过500个突变位点；在80位置上的氨基酸残基替换是良性的 (表 4)。通过对不同民族的检查发现了许多其他的的良性变异 [Bellissimo et al 2012, Johnsen et al 2013, Zhou et al 2014]。还有一个研究，在一项研究中发现，发现平均每人有17个杂合的良性突变 [Hashemi Soteh et al 2007]。与VWF大的基因长度相应的是此基因上有大量良性突变，也有部分的假基因，VWFP (外显子23-34)，会使全基因测序以及数据解读变得困难。

对于1型VWD，大约有10% 的患者发现有多于1个的突变等位；一些突变是顺式的 (同侧)，而其他一些是 反式的 [Cumming et al 2006, Goodeve et al 2007, James et al 2007a]。这些研究说明了判断变异位点是良性还是致病性的的困难。位于启动子区的序列变异也又发现， 1型 VWD家系中一个13-碱基对缺失的致病性已被证实[Othman et al 2010]。

良性变异可能对连锁分析是有用的，这些位点总结于表 4 包括：启动中区的短的串联重复和内含子 40 (rs41402545 和 rs36115023) [Vidal et al 2005] 以及大量常见的单核苷酸多态性。

表 4.

几种 VWF 良性变异位点

DNA 核酸改变	蛋白氨基酸改变	VWF 外显子/ 内含子	SNP 参照码	限制性位点/多态性类型	参考序列
c.1451A>G ¹	p.His484Arg	外显子 13	rs1800378	Rsa I	NM_000552.3 NP_000543.2
c.1946-19_1946-17dupCTT ¹	None	外显子 15	rs10622288	3-bp insertion/deletion
c.2365A>G ¹	p.Thr789Ala	外显子 18	rs1063856	Rsa I
c.2555A>G	p.Gln852Arg	外显子 20	rs216321	Nla IV
c.4141A>G ¹	p.Thr1381Ala	外显子 28	rs216311	Hph I
c.4414G>C	p.Asp1472His	外显子28	rs1800383	RleA I
c.4641C>T ¹	p.Thr1547Thr	外显子 28	rs216310	BstE II
c.6187C>T	p.Pro2063Ser	外显子36	NA
c.6977-542_6977-541ins24	None	内含子40	rs36115023	删除/ 插入多态性
c.6977-715_6977-714ins16	None	内含子40	rs41402545	删除/ 插入多态性
c.8113G>A	外显子		rs7962217

: 只列出了一小部分常见的非同义变异。.
1.: 良性变异可能对连锁分析是有用的，因为他们在一些民族和/或影响一个正常的限制性内切酶是常见的。

致病性等位突变. 大多数的 VWD是由单核苷酸替换导致的(表 5，图 1) [James & Lillicrap 2006]。性质上的缺乏 (2型 VWD)是由VWF上重要功能区上的致病性错义突变导致的。1型 VWD 量的缺乏主要是与错义突变相关。 3型VWD中严重量的缺乏主要是由于纯和突变或复合杂合导致的无效等位，也包括少量的错义突变。致病性突变分类 (见 ISTH-SSC VWF Database)。

表 5.

几种VWF 致病性变异位点

VWD类型 ¹	DNA 核酸改变	蛋白氨基酸的变化	VWF外显子	参考序列
1	c.3614G>A	p.Arg1205His	27	NM_000552.3 NP_000543.2
1	c.4751A>G	p.Tyr1584Cys	28
2A	c.4517C>T	p.Ser1506Leu	28
2A	c.4789C>T	p.Arg1597Trp	28
2B	c.3797C>T	p.Pro1266Leu	28
2B	c.3916C>T	p.Arg1306Trp	28
2B	c.3946G>A	p.Val1316Met	28
2B	c.4022G>A	p.Arg1341Gln	28
2M	c.3835G>A	p.Val1279Ile	28
2M	c.4273A>T	p.Ile1425Phe	28
2N	c.2372C>T	p.Thr791Met	18
2N	c.2446C>T	p.Arg816Trp	19
2N	c.2561G>A	p.Arg854Gln	20
3	c.2435delC	p.Pro812ArgfsTer31	18
3	c.4975C>T	p.Arg1659Ter	28
3	c.7603C>T	p.Arg2535Ter	45

: 变异分类注释: 以上变异分类注释由作者提供。 GeneReviews的工作人员未证实过变异的分类情况。
: 命名的注释: GeneReviews 参照 Human Genome Variation Society (www.hgvs.org)的标准命名准则。命名法则解释请参见快速参考。
1.: 显示了VWD 最常见的突变位点。更多等位变异和频率信息请见 ISTH-SSC VWF Database 。

正常的基因产物. 有 2813个氨基酸的VWF 蛋白由一个 22个氨基酸的信号肽，741个氨基酸多肽和一个 2050个氨基酸成熟蛋白组成 [Sadler 1998]。最近修订的 VWF蛋白的结构域 [Zhou et al 2012, Valentijn & Eikenboom 2013]见图 1。在尾尾相连的二硫化连接二聚体通过CK域形成，再就是头头相连的的 VWF 寡聚物。前肽的二硫化物异构酶位点能催化这一过程。VWF有两处地方可合成: 内皮细胞和巨核细胞。前肽是由弗林蛋白酶清除成763到764个氨基酸之间的多聚体，前肽(VWFpp)随着VWF分泌到血浆中。 VWFpp 与成熟VWF (VWF:Ag)的比值可用来评估成熟VWF的相对半衰期 [Haberichter et al 2008]；比值同样致病机制的信息[Eikenboom et al 2013].

