SPG3A简介
临床特征.
痉挛性截瘫3A(Spastic paraplegia 3A, SPG3A) 是一种遗传性截瘫(hereditary spastic paraplegia, HSP)，主要特征为进行性双侧，多为对称性痉挛和下肢无力，皮质脊髓束和脊柱退行性病变导致的振动感减退和膀胱高反应性。平均发病年龄为4岁。超过80%的患者在十岁前出现痉挛性步态。大多数早发型SPG3A患者表现为“单纯型”（或称为“简单的”）HSP；然而，复杂型HSP还伴有轴突运动神经病变和/或末端肌萎缩，导致下运动神经元受累（轻微表型）。SPG3A的进展缓慢，大部分患者终身不需要轮椅或助行器（拐杖，有轮助行架或轮椅）辅助行走。
诊断/检查
SPG3A的唯一诊断标准为ATL1基因的 分子遗传学检测，该基因编码atlastin-1蛋白。
监护.
表型治疗: 存在临床症状时需要治疗。开始先口服抗痉挛药物巴氯芬或替扎尼定，当出现口服抗痉药物不耐受时，使用肉毒菌A或B毒素进行化学去神经法治疗。鞘内泵可以用于口服巴氯芬患者的改进治疗方法，但具有明显的全身的不良反应。药物治疗应与以拉伸和强化练习为主的物理治疗结合。末端无力（通常影响足背屈功能）可通过踝足矫正器改善。尿急可用抗胆碱能抗痉挛药物治疗。
并发症的预防: 最可能发生的并发症为肌肉肌腱痉挛，脊柱侧弯，足部畸形，足量和规律的物理治疗痉挛后，并发症的发生可能会延迟和最小化。
随访: 对于临床随访的频率目前还没有统一的定论，但推荐每年一到两次的重新评估用于鉴定和治疗新的并发症。
风险规避: 丹曲林，可诱导不可逆的无力，对行动有不良影响。
遗传咨询.
几乎全部的SPG3A为常染色显性遗传模式。超过95%的SPG3A患者其父母一方受累，但是一部分患者由目前尚未知的新发突变导致。SPG3A患者的后代有50%的机会遗传到致病性突变。已识别致病性突变的家系进行孕期产前诊断是非常必要的。
诊断
临床诊断
痉挛性截瘫3A(Spastic paraplegia 3A, SPG3A) 是一种遗传性截瘫(hereditary spastic paraplegia, HSP)，主要特征为进行性双侧，多为对称性痉挛和下肢无力，皮质脊髓束和脊柱退行性病变导致的振动感减退和膀胱高反应性的一组神经变性病变。
由于发病年龄和疾病的严重程度与其他类型的HSP (详见遗传性痉挛性截瘫)有极大的重叠，因此，SPG3A的诊断仅能通过其致病基因ATL1的分子检测。
分子遗传检测
基因.ATL1 (曾命名为 SPG3A)，编码atlastin-1蛋白，是目前已知的痉挛性截瘫3A的唯一致病基因。
Table 1.
痉挛性截瘫3A的分子遗传学检测
| 基因 1 | 检测方法 | 该方法可检测到的致病突变的遗传比例 |
|---|---|---|
| ATL1 | 序列分析 2, 3 | ~100% |
| 删除/重复 分析 4, 5 | <1%
|
1.
相见表A 染色体位点和蛋白的基因与数据库。详见分子遗传检测该基因中的已知等位基因信息。
2.
序列分析检测到的变异分为良性，可以良性，临床意义不明，可疑致病性和致病性。致病性变异可能包括小片段缺失/重复，错义突变，非同义突变，和剪切位点变异，通常并不检测外显子或整个基因的缺失和重复。有关序列分析结果的问题，请点击这里。
3.
序列分析和全基因扫描获得的致病性突变的概率可能类似，然而，不同的实验室使用不同的方法得到的全基因扫描变异率可能不同。
4.
序列分析编码区和外显子内含子交界区不能识别外显子或整个基因的缺失/重复。该类变异应采用以下方法：定量PCR，长片段PCR，多重连接探针扩增技术 (multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA)和包含这个基因/染色体区域的染色体芯片 (CMA) 技术。
5.
Single-外显子 or multiexon deletions in ATL1 的单个外显子或多个外显子缺失是罕见的，目前，仅报道一例单外显子缺失[Sulek et al 2013].
检测结果解释.未检测到 ATL1 的致病性变异并不能完全排除SPG3A，因为致病性突变可能位于未知的非编码区域（内含子和启动子区）。
检测策略
先证者的诊断和评估
- HSP患者基因型/表型 的相关性较低，因此SPG3A 的诊断仅通过 分子遗传学检测。
- ATL1 分子遗传学检测是否覆盖散发患者（如在一个家系中仅有一个患者）的概率未知，但是分子遗传检测可以排除获得性痉挛性截瘫[Rainier et al 2006].
最优遗传学检测策略为 ATL的分子遗传学检测
- 首先应进行序列分析。
- 如果序列分析未发现致病性变异 ，可考虑缺失/重复检测。
可选的遗传学检测策略 包括 ATL1表型靶向检测 和其他感兴趣基因的检测(详见鉴别诊断)。注意：多个基因panels中包含的基因和方法会根据实验室的不同和时间的推移而改变。
多基因Panels的资料请点击这里获得。
更多全面的基因检测 (如可进行)当单基因检测（和/或表型靶向检测）为获得SPG3A表型患者的致病诊断，考虑外显子组测序, 基因组测序和线粒体测序
更多全面的 基因组 检测点击 here.
临床特征
临床表型
痉挛性截瘫3A(Spastic paraplegia 3A, SPG3A) 是比其他AD HSP表型更一致的疾病[Zhao et al 2001, Dürr et al 2004, Hedera et al 2004]。平均发病年龄为四岁。超过80%的患者在十岁之前出现痉挛性步态。SPG3A的进展缓慢，大部分患者终身不需要轮椅或助行器辅助行走。
尽管SPG3A多考虑为神经发育疾病而非神经变性疾病，但是成年发病型SPG3A的出现使得这一观念出现争议[Sauter et al 2004, Zhu et al 2006]。成年发病型SPG3A临床表型进展更为缓慢。
大多数早发型SPG3A患者表现为“单纯型”或“简单的”HSP表型。然而，复杂型HSP还伴有轴突运动神经病变和/或末端肌萎缩（类似于Silver综合征表型）也被报道[Scarano et al 2005, Ivanova et al 2007, Salameh et al 2009]。
以下其他类型的HSPs症状，在SPG3A中较少出现[Dürr et al 2004]:
- 下肢反射亢进
- 脚踝的振动感损伤
- 尿道括约肌过度活跃
SPG3A较其他类型HSPs更多见的表型为弓形足记性和脊柱侧弯；但是症状可能是由于发病年龄过早，而非HSPs疾病导致。
基因型-表型相关性
大多数携带致病性ATL1 变异的患者或早发型疾病常在GTP酶结合结构域附近存在致病性的错义突变。
与成人发病型HSP的ATL1 的致病性突变为基因C端的插入变异，导致蛋白的移码突变。成人发病型还与GTP酶结合结构域的错义突变有关 [Tessa et al 2002, Sauter et al 2004].
外显率
致病性变异的整体外显率高(~80%-90%) [Dürr et al 2004]. 在一些家族性患者中，携带ATL1 致病性变异的个体可能在预测的发病年龄时神经系统检测仍正常，不符合年龄相关的外显率 [Dürr et al 2004].
外显率最低为 30%, 该致病性变异为 p.Arg415Trp [D’Amico et al 2004].
预测
大多数SPG3A不会出现逐代的更早的发病年龄和更为严重的临床表型。但是，由于家系成员和医生对疾病的意识增加，在家系后代会在更早的年龄时被诊断。
定义
“Silver 综合征 表型” 是指遗传性的痉挛和轴突运动神经病和/或末端肌萎缩[Silver 1966]。该表型在由不同致病基因导致的遗传性神经紊乱疾病中均可能出现（如 ATL1 致病性变异导致SPG3A和BSCL2致病性变异导致BSCL2相关神经紊乱）[Windpassinger et al 2004].
流行病学
AD HSP 的流行病学多变，从1.27:100,000（爱尔兰调查研究）到 12.4:100,000（挪威流行病学调查）[Skre 1974, McMonagle et al 2002].
ATL1 致病性变异是大多数早发型HSPs的致病原因，约占发病年龄早于10岁的所有AD HSPs的30%-50% [Abel et al 2004, Dürr et al 2004].
SPG3A 在所有AD HSPs患者中约占10%-15% [Fink et al 1996]. 在一项大样本量的研究中，未携带SPAST (也被称为SPG4) 致病性变异的患者中，40%携带ATL1 致病性变异 [Dürr et al 2004].
基因 (等位基因) 相关疾病
SPG3A 等位基因遗传性感觉神经性ID(hereditary sensory neuropathy type ID, HSN ID), 是一个常染色体显性遗传的轴突运动和感觉神经病变，以显著的感觉丧失和痛觉丧失为主要特征。在一个HSN I 家系中识别到ATL1 的致病性错义突变；由于是引起多发性神经病的致病因素，其他的已知的HSN I-相关基因被排除[Guelly et al 2011, Leonardis et al 2012].