为使HMW VWF少形成血栓，由 ADAMTS13 (一种亲和素金属蛋白酶)再分泌后负责清除长度在1605到1606之间的氨基酸。这种蛋白质水解产生的多聚体是典型的“三合”模式，观察多聚体分析凝胶可发现每个主要的多聚体侧面都带有卫星阵列，其中的异常情况也可以为VWD分型提供依据 [Schneppenheim & Budde 2011].

VWF 有两个关键的功能: (1)在血管损伤的不为结合皮下胶原，通过招募血小板，血块形成加交联启动修复(2)保护FVIII 以避免被陈述的蛋白水解酶降解，并将其转移到需要生成纤维蛋白的位置。

正常的基因产物. VWF 的异常取决于致病性位点的类型。核算和蛋白序列的异常可导致几种不同的VWD:

1型. 错义突变是主要原因，但也有其他机制影响VWF。如近期的做的很多1型 VWD 分子遗传学检测，很多患者都未发现有致病性变异位点。
- 错义突变主要位于 D3和A1 域 [Haberichter et al 2008, Millar et al 2008, Eikenboom et al 2013] ，使VWF在血浆内存留的时间降低了几倍。p.Arg1205His，又叫做 “Vicenza” 突变，是最常见且最明确的致病性突变位点。此种突变导致1类清除(1C) [Haberichter et al 2006],虽然这不是 VWD 的分类方法，但已得到国际上 International Society on Thrombosis and Haemostasis Scientific and Standardisation Committee on VWF (ISTH SSC on VWF)的认可 [Sadler et al 2006]。
- 胞内滞留是1型 VWD的常见致病机制[Eikenboom et al 2009, Eikenboom et al 2013]。
- 单倍剂量不足是由杂合的无义等位突变在某些案例中可导致 VWF 量的降低。
2A型. 错义突变通过多种机制甚至是联合机制导致大分子量有时是中分子量多聚体的丢失： (1) 二聚体组装受损(2)多聚体组装受损(3) 由ADAMTS13编码的VWF 清除酶 [Hassenpflug et al 2006](4) 胞内滞留 [Schneppenheim et al 2010]。HMW 形式的 VWF丢失导致GpIbα 失去结合位点从而血小板凝块的形成减少。
2B型. 错义突变增强了VWF与血小板糖蛋白 GpIbα 结合的能力，如，在皮下损伤的时候可瞬间结合而不需要VWF的构型改变。血小板-VWF 复合体从循环系统中大量清除可导致血小板缺乏症。高分子量聚合物优先与血小板结合，造成了最大程度的丢失。VWF 与血小板的绑定能力也可由VWF清除酶 (由 ADAMTS13编码)增强，也可导致大型聚合物的丢失。VWF清除能力的增强在表型上也是一个重要部分[Casonato et al 2010]。影响p.Pro1266Leu 和p.Arg1379Cys 的致病性变异只能解释与GpIbα 结和能力的增强并不能解释血小板减少症及 HMW 多聚体丢失[Federici et al 2009, Casonato et al 2010]。
2M型. VWF连接GpIbα的能力降低，通常是由于A1 区的错义突变所致(见图 1) ，改变蛋白质与GpIbα不能绑定,但是在2A型中未发现丢失高分子量多聚体 [James et al 2007b]。另外，A3域中的错义突变降低了皮下胶原蛋白的亲和力，也降低VWF与 GpIbα的亲和力。
2N型. VWF与FVIII亲和力的减少是由于改变了FVIII关键氨基酸的结合位点或构象变化的间接影响了VWF-FVIII绑定。
3型. 两个等位基因都会受到致病突变的影响， (无效或错义突变)可导致VWF 不能正常分泌。大多数有3型 VWD的患者有2个无效等位，因此不会产生有效的 VWF. 大约20%的等位会有错义突变且会影响 D1 o或 A1-A2 域 (见图 1)。有可能损害VWF 多聚体，导致细胞内滞留和不能分泌到血浆中。

参考文献

已发布的指南和舆论声明

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章节注释

作者说明

Goodeve教授详见网页信息

James博士详见网页信息

致谢

本文作者感谢 David Lillicrap教授, Kingston, Canada严谨的审核以及 Mackenzie Bowman, Kingston Canada 的图形制作。.

修订记录

2014/7/24 (本人) 系统性更新发布到网页上
2011/12/13 (本人) 系统性更新
2010/10/26 (cd) 板块: 删除/复制分析可用于临床应用
2009/6/4 (et) 复核
2008/12/4 (ag) 原始稿件提交

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