痉挛性截瘫进展后出现的单纯的自主神经功能减退临床表型由ATL1外显子2的一个新的致病性剪切变异导致 [Shin et al 2014]. 这一现象是否表示等位基因的一个状态或解释SPG3A的非典型表型还有待进一步研究。
鉴别诊断
HSP是一种进行性的下肢痉挛和无力的疾病。总的来说不同类型的AD HSP的发病年龄，疾病严重程度和进展概率不同；即使相同遗传形式的HSP也存在差异。
痉挛性截瘫/截瘫综合征的鉴别诊断详见 Hereditary Spastic Paraplegia Overview.
虽然婴幼儿或早年发病（年龄<10岁）与ATL1致病性变异 的相关性已在多个研究中被证实，但是基因型-表型相关性还不能用于SPG3A的诊断，因为其他类型的AD HSP也存在早年发病。 总之，AD HSP 基因型/表型相关性的特异性较低，需要分子手段进行诊断。
SPG3A 需要与其他类型的AD HSP鉴别, 如BSCL2-相关神经疾病，该疾病也可观察到Silver综合征表型 [Salameh et al 2009]。
SPG3A 需要与其他存在早年发病的AD HSP鉴别.
SPG3A还要与脑瘫(cerebral palsy, CP)鉴别, CP患者常表现为早期出现临床症状和进程较缓慢，接近于静态的临床过程 [Rainier et al 2006].对父母之一受累的家族史为阳性的患者诊断不困难。不完全外向率和新发的致病性变异可能被误诊为双侧截瘫，而该疾病是由于脑室周围白质软化和围产期缺损损伤导致。正常的产前和围产史和不显著的神经系统影像结果应考虑HSP,包括SPG3A。
SPG4, 由SPAST (编码spastin蛋白)致病性变异引起，是最常见的AD HSP类型；在婴幼儿期偶发，疾病进展快 [Blair et al 2007].
SPG6 (OMIM 600363), 由NIPA1 (编码镁离子转运子NIPA1蛋白) 致病性变异引起, 也可能在婴儿期发病 [Bien-Willner et al 2006]。可能是AD HSP中进展最快的疾病，在很短的时间内就可进展为需要轮椅辅助行走。
SPG10 (OMIM 604187), 由 KIF5A (编码驱动蛋白 5A) 致病性变异引起，是第二常见的早发型AD HSP. 常出现轴突神经病变 [Reid et al 2002].
SPG42 (OMIM 612539), 由SLC33A1 (编码乙酰辅酶A转运子1蛋白) 致病性变异引起，也可能在十岁前发病，病程进展缓慢。常表现为弓形足和末端肌萎缩 [Lin et al 2008]. 该类型HSP仅在一个家系中报道。
处理
初诊后评估
SPG3A患者诊断后，为了评估疾病的程度，需要进行一下检查:
- 早发型SPG3A患者发生肌肉骨骼并发症(包括脊柱侧弯或足部畸形)后，需进行骨科评估
- 早发型患儿的物理和职业治疗评估
- 膀胱过度反应症状显著的患者进行泌尿系统评价
- 伴有腰骶神经根病变导致的轴突神经病变或下肢神经源性疼痛的患者进行肌电图和神经传导研究，该病变仅次于腰椎脊柱前凸过度和椎体退行性改变。
- 临床遗传咨询
治疗管理
治疗SPG 3A的主要症状，痉挛，末端无力和膀胱动能障碍。
痉挛 可通过以下方法治疗：
- 口服巴氯芬或替扎尼定
- 当出现口服抗痉药物不耐受时，使用肉毒菌A或B毒素进行化学去神经法治疗
- 表型治疗: 存在临床症状时需要治疗。开始先口服抗痉挛药物巴氯芬或替扎尼定，当出现口服抗痉药物不耐受时，使用肉毒菌A或B毒素进行化学去神经法治疗。鞘内泵可以用于口服巴氯芬患者的改进治疗方法，但具有明显的全身的不良反应。药物治疗应与以拉伸和力量练习为主的物理治疗结合。末端无力（通常影响足背屈功能）可通过踝足矫正器改善。尿急可用抗胆碱能抗痉挛药物治疗。
- 鞘内泵注射巴氯芬；是口服巴氯芬的好的替代方法，但需降低剂量，因会出现全身不良反应。
以上的每一种治疗方法都需要同物理治疗（集中于拉伸和力量练习）相结合。
外科方法用于痉挛(包括腘绳肌腱和跟腱的延长和长收肌的释放)的治疗效果还不清楚仍然未知，但是当出现痉挛时，可以考虑这种治疗方案。此外，还可参考并发症的预防部分。
末端无力, 主要影响足背屈，可使用踝足矫正器改善；进行矫正服务也会有帮助。
尿急 使用抗胆碱能药物治疗
并发症预防
肌肉-骨骼异常包括肌肉肌腱痉挛，脊柱侧弯，足部畸形是最常见的并发症，其原因可能是长期的痉挛和无力。足量和常规的治疗痉挛，包括物理治疗，可以延迟和减少这些并发症的出现。SPG3A患者骨科问题发生率较高，可能与发病年龄小有关，如果出现问题，应由骨科医生诊疗。
膀胱尿失禁是次要并发症，需要神经源性膀胱和泌尿系统护理。
疾病晚期患者可能由于摔倒导致外伤。在出现摔倒的患者中，可考虑使用助行器（拐杖，有轮助行架或轮椅）辅助行走
随访
对于临床随访的频率目前还没有统一的定论，但推荐每年一到两次的重新评估用于鉴定和治疗新的并发症。
风险规避
患者应避免使用丹曲林，因为可能诱导不可逆的无力，对行动有不良影响。
风险评估
详见遗传咨询中高危人群遗传咨询相关部分。
孕期管理
脊髓受累的女性分娩时应避免使用局部麻醉（如脊髓或硬膜外麻醉），因为理论上会增加无力和痉挛程度恶化的风险。然而有研究在遗传性截瘫患者中成功进行局部麻醉 [Thomas et al 2006].
治疗研究
查询 ClinicalTrials.gov可获得疾病和表型的临床研究信息。
遗传咨询
遗传咨询是一个为个人和家庭提供自然状态下和遗传状态下的信息，以及遗传性疾病的影响，辅助患者选择恰当的医疗手段和决策的过程。下面章节侧重于遗传风险评估和通过家族史和遗传检测确定家系成员的遗传情况。这个章节并不关于在遗传咨询中个体可能遇到的隐私，文化和伦理方面的问题。 —ED.
遗传模式
痉挛性截瘫3A(Spastic paraplegia 3A, SPG3A) 是典型的 常染色体显性遗传 模式疾病。
最近，一个可能由常染色体隐性遗传模式的SPG3A 家系被报道 Khan et al [2014]. 这个遗传模式较为少见，且还未被证实。
家族成员风险
先证者的父母
- 绝大多数SPG3A患者(>95%) 的父母之一发病。
- SPG 3A 先证者也可能携带新发的 致病性变异. 新发突变导致的SPG 3A 患者比例还不清楚。
- 如果在先证者 携带的ATL1 致病性变异 在其父母中都不存在，有两种情况可以解释，父母之一存在胚系嵌合突变或先证者携带新发突变。尽管还没有胚系嵌合突变的病例报道，但也可能存在。
- 建议先证者携带新发致病性突变的父母进行全面的神经系统检查。
- 一些SPG3A患者的无家族史，可能原因为，其家族成员疾病被漏检，患者在发病前去世，或其受累父母为晚发型。因此，对于可能家族史阴性的家系需要对其父母进行分子遗传学检测 来排除。
注意:如果致病性变异为首次出现，其父母之一可能为 体细胞嵌合变异，可能轻度或极轻微受累。
先证者的兄弟姐妹
- 先证者兄弟姐妹的患病风险与其父母的基因型有关。
- 如果先证者的父母之一 受累的 和/或携带 ATL1 致病性变异, 其兄弟姐妹的遗传到致病性变异的风险为50%.
- 如果父母无临床表现，先证者兄弟姐妹的患病风险较低(< 5%)。
- 父母无表型的先证者的兄弟姐妹仍具有高的患病风险，因为其父母可能存在外线不全。
- 如果先证者携带的 ATL1 致病性变异 在其父母的白细胞DNA中均为检测到，其兄弟姐妹的患病风险较低，但高于普通人群，因为可能存在胚系嵌合。
先证者的后代. SPG3A患者的后代有50%的可能性遗传到ATL1 致病性变异.
其他家族成员
遗传咨询相关信息
无症状高危成年亲属的检测。 分子遗传学检测可能识别到家系的特殊致病性变异. 在遗传咨询过程中，这样的检测是必要的，但并不能用于预测发病年龄，疾病严重性，症状类型或无症状高危个体的疾病进展。无症状高危个体的非特异性和可疑症状的检测为预测性检测，而非诊断性检测。
小于18岁的无症状个体检测。 有成年发病的风险，虽然不合理，但是目前尚不进行任何治疗，主要原因是儿童缺少自主权，且没有明显的表型提示治疗的效果。此外，这些潜在致病的信息可能会导致家庭方式改变，如增加被歧视和被指责的风险以及产生焦虑等不良影响。
家系中临床表型个体，不论年龄大小，都有必要进行诊断。
参照国家遗传学咨询协会关于成年发病型最低基因检测的财务表和美国儿科学会和美国医学遗传学和基因组学的政策声明：儿童遗传检测和筛查的伦理和政策问题。
家系中携带新的致病性变异. 当SPG3A先证者的父母均不携带 ATL1 致病性变异时，该变异为新发变异。但是，还有一种可能性为非生物学父亲或女性（如辅助生殖）或未公开的收养关系。
家庭计划
- 最佳的遗传风险的确定和产前检查的必要性讨论时间应在怀孕前。
- 对受累或者高危的年轻人应提供 遗传咨询 (包括其后代的风险和生殖的选择)。
DNA 样本库 用于储存DNA样本（通常从白细胞中分离）以备后续使用。由于考虑到未来不论是在检测方法学，还是在对基因、等位基因和疾病了解程度上均会有所提高，因此，需要建立受累患者的DNA样本库。
产前检测和植入前胚胎诊断
一旦在家系的受累个体中鉴定到ATL1 致病性变异 ，SPGA的产前检测和植入前胚胎诊断都是可被接受的。
不影响智力和寿命的疾病(如SPGA)常不进行产前诊断。在医生和家系成员中对于产前筛查的使用存在不同的观点，特别是由于产前诊断的目的是终止妊娠而非早期诊断。虽然产前诊断最终的处理由其父母决定，但相关伦理问题的讨论也是有必要的。
联系我们
GeneReviews 工作人员通过疾病分类和/或政府扶持机构和/或注册中心对患病个体和家系提供帮助。GeneReviews不负责对其他组织提供信息。有关信息的筛选标准，请点击 here.
- National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)PO Box 5801Bethesda MD 20824Phone: 800-352-9424 (toll-free); 301-496-5751; 301-468-5981 (TTY)
- Spastic Paraplegia Foundation, Inc.7700 Leesburg PikeSte 123Falls Church VA 22043Phone: 877-773-4483 (toll-free)Email: information@sp-foundation.org
分子遗传
分子遗传和OMIM表格中的信息可能与GeneReview中的不一致：表格中可能包含更多的信息-ED.
Table A.
痉挛性截瘫 3A: 基因和数据库
| 位点 | 基因 | 染色体位点 | 蛋白 | 位点特异数据库 | HGMD | ClinVar |
|---|---|---|---|---|---|---|
| SPG3A | ATL1 | 14q22-.1 | Atlastin-1 | ATL1 homepage - Leiden Muscular Dystrophy pages HSP mutation database (ATL1) | ATL1 | ATL1 |
Table B.
痉挛性截瘫3A OMIM数据库连接 (查看全部OMIM数据库)
基因结构.ATL1 长73 kb，从51,026,743横跨至 51,099,78。该基因转录组编码两个不同的变异体，分别从第13或第14号外显子处剪切。DNA为包含从2,74 bp到 2,812 bp 之间大小的不同变异体.基因和蛋白信息详细的总结见表A， 基因.
良性变异. 包含同义突变和非同义突变（良性变异） (见表2).
Table 2.
部分ATL1 良性变异
| DNA改变 | 参考SNP编号 | 蛋白改变预测 | 参考序列 |
|---|---|---|---|
| c.84A>G | rs35014209 | NA 1 | NG_009028-.1 NM_015915-.4 NP_056999-.2 Q5R4P1-.2 |
| c.129C>G | rs17850684 | p.Asp43Glu | |
| c.351G>A | rs1060197 | NA | |
| c.578T>G | rs17850683 | p.Phe193Cys | |
| c.621G>A | rs35629585 | NA | |
| c.1222A>G | rs28939094 | p.Met408Val |
变异的分类注意事项：表格中列举的变异由作者提供。GeneReviews 的工作人员未对这些变异的分类进行确认。.
专业术语注意事项: GeneReviews 按照人类基因变异委员会的标准命名原则命名(varnomen-.hgvs.org). 详见Quick Reference 的命名法说明。
1.
不适用
致病性变异. 大多数 ATL1 致病性变异为独特的，没有明显的突变热点[Dürr et al 2004]. 曾报道一例外显子4的基因组缺失 [Sulek et al 2013].
Table 3.
部分ATL1 致病性变异
| DNA改变 (Alias 1) | 蛋白改变预测 (Alias 1) | 参考序列 |
|---|---|---|
| c.1243C>T | p.Arg415Trp 2 | NM_015915-.3 NP_056999-.2 |
| c.467C>T (635C>T) | p.The156Ile | |
| c.715C>T (884C>T) | p.Arg239Cys | |
| c.773A>G (942A>C) | p.His258Arg | |
| c.479T>G (638T>C) | p.Leu157Trp | |
| c.1270dupA (1688insA) | p.Ile424AsnfsTer16 (522Stop) |
变异的分类注意事项：表格中列举的变异由作者提供。GeneReviews 的工作人员未对这些变异的分类进行确认。.
专业术语注意事项: GeneReviews 按照人类基因变异委员会的标准命名原则命名(varnomen-.hgvs.org). 详见Quick Reference 的命名法说明。
1.
不符合当前命名约定的变异名称
2.
正常的基因产物. ATL1 编码558个氨基酸组成的蛋白质，命名为atlastin-1，是GTPases发动蛋白的子类。发动蛋白在囊泡运输过程中，特别是在囊泡回收过程中起着重要的作用。该蛋白有两个跨膜结构域，且具有GTP连接结构域的催化活性[Zhu et al 2003]。Atlastin-1主要在椎体神经元上表达，特别是在锥体束来源的神经元上，出现HSP患者常见得轴突退化。导致HSP患者的轴突退化。Atlastin-1主要定位于内质网(endoplasmatic reticulum, ER) 和高尔基体复合物上，但不表达于其他亚细胞室包括轴突生长锥中[Zhu et al 2003,Zhu et al 2006]. Atlastin-1在管状ER网络的形成中起着重要的作用，可能参与微管和管状ER网络相互作用的协调 [Hu et al 2009, Park et al 2010]. Atlastin-1 也可与spastin连接，是一种常染色体显性HSP中最常见的形式，并被称为微管分离蛋白[Sanderson et al 2006]。
异常的 基因产物. 大多数ATL1的致病性突变位于GTPase结构域周围，导致催化活性降低。但是，SPG3A是否是由于atlastin-1蛋白功能的丧失仍不清楚：atlastin-1突变型蛋白可能对野生型蛋白具有显性负效应。atlastin-1蛋白形成四聚复合物，突变型和野生型形成的异源复合物可能导致野生型atlastin-1蛋白的正常功能失活，这可能是显性负效应的机制[Zhu et al 2003]. atlastin-1致病性突变的表达导致ER复合物的异常连接，这些缺陷的ER复核无可能是一种新的神经病理机制 [Hu et al 2009]。此外，atlastin-1在神经元生长锥表达，atlastin-1表达敲减导致轴突伸长受损[Zhu et al 2006]。
References
Published Guidelines/Consensus Statements
- Committee on Bioethics, Committee on Genetics, and American College of Medical Genetics and Genomics Social, Ethical, Legal Issues Committee. Ethical and policy issues in genetic testing and screening of children. Available online. 2013. Accessed 4-25-17. [PubMed: 23428972]
- National Society of Genetic Counselors. Position statement on genetic testing of minors for adult-onset disorders. Available online. 2017. Accessed 4-25-17.
Literature Cited
- Abel A, Fonknechten N, Hofer A, Dürr A, Cruaud C, Voit T, Weissenbach J, Brice A, Klimpe S, Auburger G, Hazan J. Early onset autosomal dominant spastic paraplegia caused by novel mutations in SPG3A. Neurogenetics. 2004;5:239鈥�43. [PubMed: 15517445]
- Bien-Willner R, Sambuughin N, Holley H, Bodensteiner J, Sivakumar K. Childhood-onset spastic paraplegia with NIPA1 gene mutation. J Child Neurol. 2006;21:974鈥�7. [PubMed: 17092466]
- Blair MA, Riddle ME, Wells JF, Breviu BA, Hedera P. Infantile onset of hereditary spastic paraplegia poorly predicts the genotype. Pediatr Neurol. 2007;36:382鈥�6. [PubMed: 17560499]
- D’Amico A, Tessa A, Sabino A, Bertini E, Santorelli FM, Servidei S. Incomplete penetrance in an SPG3A-linked family with a new mutation in the atlastin gene. Neurology. 2004;62:2138鈥�9. [PubMed: 15184642]
- Dürr A, Camuzat A, Colin E, Tallaksen C, Hannequin D, Coutinho P, Fontaine B, Rossi A, Gil R, Rousselle C, Ruberg M, Stevanin G, Brice A. Atlastin1 mutations are frequent in young-onset autosomal dominant spastic paraplegia. Arch Neurol. 2004;61:1867鈥�72. [PubMed: 15596607]
- Fink JK, Heiman-Patterson T, Bird T, Cambi F, Dubé MP, Figlewicz DA, Haines JL, Hentati A, Pericak-Vance MA, Raskind W, Rouleau GA, Siddique T. Hereditary spastic paraplegia: advances in genetic research. Neurology. 1996;46:1507鈥�14. [PubMed: 8649538]
- Guelly C, Zhu PP, Leonardis L, Papić L, Zidar J, Schabhüttl M, Strohmaier H, Weis J, Strom TM, Baets J, Willems J, De Jonghe P, Reilly MM, Fröhlich E, Hatz M, Trajanoski S, Pieber TR, Janecke AR, Blackstone C, Auer-Grumbach M. Targeted high-throughput sequencing identifies mutations in atlastin-1 as a cause of hereditary sensory neuropathy type I. Am J Hum Genet. 2011;88:99鈥�105. [PMC free article: PMC3014370] [PubMed: 21194679]
- Hedera P, Fenichel GM, Blair M, Haines JL. Novel mutation in the SPG3A gene in an African American family with an early onset of hereditary spastic paraplegia. Arch Neurol. 2004;61:1600鈥�3. [PubMed: 15477516]
- Hu J, Shibata Y, Zhu PP, Voss C, Rismanchi N, Prinz WA, Rapoport TA, Blackstone C. A class of dynamin-like GTPases involved in the generation of the tubular ER network. Cell. 2009;138:549鈥�61. [PMC free article: PMC2746359] [PubMed: 19665976]
- Ivanova N, Claeys KG, Deconinck T, Litvinenko I, Jordanova A, Auer-Grumbach M, Haberlova J, Löfgren A, Smeyers G, Nelis E, Mercelis R, Plecko B, Priller J, Zámecník J, Ceulemans B, Erichsen AK, Björck E, Nicholson G, Sereda MW, Seeman P, Kremensky I, Mitev V, De Jonghe P. Hereditary spastic paraplegia 3A associated with axonal neuropathy. Arch Neurol. 2007;64:706鈥�13. [PubMed: 17502470]
- Khan TN, Klar J, Tariq M, Anjum Baig S, Malik NA, Yousaf R, Baig SM, Dahl N. Evidence for autosomal recessive inheritance in SPG3A caused by homozygosity for a novel ATL1 missense mutation. Eur J Hum Genet. 2014;22:1180鈥�4. [PMC free article: PMC4169543] [PubMed: 24473461]
- Leonardis L, Auer-Grumbach M, Papić L, Zidar J. The N355K atlastin 1 mutation is associated with hereditary sensory neuropathy and pyramidal tract features. Eur J Neurol. 2012;19:992鈥�8. [PubMed: 22340599]
- Lin P, Li J, Liu Q, Mao F, Li J, Qiu R, Hu H, Song Y, Yang Y, Gao G, Yan C, Yang W, Shao C, Gong Y. A missense mutation in SLC33A1, which encodes the acetyl-CoA transporter, causes autosomal-dominant spastic paraplegia (SPG42). Am J Hum Genet. 2008;83:752鈥�9. [PMC free article: PMC2668077] [PubMed: 19061983]
- McMonagle P, Webb S, Hutchinson M. The prevalence of "pure" autosomal dominant hereditary spastic paraparesis in the island of Ireland. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72:43鈥�6. [PMC free article: PMC1737699] [PubMed: 11784824]
- Park SH, Zhu PP, Parker RL, Blackstone C. Hereditary spastic paraplegia proteins REEP1, spastin, and atlastin-1 coordinate microtubule interactions with the tubular ER network. J Clin Invest. 2010;120:1097鈥�110. [PMC free article: PMC2846052] [PubMed: 20200447]
- Rainier S, Sher C, Reish O, Thomas D, Fink JK. De novo occurrence of novel SPG3A/atlastin mutation presenting as cerebral palsy. Arch Neurol. 2006;63:445鈥�7. [PubMed: 16533974]
- Reid E, Kloos M, Ashley-Koch A, Hughes L, Bevan S, Svenson IK, Graham FL, Gaskell PC, Dearlove A, Pericak-Vance MA, Rubinsztein DC, Marchuk DA. A kinesin heavy chain (KIF5A) mutation in hereditary spastic paraplegia (SPG10). Am J Hum Genet. 2002;71:1189鈥�94. [PMC free article: PMC385095] [PubMed: 12355402]
- Salameh JS, Shenoy AM, David WS. Novel SPG3A and SPG4 mutations in two patients with Silver syndrome. J Clin Neuromuscul Dis. 2009;11:57鈥�59. [PubMed: 19730024]
- Sanderson CM, Connell JW, Edwards TL, Bright NA, Duley S, Thompson A, Luzio JP, Reid E. Spastin and atlastin, two proteins mutated in autosomal-dominant hereditary spastic paraplegia, are binding partners. Hum Mol Genet. 2006;15:307鈥�18. [PMC free article: PMC2443951] [PubMed: 16339213]
- Sauter SM, Engel W, Neumann LM, Kunze J, Neesen J. Novel mutations in the Atlastin gene (SPG3A) in families with autosomal dominant hereditary spastic paraplegia and evidence for late onset forms of HSP linked to the SPG3A locus. Hum Mutat. 2004;23:98. [PubMed: 14695538]
- Scarano V, Mancini P, Criscuolo C, De Michele G, Rinaldi C, Tucci T, Tessa A, Santorelli FM, Perretti A, Santoro L, Filla A. The R495W mutation in SPG3A causes spastic paraplegia associated with axonal neuropathy. J Neurol. 2005;252:901鈥�3. [PubMed: 15742100]
- Shin JW, Jung KH, Lee ST, Moon J, Seong MW, Park SS, Lee SK, Chu K. Novel mutation in the ATL1 with autosomal dominant hereditary spastic paraplegia presented as dysautonomia. Auton Neurosci. 2014;185:141鈥�3. [PubMed: 24969372]
- Silver JR. Familial spastic paraplegia with amyotrophy of the hands. Ann Hum Genet. 1966;30:69鈥�75. [PubMed: 5964029]
- Skre H. Hereditary spastic paraplegia in Western Norway. Clin Genet. 1974;6:165鈥�83. [PubMed: 4426134]
- Sulek A, Elert E, Rajkiewicz M, Zdzienicka E, Stepniak I, Krysa W, Zaremba J. Screening for the hereditary spastic paraplaegias SPG4 and SPG3A with the multiplex ligation-dependent probe amplification technique in a large population of affected individuals. Neurol Sci. 2013;34:239鈥�42. [PubMed: 22203332]
- Tessa A, Casali C, Damiano M, Bruno C, Fortini D, Patrono C, Cricchi F, Valoppi M, Nappi G, Amabile GA, Bertini E, Santorelli FM. SPG3A: An additional family carrying a new atlastin mutation. Neurology. 2002;59:2002鈥�5. [PubMed: 12499504]
- Thomas I, Thomas M, Scrutton M. Spinal anaesthesia in a patient with hereditary spastic paraplegia: case report and literature review. Int J Obstet Anesth. 2006;15:254鈥�6. [PubMed: 16798455]
- Windpassinger C, Auer-Grumbach M, Irobi J, Patel H, Petek E, Hörl G, Malli R, Reed JA, Dierick I, Verpoorten N, Warner TT, Proukakis C, Van den Bergh P, Verellen C, Van Maldergem L, Merlini L, De Jonghe P, Timmerman V, Crosby AH, Wagner K. Heterozygous missense mutations in BSCL2 are associated with distal hereditary motor neuropathy and Silver syndrome. Nat Genet. 2004;36:271鈥�6. [PubMed: 14981520]
- Zhao X, Alvarado D, Rainier S, Lemons R, Hedera P, Weber CH, Tukel T, Apak M, Heiman-Patterson T, Ming L, Bui M, Fink JK. Mutations in a novel GTPase cause autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. Nat Genet. 2001;29:326鈥�31. [PubMed: 11685207]
- Zhu PP, Patterson A, Lavoie B, Stadler J, Shoeb M, Patel R, Blackstone C. Cellular localization, oligomerization, and membrane association of the hereditary spastic paraplegia 3A (SPG3A) protein atlastin. J Biol Chem. 2003;278:49063鈥�71. [PubMed: 14506257]
- Zhu PP, Soderblom C, Tao-Cheng JH, Stadler J, Blackstone C. SPG3A protein atlastin-1 is enriched in growth cones and promotes axon elongation during neuronal development. Hum Mol Genet. 2006;2006;15:1343鈥�53. [PubMed: 16537571]
Chapter Notes
Author Notes
Author’s Web page
Acknowledgments
P. Hedera is supported by NIH (NINDS) grant K02NS057666
Revision History
- 11 December 2014 (me) Comprehensive update posted live
- 9 February 2012 (cd) Revision: single-外显子 缺失 in ATL1 found to cause SPG3A [Sulek et al 2013]; HSN ID identified as allelic disorder
- 21 September 2010 (me) Review posted live
- 26 April 2010 (ph) Original submission